肿瘤遗传学精品PPT课件
合集下载
肿瘤遗传学ppt课件
特点：1.肿瘤发生率高； 2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的 癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤， 横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺 皮质癌等。
同卵双生子发病一致率研究
Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971 Apr;68(4):8203.
二次突变假说 1971年，Knudson在研究视网膜母细胞 瘤时提出了“二次突变”假说。假说认 为，在有遗传倾向的的病人体内所有干 细胞和体细胞都存在一种突变，在此基 础上，任一视网膜母细胞若再出现第二 次突变，即可导致肿瘤发生。
发生率约1/21000～1/10000
临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后 肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发 现，称为“猫眼”。
遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。 非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才 发病。
视网膜母细胞瘤 （RB）
遗传性 非遗传性（散发型） • AD遗传 散发 • 家族史 无 • 双侧 单侧(约90%） • 早发 晚发 • 20～25% 75～80%
“二次突变”假说的意义
1、为解决遗传性和体细胞突变通过何种机 制在肿瘤发生过程中起作用提供了思路。 2、肿瘤细胞发生过程中隐性遗传性决定因 素与体细胞表型连接起来。
婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。
发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前， 90%在20岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型 。 遗传性 • AD遗传 • 双侧 • 早发 非遗传性（散发型） 散发 单侧 晚发
肿瘤遗传学ppt(共55张PPT)
生长 因子
生长因 子受体
配转 催
体膜 化 区区 区
域域 域
SRC ABL
BCL2
NF-1
阻止细胞凋亡的蛋白质
TRK ROS
RET
MET KIT FMS ERBB1
ERBB2
RAS
RAF MOS
MAP
激酶系
BCL-1 细胞 因子
D1
MYC
MYB ERBA
EST
E，A，B
细胞因子
FOS
JUN
RB
DNA病毒
2、基因融合----通过易位同其他基因形成融合基因
慢性髓细胞白血病
t（9；22）（q34；q11）
9q34 —— abl （原癌基因），编码酪氨酸激酶
22q11 —— bcr （break point cluster region）
145KD
210KD
19
酪氨酸
激酶
11
融合
基因
强力
启动子
34
24
32
亚四倍体（hypotetraploid） — 数目 < 4n＝ 92
2、肿瘤的染色体结构异常
易位、缺失、重复、倒位、环状染色体和双着丝粒染色体。
非特异性标记染色体——不具代表性
标记染色体（marker chromosome）
特异性标记染色体——具代表性
稳定遗传
3
二、标记染色体的发现及其意义
1960年，Nowell，慢性髓细胞白血病（CML）， Ph染色体（费城染色体，Philadelphia chromosome）< G组
癌变
慢性髓细胞白血病 t（9；22）（q34；q11） Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤） t（8；14）（q24；q32） 视网膜母细胞瘤 del（13）（q14）
肿瘤与遗传PPT演示课件
肿瘤基因组学研究
全基因组测序
通过对肿瘤细胞全基因组进行测 序，发现肿瘤细胞中存在的基因
突变和染色体异常。
基因表达谱分析
通过对肿瘤细胞基因表达谱进行分 析，了解肿瘤细胞中基因表达的差 异和特点。
基因突变筛查
通过对特定基因进行突变筛查，发 现与肿瘤发生相关的突变基因，为 肿瘤的早期诊断和治疗提供依据。
遗传性肿瘤基因检测是通过检 测个体的基因突变，评估其患 肿瘤的风险。
基因检测可以帮助确定家族性 肿瘤综合征的基因突变类型， 为患者及家族成员提供针对性 的预防和治疗建议。
常见的遗传性肿瘤基因检测包 括BRCA1/2基因检测、结直肠 癌基因检测、乳腺癌基因检测 等。
遗传咨询与预防
遗传咨询是指专业医生为患者及家族成员提供关于遗传性肿瘤的知识、风险评估、 治疗方案和预防措施等方面的咨询。
未来研究方向与技术发展
未来肿瘤遗传学的研究方向包括深入了解肿瘤异质性、肿瘤进化与耐药性的机制，以及寻找 新的治疗靶点和策略。
技术发展方面，基因组学、蛋白质组学、表观遗传学等领域的新技术将为肿瘤遗传学研究提 供更多工具和方法，有助于更深入地揭示肿瘤的本质和发现新的治疗策略。
跨学科合作也是未来研究的重要方向，通过整合生物学、医学、化学等领域的知识和方法， 可以更全面地了解肿瘤的本质和开发更有效的治疗方法。
肿瘤进化与耐药性
肿瘤进化是指肿瘤在生长和扩散过程中， 不断适应环境变化，产生新的变异和进
化。
耐药性是指肿瘤细胞对治疗药物产生抵 抗，导致治疗失败。耐药性产生的原因 包括基因突变、细胞凋亡机制的改变、
药物代谢和排泄的改变等。
了解肿瘤进化和耐药性的机制，有助于 预测肿瘤的发展趋势和制定个性化的治
肿瘤遗传学ppt课件
图 Ph染色体(9;22)(q34;q11)
Ph
1
染 色 体 的 形 成
3. Ph染色体发现的意义
♣ Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提 供了主要的实验证据，而且首次证明了 一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关 系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的 里程碑。
三、肿瘤中其他特异性标记染色体
肿瘤
生长因子: SIS 生长因子受体:ERBB 信号转导因子:SRC(酪氨酸激酶)、RAS(G蛋白) 核内转录因子:MYC (调节基因表达的核蛋白) 程序性细胞死亡调节因子:BCL-2
图 细胞癌基因 的功能类型
三、癌基因的激活机制
癌基因的激活机制可分为三种：
Boveri T
死亡。
后来发现： ♣ 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。 ♣ 在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发
生率高于一般人群。
肿瘤的染色体理论（Boveri假 说）
♣ 肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源 于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷 细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤 细胞。
肿瘤细胞的克隆演 进
型不完全相同,出现多克隆的异质性。
众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。
1.非整倍体
超二倍体 亚二倍体 亚三倍体 亚四倍体
2.多倍体
实体瘤：多在三倍体左右
胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体
♣ 肿瘤细胞由于染色体的断裂、重接，形成结构 改变的特殊染色体，称为标记性染色体
(marker chromosome) 。
♣ 特异性标记染色体：
某些结构异常的染色体在肿瘤细胞中稳定遗传， 称为特异性标记染色体。
肿瘤的染色体特征
非随机事件
Ph
1
染 色 体 的 形 成
3. Ph染色体发现的意义
♣ Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提 供了主要的实验证据，而且首次证明了 一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关 系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的 里程碑。
三、肿瘤中其他特异性标记染色体
肿瘤
生长因子: SIS 生长因子受体:ERBB 信号转导因子:SRC(酪氨酸激酶)、RAS(G蛋白) 核内转录因子:MYC (调节基因表达的核蛋白) 程序性细胞死亡调节因子:BCL-2
图 细胞癌基因 的功能类型
三、癌基因的激活机制
癌基因的激活机制可分为三种：
Boveri T
死亡。
后来发现： ♣ 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。 ♣ 在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发
生率高于一般人群。
肿瘤的染色体理论（Boveri假 说）
♣ 肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源 于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷 细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤 细胞。
肿瘤细胞的克隆演 进
型不完全相同,出现多克隆的异质性。
众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。
1.非整倍体
超二倍体 亚二倍体 亚三倍体 亚四倍体
2.多倍体
实体瘤：多在三倍体左右
胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体
♣ 肿瘤细胞由于染色体的断裂、重接，形成结构 改变的特殊染色体，称为标记性染色体
(marker chromosome) 。
♣ 特异性标记染色体：
某些结构异常的染色体在肿瘤细胞中稳定遗传， 称为特异性标记染色体。
肿瘤的染色体特征
非随机事件
医学遗传学肿瘤遗传学ppt课件
3、其他肿瘤抑制基因
*
WT1 11p13 Wilms瘤 MST1 (p16) 9p21 恶性黑色素瘤，肺癌、胰腺癌、 (CDKN2A) 膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病 MST2 (p15) 9p21 儿童急性淋巴母细胞性白血病、 (CDKN2B) 非小细胞性肺癌 NF1 17q11.2 神经纤维瘤 CDKN1A(P21) 6p21.1 多种肿瘤 CDKN1B(P27) 12p13 多种肿瘤 BRCA1基因 17q21 乳腺癌 DCC基因 18q21.2 结直肠癌 APC 5q21 结直肠癌 Nm23基因 17q21.3 肿瘤转移抑制基因
原癌基因（proto-oncogene） 正常细胞内 存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态
依其编码产物的功能及生化特性的不同分类
二、癌基因、原癌基因及其功能
1、生长因子
RB与细胞周期
G1
S
G2
M
RB
E2F
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化
P16、P21、P27等
Ｒb及其产物在 细胞周期的G1期 发挥调控
40%的癌症发生Rb的突变或缺失，RB蛋白质是细胞周期G1/S期的因子，起DNA复制阻断的作用，它能与失活的转录因子E2F结合，防止DNA复制。Rb的突变使其蛋白质失活，E2F被释放，诱导DNA不断复制，使细胞无休止地分裂。
肿瘤基因组计划
*
2008年6月国际癌症基因组计划成立。
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所对结直肠癌研究已经取得了初步的数据。
数目异常 结构异常
01
第一节 染色体异常与肿瘤
01
染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 ——Boveri 1914
第十三章 肿瘤遗传学(共70张PPT)
数目异常——多为非整倍体或异倍体
超二倍体 （染色体>46条)
非整倍体
亚二倍体 （染色体<46条） 三倍体 多倍体
四倍体
数目变化并不反映恶性程度
一个癌细胞的染色体共104条，包括许多异常的染色体
结构异常——多为非整倍体或异倍体
染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出 现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体
基因突变：
癌基因
抑癌基因 肿瘤抑制基因
肿瘤转移基因
肿瘤转移抑制基因
几个观点
癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。
——癌起源于单细胞的恶变 癌有家族性和散发性。
——发生在生殖细胞的突变是可遗传的
肿瘤的发生多基因、多因素、多途径、多阶段
癌发生涉及多个基因的变化
细胞水平——癌是体细胞遗传病 基因水平——癌是多基因病
Gardner综合征为其等位基因性疾病，100% 恶变。
基底细胞痣综合征：>90%恶变
神经纤维瘤：3-15%恶变
易患肿瘤的染色体不稳定综合征：
染色体不稳定综合征：一些疾病中，由于
DNA修复缺陷导致染色体易于断裂或重排。 易患白血病或其它恶性肿瘤
染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤
综合征名称
遗传 方式
➢ 肿瘤细胞来源于正常细胞
➢ 肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞 ➢ 染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主
要原因
同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点
经分裂、增殖而成的克隆
同一突变细胞
但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。
克隆演化（clone evolution) 主导克隆 --- 干系(stem line)--众数(modal number) 非主导克隆 --- 旁系(side line) 干系(stem line):肿瘤中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞系。 众数(modal number)：干系的染色体数目。 旁系(side line)：干系以外的非主导细胞系。
肿瘤遗传学课件ppt课件
其它：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、
黑色素瘤（恶性黑色素瘤）
-
7
一、遗传病与肿瘤
（一）遗传病与肿瘤 1、染色体病的癌变倾向 ▪ Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病
率高达1/95（群体发病率为1/3 000） ▪ Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细
胞瘤 ▪ Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵
第九章 肿 瘤 遗 传 学
1、掌握癌基因、原癌基因、抑癌基因的概念 2、掌握肿瘤发生的遗传学基础和癌基因激活 的途径 3、了解常见的癌基因、抑癌基因的特点即作 用机制
-
1
肿 瘤 (Tumor)
❖ 指生长失去正常调控而无限制地自主增 生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是 肿瘤形成的直接原因。
❖ 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的 体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。
）
-
6
肿瘤的分类及命名
3.命名
▪良性肿瘤：组织来源十瘤
如：甲状腺瘤
▪恶性肿瘤：上皮发生的恶性肿瘤—— 癌, 组织来源 + 癌如：鳞状上皮发生叫状上皮癌腺上皮发生叫腺癌
胎盘组织的绒毛滋养叶细胞发生的叫绒毛膜上皮癌
间胚叶发生的恶性肿瘤 —— 肉瘤, 组织来源+肉瘤
如：纤维组织发生叫纤维肉瘤
骨 —— 骨肉瘤 淋巴组织 —— 淋巴肉瘤
巢癌
-
8
2、单基因病的癌变倾向
单基因病 1． 常染色体显性遗传
家族性腺榴样息肉 多发性外生骨疣 Peutz-Jeghers 综合征 结节性硬化
2． 常染色体隐性遗传 I 型神经纤维瘤病 着色性干皮病 毛细血管扩张性共济失调 Bloom 综合征 Fanconi 全血细胞减少 Weiner 综合征
《肿瘤遗传学》PPT课件
无致癌作用RSV
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1975, Bishop C-SRC (cellular oncogene, C-ONC )
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+
2. 染色体异常与肿瘤
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ 视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)
del(13)(q12q14)
del(13)(q12q21) del(13)(q12q22)
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
标记染色体（marker chromosome） 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞
的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常 并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些 结构特殊的染色体。
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
1895，University of Michigan
A man who was born in
Germany, in 1796 and
immigrated to the United
A. S. Warthin
States in 1831
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1975, Bishop C-SRC (cellular oncogene, C-ONC )
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+
2. 染色体异常与肿瘤
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ 视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)
del(13)(q12q14)
del(13)(q12q21) del(13)(q12q22)
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
标记染色体（marker chromosome） 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞
的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常 并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些 结构特殊的染色体。
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
1895，University of Michigan
A man who was born in
Germany, in 1796 and
immigrated to the United
A. S. Warthin
States in 1831
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
3)神经母细胞瘤（NB)
3.遗传性癌前病变（ AD）
一些单基因遗传的疾病和综合 征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向 ，称为癌前病变（precancerious lesion）， AD。
1）家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FPC）
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉 症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青 少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些 早晚将恶变。90％未经治疗的患者将死于结肠 癌。
1、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤 概念：染色体上的某一点在一定条件 下，
易于发生变化而形成裂隙或断裂。
1、染色体脆性部位与肿瘤
a.罕见型脆性部位
特点：表达率高， 呈孟德尔遗传
5-嗅脱氧尿苷 10q25 远霉素敏感脆性部位 16q22 、17p12 叶酸敏感的脆性部位（如图）
b.普通型脆性部位 特点：存在于一般人，表达率低；部
临床表现：早期 眼底灰白色肿块；后 期肿瘤长入玻璃体， 瞳孔呈黄色光反射被 发现-“猫眼”。
1)视网膜母细胞瘤（RB)
类型：
遗传型（AD)
非遗传型
双侧；发病早，
单侧；发病晚，
一岁半前发病
两岁以后发病
del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长
人中、大耳智力低下。
1)视网膜母细胞瘤（RB) 发生机制：二次突学说
2）基底细胞痣综合征(BCNS) 抑癌基因 9q22.3-q31
3）神经纤维瘤（NF1) AD 抑癌基因 17q11.2
2．基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome, BCNS） AD
▪ 患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣 ，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时 90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。
位有71个。 3p14 4q31 6q26 11p13 16q23
2）与恶性肿瘤的关系
1983年yunis提出
罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提 供了条件
例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13, 13% t（12；14）（q13;q32)
普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位
例如 Wilms瘤是del(11)(p13p14)
2.染色体不稳定综合征与肿瘤
概念：一些疾病或综合征由于其DNA修 复缺陷而致染色体不稳定，易发 生断裂或重排。在此基础上易患 白血病或其他恶性肿瘤。
Bloom综合征（BS) AR
身体矮小，一岁时面部露于日光部位 出现红斑皮疹，红斑呈蝴蝶状---毛细血 管扩张。患者有免疫功能缺陷，常伴白 血病或其他恶性肿瘤。
单基因传递方式的遗传性肿瘤
1.癌家族(cancer family) 2.遗传性恶性肿瘤 3.遗传性癌前病变（ AD）
1、癌家族(cancer family)
概念：一个家系在几代中有多个成员 发生同一器官或不同器官的恶性 肿瘤。
Warthin（1931）首报G家族， 后Hause（1936）、Lynch（1971）相继研究确认
Lynch 癌家族综合征
7代842个成 员95名癌患 者，113个 癌 48人结 肠癌，18人 子宫内膜癌 ;19人40岁 前,13人多 发;72名双 亲之一为患 ;男：女=47 ：48。
2、遗传性恶性肿瘤
1)视网膜母细胞瘤（retinoblstoma RB)
是儿童中一种眼内的恶性肿瘤，1/210001/10000，4岁前发病
染色体 断裂
破坏DNA 分子结构
非原位 重接
3、病毒致癌 DNA病毒
RNA病毒 — 逆转录病毒 急性RNA致癌病毒 慢性RNA致癌病毒
肿瘤遗传学
从遗传学的角度，研究肿瘤发生发 展的 一门的分支学科。
遗传现象 肿瘤发生的分子学机制
遗传现象
➢ 单基因传递方式的肿瘤 ➢恶性肿瘤的遗传易感性 ➢染色体异常与肿瘤
▪ 致病基因已定位9q22.3-q31 。
3. 神经纤维瘤 (neurofibromatosis, NF)
肿瘤为皮色结节，质软；可发生于四肢及头面部，单 发或多发。一般无症状，但部分患者有疼痛；组织病理示 瘤体境界清楚，由大量波纹状梭型细胞及纤细的纤维组成 ，基质含丰富粘液。3%-15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌或神 经纤维肉瘤。17q11.2
肿瘤遗传学
cancer genetics
肿瘤（tumor)
一群生长失去正常调控 的细胞形成的新生物。
环境因素
外源性因素
1、化学致癌
直接致癌物: 烷化剂、亚硝酰胺类
多环芳烃类:烤制、
间接致癌物
熏制鱼类
亚硝胺类:油煎食品
促癌物:糖精
酸菜
2、物理致癌 如:电磁波、放射性同位素、紫外线等
电离 辐射
产生电离 自由基
Bloom’s 综合征（bloom syndrome, BS）
Bloom综合征（BS)
1）姐妹染色体交换率高 2）染色体断裂和重排，染色单体
型交换，四射体 外周血中：超氧化物含量增高，过氧
化物的清除率降低 此病AR ：致病基因位于15q26.1
➢ 恶性肿瘤的遗传易感性
一些恶性肿瘤的发生有一定的 遗传易感性（genetic susceptibility），在此基础上接 受了环境因素，导致肿瘤。
➢ 恶性肿瘤的遗传易感性
1.染色体脆性部位与肿瘤 2.染色体不稳定综合征与肿瘤 3.免疫缺陷与肿瘤
➢恶性肿瘤的遗传易感性
肿瘤的发生
特定的易感基因 外界环境因素
遗传型
非遗传型
第一次突变：生殖细胞或亲代遗传 体细胞
第二次突变：体细胞
体细胞
遗
生殖细
传
胞突变
型 RBRB
体细胞
突变 RBrb
rbrb
体细胞
体细胞
非遗
突变
RBRB
突变 RBrb
rbrb
传型
二次突变学说
（分子水平）
抑 癌 基 因 RB
2)肾母细胞瘤（Wilms瘤) 婴幼儿恶性胚胎肿瘤。 WT为一种抑癌基因
临床表现：病变在结肠、直肠, 肠梗阻或 血性腹泄；十几岁可能开始变为腺癌，40岁前 恶变为癌。APC的基因现定位于5q21。
I
1
2
II
1
2
3
4
5
III 1
2
3
4
5
IV
12
3
▪ 结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、 肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌，极难幸免。
▪ 结肠腺瘤性息肉基因（adenomatous polyposis coli, APC）产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控 的多功能蛋白。
3.遗传性癌前病变（ AD）
一些单基因遗传的疾病和综合 征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向 ，称为癌前病变（precancerious lesion）， AD。
1）家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FPC）
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉 症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青 少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些 早晚将恶变。90％未经治疗的患者将死于结肠 癌。
1、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤 概念：染色体上的某一点在一定条件 下，
易于发生变化而形成裂隙或断裂。
1、染色体脆性部位与肿瘤
a.罕见型脆性部位
特点：表达率高， 呈孟德尔遗传
5-嗅脱氧尿苷 10q25 远霉素敏感脆性部位 16q22 、17p12 叶酸敏感的脆性部位（如图）
b.普通型脆性部位 特点：存在于一般人，表达率低；部
临床表现：早期 眼底灰白色肿块；后 期肿瘤长入玻璃体， 瞳孔呈黄色光反射被 发现-“猫眼”。
1)视网膜母细胞瘤（RB)
类型：
遗传型（AD)
非遗传型
双侧；发病早，
单侧；发病晚，
一岁半前发病
两岁以后发病
del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长
人中、大耳智力低下。
1)视网膜母细胞瘤（RB) 发生机制：二次突学说
2）基底细胞痣综合征(BCNS) 抑癌基因 9q22.3-q31
3）神经纤维瘤（NF1) AD 抑癌基因 17q11.2
2．基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome, BCNS） AD
▪ 患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣 ，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时 90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。
位有71个。 3p14 4q31 6q26 11p13 16q23
2）与恶性肿瘤的关系
1983年yunis提出
罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提 供了条件
例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13, 13% t（12；14）（q13;q32)
普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位
例如 Wilms瘤是del(11)(p13p14)
2.染色体不稳定综合征与肿瘤
概念：一些疾病或综合征由于其DNA修 复缺陷而致染色体不稳定，易发 生断裂或重排。在此基础上易患 白血病或其他恶性肿瘤。
Bloom综合征（BS) AR
身体矮小，一岁时面部露于日光部位 出现红斑皮疹，红斑呈蝴蝶状---毛细血 管扩张。患者有免疫功能缺陷，常伴白 血病或其他恶性肿瘤。
单基因传递方式的遗传性肿瘤
1.癌家族(cancer family) 2.遗传性恶性肿瘤 3.遗传性癌前病变（ AD）
1、癌家族(cancer family)
概念：一个家系在几代中有多个成员 发生同一器官或不同器官的恶性 肿瘤。
Warthin（1931）首报G家族， 后Hause（1936）、Lynch（1971）相继研究确认
Lynch 癌家族综合征
7代842个成 员95名癌患 者，113个 癌 48人结 肠癌，18人 子宫内膜癌 ;19人40岁 前,13人多 发;72名双 亲之一为患 ;男：女=47 ：48。
2、遗传性恶性肿瘤
1)视网膜母细胞瘤（retinoblstoma RB)
是儿童中一种眼内的恶性肿瘤，1/210001/10000，4岁前发病
染色体 断裂
破坏DNA 分子结构
非原位 重接
3、病毒致癌 DNA病毒
RNA病毒 — 逆转录病毒 急性RNA致癌病毒 慢性RNA致癌病毒
肿瘤遗传学
从遗传学的角度，研究肿瘤发生发 展的 一门的分支学科。
遗传现象 肿瘤发生的分子学机制
遗传现象
➢ 单基因传递方式的肿瘤 ➢恶性肿瘤的遗传易感性 ➢染色体异常与肿瘤
▪ 致病基因已定位9q22.3-q31 。
3. 神经纤维瘤 (neurofibromatosis, NF)
肿瘤为皮色结节，质软；可发生于四肢及头面部，单 发或多发。一般无症状，但部分患者有疼痛；组织病理示 瘤体境界清楚，由大量波纹状梭型细胞及纤细的纤维组成 ，基质含丰富粘液。3%-15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌或神 经纤维肉瘤。17q11.2
肿瘤遗传学
cancer genetics
肿瘤（tumor)
一群生长失去正常调控 的细胞形成的新生物。
环境因素
外源性因素
1、化学致癌
直接致癌物: 烷化剂、亚硝酰胺类
多环芳烃类:烤制、
间接致癌物
熏制鱼类
亚硝胺类:油煎食品
促癌物:糖精
酸菜
2、物理致癌 如:电磁波、放射性同位素、紫外线等
电离 辐射
产生电离 自由基
Bloom’s 综合征（bloom syndrome, BS）
Bloom综合征（BS)
1）姐妹染色体交换率高 2）染色体断裂和重排，染色单体
型交换，四射体 外周血中：超氧化物含量增高，过氧
化物的清除率降低 此病AR ：致病基因位于15q26.1
➢ 恶性肿瘤的遗传易感性
一些恶性肿瘤的发生有一定的 遗传易感性（genetic susceptibility），在此基础上接 受了环境因素，导致肿瘤。
➢ 恶性肿瘤的遗传易感性
1.染色体脆性部位与肿瘤 2.染色体不稳定综合征与肿瘤 3.免疫缺陷与肿瘤
➢恶性肿瘤的遗传易感性
肿瘤的发生
特定的易感基因 外界环境因素
遗传型
非遗传型
第一次突变：生殖细胞或亲代遗传 体细胞
第二次突变：体细胞
体细胞
遗
生殖细
传
胞突变
型 RBRB
体细胞
突变 RBrb
rbrb
体细胞
体细胞
非遗
突变
RBRB
突变 RBrb
rbrb
传型
二次突变学说
（分子水平）
抑 癌 基 因 RB
2)肾母细胞瘤（Wilms瘤) 婴幼儿恶性胚胎肿瘤。 WT为一种抑癌基因
临床表现：病变在结肠、直肠, 肠梗阻或 血性腹泄；十几岁可能开始变为腺癌，40岁前 恶变为癌。APC的基因现定位于5q21。
I
1
2
II
1
2
3
4
5
III 1
2
3
4
5
IV
12
3
▪ 结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、 肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌，极难幸免。
▪ 结肠腺瘤性息肉基因（adenomatous polyposis coli, APC）产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控 的多功能蛋白。