肿瘤转移的分子机制研究进展

肿瘤转移是恶性肿瘤生物学特征之一!也是肿瘤临床治疗的难题"肿瘤转移是癌细胞与宿主细胞相互作用的连续复杂过程"首先’原发肿瘤细胞从原部位脱落’侵入细胞外基质()*+,与基底膜(-+,中大分子蛋白黏附"其次’激活细胞合成并分泌各种降解酶类’降解-+及)*+’穿过脉管壁进入循环系统’在循环中逃避免疫系统攻击’最后穿过脉管’外渗达继发部位形成克隆’增殖形成转移灶./0"现就其主要方面综述如下#

/细胞运动机制与转移

肿瘤细胞的迁移由运动因子启动"运动因子与受体结合后通过信息传导而引发癌细胞的运动.!0"影响细胞运动及生长的因子有#!肝细胞生长因子1分散因子$234154%#目前的实验研究发现’234154在许多肿瘤尤其在侵袭和转移表型中均有较高水平的表达&例如’在多形性神经胶质母细胞瘤细胞中234154及编码其受体的基因+67表达水平高’尤以其侵袭边缘为明显’而在恶性程度较低的星形胶质瘤中234154表达则较低.&0&"自分泌运动因子$8+4%#8+4与细胞膜上的8+49结合可促使8+49磷酸化’从而激活一种百日咳毒素敏感的!蛋白’刺激肌醇代谢’促进癌细胞的运动&肿瘤细胞转移除了需要具备细胞运动能力外’还需要对基底膜进行降解&组织蛋白酶"是一种半胱氨酸蛋白酶’与基底膜的降解密切相关.#0&

!细胞黏附机制与转移

!"#同质型黏附

同质型黏附:)#;<=>6?@A$;<76A@A复合体结构的完整性对黏附功能的发挥有重要的意义&)34和B34##通过)34受体可使)#;<=>6?@A和$#;<76A@A磷酸化导致复合体解体!影响

肿瘤转移的分子机制研究进展

佟玲’王文萍’邢玉庆(辽宁中医学院’辽宁沈阳$$%%&!,

摘要!肿瘤转移是临床肿瘤病人死亡的最主要原因之一&目前对其研究较多的是有关其分子机制方面’肿瘤转移是一个多阶段复杂的过程’其中包括肿瘤细胞的脱落’迁移’黏附’生长等’每一阶段都受着不同因素的影响和调控"全文介绍近年来此领域的研究进展"

关键词!肿瘤转移(运动(黏附(降解

中图分类号!9C&D&C文献标识码!8文章编号!/EC/D/C%F(!%%#,%&D%$GHD%&

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细胞的黏附并导致游离!!’()*+,+的增加!近年来发现在缺氧和组织坏死的情况下"细胞可以释放-./#01/!""增加-!’(23*4,+复合体的解体"导致细胞侵袭能力增加和!!’()*+,+在细胞内积累567!8’34*+9等发现无浸润能力的犬肾上皮细胞:;<=有较多的-!<;分子表达"当用抗-!<;的羊抗作用后"其获得了浸润鸡心肌组织的能力!另外"经>(4?’@或:ABA+*@肉瘤病毒转化的:;<=细胞丧失了原有的-!<;表达也获得了浸润能力5C7!

!"!异质型黏附

!D!DE肿瘤细胞与血管内皮细胞黏附

细胞间黏附分子FG

!D!D!瘤细胞与细胞外基质的黏附

整合素M介导细胞之间及细胞与细胞外基质F-<:S之间的黏附反应!/H=%TA’(B(23*9,A+NB(UV*9S是整合素信号传导的结构基础!/H=!W(9!:HW=及/H=!XG!&=通路都可对细胞骨架调节重组"从而调节细胞的黏附!X(Y,BB,+和<(9证明与/H=直接相连"体外实验表明二者可被/H=或Z4’磷酸化"从而调节细胞骨架!:HX=亦可诱导胞质磷脂酶H

! F’@)ANB(9[,’N3A9N3AB,N(9*H!J’XKH!S磷酸化和活化!’XKH!水解甘油磷酸脂"产生花生四烯酸"再经脂加氧酶氧化形成白三烯!白三烯能够调节细胞骨架的重组"进而影响细胞迁移! /H=!XG!&=通路的产物XG%&"#&X!和XG%&"#"6&X&二者均与细胞骨架重组有关"从而调节细胞的黏附和迁移5E%7!

&细胞降解机制与转移

肿瘤转移中一个非常重要的过程是肿瘤细胞对-<:的降解能力!在-<:中8:是阻碍肿瘤转移的主要屏障"#型胶原是8:的主要成分!降解-<:有关的蛋白酶$#"$丝氨酸蛋白酶

主要包括纤维蛋白溶解酶原激活因子FXHS可分为尿激酶型FV!XHS和组织型F)!XHS"肿瘤细胞分泌的V!XH是纤溶酶形成的启动物"其作用涉及V!XH受体"V!XH的抑制因子FXHGS 等相互作用及调节5EE7!纤溶酶除直接降解细胞外基质成分外"还可激活金属蛋白酶参与细胞外蛋白水解作用"而XH能够将血纤溶酶原转变成有活性的纤溶酶"而溶解纤维蛋白"也可直接降解-<:及基底膜"为肿瘤转移扫清障碍"刺激肿瘤血管生成5E!7!还包括白细胞弹力蛋白酶#组蛋白酶.!

#%!基质金属蛋白酶F::XS与组织金属蛋白酶抑制物F0G:XS 0G:X是::X的天然抑制物!在细胞外基质中::X和0G:X的失衡已证实与多种病理状态"尤其是与肿瘤的侵袭与转移密切相关!抑制::X活性是抗肿瘤转移的一个新的靶点5E&7!::X在其合成"分泌及降解活性上受到严格的控制和调节!而在肿瘤的侵袭转移过程中::X活性增强"则可促进瘤细胞转移!实验证明具有转移能力的瘤细胞系要比非转移的瘤细胞系有更强的降解#型胶原的能力!有证据说明在肿瘤侵袭和转移过程中需要多种基质水解酶协调一致地先后表达"才能使肿瘤细胞成功地完成转移J通过检测一系列不同生物学行为的体外肿瘤细胞系发现0G:X!B[W1H水平在转移性细胞明显低于非转移性肿瘤细胞!

#血管生成因子和生长因子

血管新生是由血管生长因子和血管生长抑制因子精细均衡作用的结果!

&%$成纤维细胞生长因子

包括酸性及碱性成纤维细胞生长因子等J其中以碱性成纤维细胞生长因子介导血管生成的作用最强"且其可由许多肿瘤和正常组织产生!既是内皮细胞的丝裂原"又是内皮细胞运动的趋化因子!

&%!血管内皮生长因子F\-./S]血管通透因子

肿瘤组织中的乏氧#各种细胞因子#癌基因#抑癌基因的缺失与变异等均可诱导肿瘤细胞和间质细胞产生\-./J与血管内皮细胞受体结合后相互作用J从而促进内皮细胞的增殖#游走#管腔形成以及血管通透性增加!乏氧促进\-./的显著表达J而癌基因

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^细胞的成熟"阻止主要的抗原提呈细胞’树突状细胞的成熟"可能逃避免疫系统的作用5E#7!

6细胞凋亡与转移

细胞凋亡作为一种重要的位点控制机制参与肿瘤转移