生化药品生产技术

6.核苷酸及其衍生 物, 28.90%
7.其它, 6.60%
1.aa及其衍生物, 20%
2.蛋白, 9%
5.多糖, 9.90%
4.多肽, 7%
3.酶与辅酶, 17%
1.aa及其衍生物 3.酶与辅酶 5.多糖 7.其它
2.蛋白 4.多肽 6.核苷酸及其衍生物
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按原料来源分类：有利于对不同原料进 行综合利用、开发研究。
• 生化药品范畴：生化药品是维持生命正常活动的必需生化 成分，包括氨基酸、多肽、蛋白质、多糖、核酸、脂肪、 维生素、激素等。
• 生化药品的特点：一是来源于生物体；二是人体的基本生 化成分。因此在医疗应用中显示出高效、合理、毒副作用 极小的临床效果，受到极大的重视。
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生物制品
• 生物制品：是直接使用病源生物体及其代谢产物或以 基因工程、细胞工程等技术制成的，主要用于人类感 染性疾病的预防、诊断和治疗的制品。
提取（粗制品）
制剂
保存方法 ❖冷冻法 ❖有机溶剂脱水法 ❖防腐剂保鲜法有效成分含量
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干燥及保存
纯化
❖精馏、沉淀、结晶 ❖膜分离、吸附、离子交换、
层析、电泳、离心等
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一 、生物材料的选择
1.来源 应选用来源丰富的材料，尽量不与其他
产品争原料，最好能一物多用，综合利用。 胰脏 制备弹性蛋白酶和激肽释放酶，胰
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生物药物的范畴：
生物药物包括从动物、植物、海洋生物、微生物 等生物原料制取的各种天然生物活性物质及其人 工合成或半合成的天然物质类似物。因而生物药 物涵盖了抗生素、生化药品、生物制品等范畴。
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生化药品
• 生化药物：是从生物体分离纯化所得的一类结构上十分接 近于人体内的正常生理活性物质，具有调节人体生理功能， 达到预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体生理机能 的生化物质。
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氨基酸及其衍生物
氨基酸是生命体重要的组成部分---蛋白质的基本组成单
位，生命活动表现出各种生理功能，主要取决于蛋白质分 子中的氨基酸的排列顺序以及形成特定的三维空间结构。
解聚
蛋白质
聚合
正常
维持 生命体
氨基酸 缺失 代谢紊乱 生命体
代
谢
健康 疾病
紊乱
主要作用原理：根据以上描述，氨基酸类药物是治疗蛋白 质代谢紊乱和缺乏所引起的一系列疾病的生化药，也是有 高等营养价值的蛋白质补充剂，有着广泛的生化作用和临 床疗效。
岛素与胰酶等。
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2.杂质情况
难于分离的杂质会增加工艺的复杂性， 严重影响收率、质量和经济效益。
植物 SOD
血
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3.有效成分的含量
（1）合适的生物品种：催乳素，哺乳动物 （2）合适的组织器官 ：胃蛋白酶，胃 （3）生物的生长期：胸腺素，幼龄动物 （4）合适的种属：人，猪 （5）合适的生理状态：胰岛素，饭后
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三、 生物活性物质的提取
提取是利用制备目的物的溶解特性，将 目的物与细胞的固形物成分或其它结合成分 分离，使其由固相转入液相或从细胞生理状 态转入特定溶液环境的过程。
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（一）物质的性质与提取方法的选择
要取得好的提取效果，最重要的是要针对 生物材料和目的物的性质选择合适的溶剂系 统与提取条件。
高压细胞破碎仪
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2.化学法
用稀酸、稀碱、浓盐、有机溶剂或表面活性剂 处理细胞，可破坏细胞结构释放出内容物。
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3.生物法
（1）组织自溶法 利用组织中自身溶解酶的作用改变、
破坏细胞结构，释放出目的物称为组织 自溶法。
（2）酶解法 用外来酶处理生物材料，如用溶菌酶
处理某些细菌，蜗牛酶等
（一）组织与细胞的破碎
物理法 化学法 生物法
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1.物理法
（1）磨切法 工业 ：绞肉机，刨胰机，球磨机、磨粉机。 实验室 ：匀浆机，研钵，高速组织捣碎机。
（2）压力法 有压榨法、高压法和减压法，渗透压法。
（3）超声波法 （4）反复冻融法
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• 超声细胞破碎仪•Fra bibliotek2020/5/7
• 生物制品的分类： ⑴根据所用材料分类分为：菌苗、噬菌体、疫苗、抗 血清与抗毒素、类毒素、免疫调节剂（如胸腺肽、免 疫核酸等）、诊断试剂、单克隆抗体、混合制剂、血 液制品。 ⑵根据用途分类：分为预防、治疗、诊断三大类。
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第一节 生化药品分类
按药物的化学本质和化学特性分类
– 氨基酸及其衍生物类 – 多肽及蛋白质类 – 酶类 – 核酸及其降解物和衍生物 – 糖类 – 脂类
多数生化物质在中性条件下较稳定，pH 值一般应控制在4～9范围内， 避免目的物 的等电点 。
抑制有害酶类的水解破坏作用，防止降 解，提高收率。
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３、盐浓度
盐溶作用：盐离子作用于生物大分子表 面，增加了表面电荷，使之极性增加， 水合作用增强，促使其形成稳定的双电 层，此现象为盐溶作用。 盐析作用：指溶液中加入无机盐类而使 某种物质溶解度降低而析出的过程
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脂质类
脂质是脂肪、类脂及其衍生物的总称。广泛 存在于动物、植物、微生物等生物体中。
该类药物的种类繁多，结构差异，性能差别 很大。一般分：胆酸类、不饱和脂肪酸类、磷脂 类、固醇类、色素类。故药理作用和临床应用各 不相同。
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图1. 2005版药典生化药品品种规格标准比例图
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核酸类药物
核酸是生命的物质基础，它不仅是携带各种生物所特
有的遗传信息，而且影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类 的代谢。
核酸
核苷酸
磷酸 碱基
嘌呤 嘧啶
除以上以天然的形式存在的外，尚有它们的类似物、
衍生物或它们的聚合物亦均属于核苷类药物，主要在干 扰抗肿瘤代谢、干扰抗病毒代谢、放射病、血小板减少 症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心脑血管、肌肉萎缩、 代谢障碍等疾病中发挥作用。
有磷酸缓冲盐，柠檬酸缓冲盐，Tris缓 冲液，醋酸缓冲盐，碳酸缓冲盐，硼酸 缓冲盐和巴比妥缓冲盐等。
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（2）添加保护剂
防止某些生理活性物质的活性基团及酶的活 性中心受到破坏。 巯基 ，极易被氧化，故提取时，常添加某些 还原剂如半胱氨酸，－巯基乙醇。 对易受重金属影响的，可添加EDTA等螯合 剂。
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• 胰岛素：猪、牛、人； • 菘蓝：板蓝根、大青叶； • 微生物：抗生素、蛋白质、酶等；
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2、种类多、含量低
红豆杉——紫杉醇含量 0.003%，约从 38 000棵 紫杉树中方可分离提纯得 到 99％纯度的紫杉醇约 25kg， 2000美元/克
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3、种属特性
活性
猪胰岛素 低
抗原性
低
与人胰岛素
大
结构相似性
牛胰岛素 高 高 小
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• 4、活性与结构相关 • 5、制备要求高
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第三节 生化药物的制备
（一）生物药物原料的选择、预处理、 与保存方法
（二）生物药物的提取 （三）生物药物的分离纯化方法
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其中最主要的是目的物与主要杂质在 溶解度方面的差异以及它们的稳定性。操 作者可根据文献资料及本人的试验摸索获 得的有关信息，在提取过程中增加目的物 的溶出度，尽可能减少杂质的溶出度。
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（二）活性物质的保护措施
（1）采用缓冲盐系统 在生物药物制备中，常用的缓冲盐
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（四）提取方法
１、用酸、碱、盐水溶液提取
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２、表面活性剂提取
表面活性剂分子兼有亲水与疏水基团，分布于 油水界面时，有分散、乳化和增溶作用。表面活 性剂分阴离子型、阳离子型与非离子型。离子型 表面活性剂作用强，但是易引起蛋白质等生物大 分子的变性，非离子表面活性剂变性作用小，适 合于用水、盐系统无法提取的蛋白质或酶的提取。
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酶与辅酶
酶是具有催化功能的蛋白酶。酶类药物是直 接用酶的各种剂型以改变体内酶的活力或改变体 内某些生理活性物质和代谢产物的数量等，从而 达到治疗某些疾病的目的。
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多糖
多糖是由单糖缩合而成的链状结构物质。在 自然界中存在的多糖起结构作用或作为一种能量 的储存形式而起重要作用，所有多糖都可被酸水 解而产生单糖或单糖的衍生物。
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蛋白质是构成生物体的一类最重要的有机含氮化合物， 是塑造一切细胞和组织的基本材料，是生命的物质基础。
随着现代生物技术的深入发展，生命的奥秘已经逐步被 揭开，用重组技术生产的蛋白质药物正以惊人的速度突飞猛 进。FDA已批准30多个重组药物，如insulin、rhGH、 rTPA、干扰素-2a、α -2b、a-N3、β-1b、r、r-1b；EPO-a、 β；1L-2、GSF、GM-CSF……2005年，全球为600多亿美 元，从原占医药的4%迅速提高至11%。
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（3）抑制水解酶的作用：抑制剂、热等。 （4）其它保护措施：冷、热、酸、碱
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（三）影响提取的因素