CGMP实验室案例探讨
药品QC实验室cGMP最佳管理
药技协培字[2014]059号关于举办“第二期药品QC实验室cGMP最佳管理实施难点”培训班的通知各有关单位：为了帮助制药企业能够准确地理解欧美ＧＭＰ和中国GMP对实验室的要求，解决QC实验室在实施中遇到的困惑或难题，经研究，全国医药技术市场协会邀请国内著名专家于2014年11月7-9日在苏州市举办“第二期药品QC实验室cGMP最佳管理与实施难点培训班”。
并务实地回答学员提出工作中的实施难题。
确保参加培训的学员能够全面提升QC的GMP管理水平。
请各有关单位积极派员参加，现将有关事项通知如下：一、会议时间地点：时间：2014年11月7日-9日（7日全天报到）地点: 苏州市（地点确定直接通知报名者）二、课程内容和特点：（第一天第1节到第6节；第二天第7节到第12节）第1节：QC实验室的合理布局——重点讲：QC实验室布局的12条基本原则和要求（包括实验室的各种功能要求、各种操作实施要求、防止污染与交叉污染的要求、仪器符合性要求、特殊管理的要求、微生物与无菌检验的要求、GMP符合性要求、EHS要求等）第2节：QC实验室GMP符合性实施操作和有效管理——重点讲：QC实验室有效管理涉及的三方面（合理和有效的组织结构、实验室所需的SOP 和范围、实验室的有效管理（SOP培训/执行/完善）。
QC实验室有效管理的基本要求；实验室差错类型分析与对策；QC实验室日常有效管理（从人，机，环，料，法五大方面）的详细讨论。
第3节：QC管理与样品检验流程关键控制点——重点讲：QC实验室关键操作点和流程控制点；QC实验室检验流程的风险控制（五大步骤与八个关键点）。
第4节：QC实验室关键操作管理SOP——重点讲：（1）取样和留样实施中的困惑或难题；（2）化学试剂和样品使用实施中的困惑或难题；（3）天平使用和称样实施中的困惑或难题（例如：USP关于0.1%不确定性的简明计算；欧盟对“精密称定”的简明要求；分析天平称量误差的10项原因分析）；（4）实验数据与报告实施中存在的难题；（5）复核或审核的困惑或难题；（6）记录本的使用和管理实施中的难题；（7）分析方法的制定、批准和管理的困惑或难题；（8）质量标准的建立，批准与内控指标的计算法；（9）QC实验室管理的特定要求。
美国药品分析实验室CGMP
美国药品分析实验室CGMP引言CGMP，即当前良好制造规范（Current Good Manufacturing Practices），是美国药品分析实验室中的一个关键标准。
CGMP是由美国食品药品监督管理局（FDA）制定的一套准则，旨在确保药品的质量、安全和一致性。
本文将介绍美国药品分析实验室CGMP的背景、重要性以及实施方法。
背景CGMP准则自1979年开始实施，它是为了应对当时药品质量和安全性方面的问题而引入的。
在此之前，许多药品存在质量问题，导致严重的安全风险和疗效不确定性。
为了解决这些问题，FDA推出了CGMP准则，并将其应用于药品分析实验室。
随着时间的推移，CGMP准则逐渐进化和完善，成为确保药品质量的重要工具。
重要性CGMP准则在药品分析实验室中的重要性不可忽视。
它对药品的质量和安全性起着关键作用，对于生产出高质量、有效和安全的药品至关重要。
以下是CGMP准则的几个重要方面：质量控制CGMP准则要求药品分析实验室建立和实施适当的质量控制程序。
这些程序涵盖了从原材料采购到药品生产和包装过程的各个环节。
通过质量控制程序，药品分析实验室可以确保药品的质量和可靠性。
设备验证CGMP准则要求药品分析实验室对使用的设备进行验证。
设备验证是通过验证设备性能和符合性来确保设备在工作过程中的可靠性。
只有合格的设备才能用于生产药品。
记录和文件管理CGMP准则要求药品分析实验室建立健全的记录和文件管理系统。
这些记录和文件包括药品生产的各个环节，如原材料采购记录、生产记录、检验记录等。
通过记录和文件管理系统，药品分析实验室可以追溯和验证药品的生产流程，保证药品的质量和安全。
培训和教育CGMP准则要求药品分析实验室提供必要的培训和教育，确保员工具备必要的知识和技能来执行CGMP准则。
药品分析实验室需要定期组织培训活动，提高员工的意识和理解，以保证CGMP准则的有效实施。
实施方法在美国药品分析实验室中实施CGMP准则的方法可以分为以下几个步骤：1.建立质量控制程序：药品分析实验室需要根据CGMP准则建立适当的质量控制程序，包括原材料采购程序、生产过程控制程序、包装和标签程序等。
药物活性成分cGMP的实际应用
第一讲药物活性成分cGMP的实际应用Bob Adamson认证与验证部经理Foster WheelerRobert_adamson@slide 1概览ISPE基线概念和规则实施的设计设备的选择与设计风险及风险评估委任与资格认定风险slide 2主要文件法规:ICH（国际协调会）Q7A直接建立在ICH Q7A基础上的EU （欧盟）18附加标准FDA 采用ICH Q7A 作为指南无菌原料仍沿用21 CFR 210 & 211 联邦法规ISPE 基线指南:药物化学原料slide 3ISPE BPC 指南基线概念患者使用设施类型工艺的理解API 表征关键步骤和参数潜在污染保护级别GMPs在API中的应用slide 4slide 5小结设想的病人服用工艺的理解API 特性确定关键步骤及操作化学工艺潜在污染外部代表点保护级别内部内部环境接触剂原料规格关键参数关键仪器及直接影响系统起因:控制:工具:ISPE API 指南基线概念工艺的理解对于工艺的良好理解不仅有助于设计，而且对于设施、设备和工艺的验证是非常必要的。
关键步骤及参数的确定具有重要意义。
slide 6ISPE API 指南基线概念API特征描述以下两点包含了API的所有特征:¾杂质分布¾化学、物理以及生物特性定义所需因素:¾关键参数¾关键步骤slide 7ISPE API 指南基线概念关键步骤及核心参数关键步骤¾使API达到预期特征的步骤，该步骤不能还原。
核心参数¾影响API特征的工艺参数，该参数必须被控制在预定的范围内。
slide 8ISPE API指南基线概念GMPs的应用ICH Q7A 规定：生产厂商应决定API 原料的引入点GMP规范的严格掌握程度要随着加工工艺接近最终步骤而增高slide 9API原料的生产将API 原料引入生产工艺中中间产物生产分离和纯化物理加工及包装不适用适用提升GMP 要求GMP 在API 生产中的应用来源: ICH GMP 的APIs指南ISPE API 指南基线概念slide 10ICH Q7A 表生产类型化学合成 源自动物的 API 植物中提取的 API 用做API的草 本提取物 由药草粉末组 成的API 生物科技：发 酵/细胞培养 “经典”发酵 法生产API该指南在此类生产步骤（以灰色标示）中的应用API原料的生产 器官、体液或 组织的采集 植物的采集 植物的采集 植物的采集以 及(或)植物的种 植和收割 高级细胞库以 及工作细胞库 的建立 细胞库的建立 将 API 原料引 入生产工艺 切割、混合以 及(或)预处理 切割和粗提 切割和粗提 中间产物的生产 将 API 原料引入 生产工艺 将 API 原料引入 生产工艺 分离和纯化 分离和纯化 分离和纯化 二次提取 物理加工及包装 物理加工及包装 物理加工及包装 物理加工及包装切割和粉碎 细胞培养和(或) 发酵 将细胞引入到发 酵工艺中物理加工及包装工作细胞库的 维护 细胞库的维护分离和纯化物理加工及包装分离和纯化物理加工及包装提升 GMP 要求slide 11 2005 FDA China Training ProgramGMP 基本流程设计输入针对每个风险评估阶段风险评估的进展阶段 第一阶段 流程的设计 (见 3.2节) 第二阶段 工艺审查 (见 3.3节) 第三阶段 污染审查 (见 3.4节) 第四阶段 效果评定 (见3.5节)输出从每个风险评估阶段流程和设备的预期使用流程的确定 (专用, 多用 途或多目标)流程图, BPC特征描述, API 的预期使用核心单元操作流程规划, PFD, 工艺 P&ID 以及设备规格说明, API的预期使用保护级别系统流程的要求 核心单元操作 保护级别工艺的确定 (直接影响/间接影响/无影 响)slide 12 2005 FDA China Training Program设施设计的确定设施类型对设计的影响设施类型 :专用型 多用型 多目标型设计时需要考虑:何种 API 和中间产物 设备构造 操作模式slide 13 2005 FDA China Training Program工艺审核质疑每个单元操作 (采用工艺审核程序 - PRQ) 25 +/- 1 degC设备操作说明影响程度高 确认是否有风险?即校准和日常使用中的设备误差和仪器精度。
FDA：关于数据完整性指南十八问和实验室审计缺陷案例分析
FDA：关于数据完整性指南十八问和实验室审计缺陷案例分析2018年年底，FDA关于《数据完整性及CGMP合规指南》完成了定稿发布。
本指南澄清了数据完整性在21CFR210,211和212中所要求的现行药品生产质量管理规范中的作用，它提供了关于按照CGMP要求创建和处理数据的机构看法。
一般情况下，FDA指南文件不具有规定依法强制执行责任,它充许企业使用灵活和基于风险的策略预防和检测数据完整性问题。
本指南是实验室数据完整性的一个重要参考文献。
无论是官方认证、检查，还是客户审计，用它来指导实验室的准备工作可以更深入、更全面。
作为实验室人员，对于这份指南的理解也决定了技术人员掌握数据完整性和CGMP合规的程度。
本文摘录了这份指南的18个问题，具体的回答在原指南中可以查阅。
同时我们根据这份定稿的指南分析了FDA近两年检查的8个案例中关于实验室部分的缺陷，以飨读者，限于笔者水平有限，意见仅供参考。
FDA关于行业指南：数据完整性与药品CGMP合规的18个问题：1请澄清以下术语在用于CGMP记录时的含义。
2.什么时候允许宣布一个CGMP结果无效并在判定批合格时排除该结果？3.是否需要对计算机系统中的每个CGMP工作流均进行验证？4.应如何限制对CGMP计算机系统的访问？5.为什么FDA会关切使用共用计算机系统登录账号？6.空白表格要如何受控？7.审计追踪应由谁审核？8.审计追踪应多久审核一次？9.电子副本是否可用作电子或纸质记录的准确复制本？10.是否可以将单机版计算机化实验室仪器，如FT/R仪器中的原始电子记录保存为纸质打印件或静态记录？11.主生产和检验记录中是否可使用电子签名替代手动签名？12.电子数据何时成为一份CGMP记录？13.为什么FDA在警告信中将“系统适用性”或检测、准备或系统平衡运行中使用实际样品作为缺陷？14.是否可以只保存重新处理后的实验室色谱图得到的最终结果？15.是否可以在书面CGMP质量体系以外以非正式方式处理内部提醒或关于质量问题的信息,如潜在数据造假问题？16.是否要将防止和发现数据完整性问题培训作为常规CGMP培训计划的一部分？17.是否应允许FDA查看电子记录？18.FDA建议如何解决数据完整性问题？案例1公司：BayerPharmaAG地点：德国检查官：JustinA.BoydQC缺陷一：没有保存和复核所有的检测记录。
美国药品分析实验室CGMP的实施和操作
建立和管理CGMP的分析实验室
• 一套全面和适用的SOP • SOP-9.标准规定的建立 ，批准和管理
• 产品的标准规定是保证产品质量的证书. 必须建立制定原材料,原料药 和产品标准规定的程序. 列出建立USP, EP, BP和CP标准规定的程序 和要求, 尤其是对建立本厂产品的标准规定, 要对这一程序有明确的规 定并列出详细的要求. 对标准规定的格式和编号也应规格化. 制定标准 规定正式化的过程, 正式启用的要求, 进行修订的程序和文件管理的规 定. 这样才能保证产品的测试项目的标准规定不会因人为的意愿而改 变. • 在研发阶段的标准规定是允许定为<报告结果>或将指标范围定得很宽, 留有余地.
建立和管理CGMP的分析实验室
• 建立一套全面和适用地SOP • SOP的格式和内容 • 质保部门应颁布其SOP规定该公司的SOP格式, 编号的定义, 内容中各段节的排列及SOP审核和批 准的责任。 • 通常SOP含有: 标题, 所涉及的部门, 序号,编号, 应 用范围, 责任部门管理人, 程序, 有效之日, 页数, 审核人签名和审批人签名. 必须有专栏列出修改 SOP的原因。
建立和管理CGMP的分析实验室
• 一套全面和适用的SOP • SOP-11.验证分析方法的程序, 批准和 管理
• 测试GMP产品的分析方法必须是经过验证的. FDA是要求 按照ICH的指导文件来进行分析方法的验证. 因此应对其 过程制定标准操作程序. 建立方法验证方案的程序、针对 各类分析方法, 列出对各项验证实验的要求, 制定验证报告 的格式, 修订验证报告的要求和文件管理的规定. • 这一内Байду номын сангаас将专题介绍.
建立和管理CGMP的分析实验室
• 一套全面和适用的SOP • SOP-7. 使用和管理测试仪器的使 用记录本
冻干粉针注射剂cGMP检查要点探讨课程(PDF 57页)
过滤器的完整性试验
目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤介质到达
过滤器下游的通道
气泡点试验
压力表
前进流试验（扩散流）
滤芯
压力表
流量计
无菌过滤器微生物挑战试验
目的：证实过滤器是有能力截获微生物，而且超过了工 艺物流自身最大的生物负荷
模拟实际工艺的压力流量等参数 菌种：缺陷型假单胞菌 数量：按过滤器面积107个/cm2 步骤
验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行
过滤器的选择
工艺特性
所要求的流量 所要求的压差 可使用的灭菌方法 过滤介质的寿命
过滤器结构
筒式，平板式
过滤器的选择
化学相容性
证明过滤介质不会把外来物质带进产品 证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它的强度和完整性 测试包括：
可氧化物质 溶剂系统中的重量变动 析出物分析，吸附分析 完整性试验 流量变化 外观物理变化 生物截留能力
cGMP检查要点及常见问题（2）
灌装过程（环境、人员监测） 冻干工艺验证 容器密闭性 综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验） 实验室控制
过滤系统的验证
无菌过滤是截留微生物 具有一定的风险
制造过程中的不均一性 对过滤介质的化学腐蚀 机械缺陷 过高的压力
过滤器验证项目
化学性能
工艺的无菌性保证：工艺模拟试验（培养基灌装 试验）
反应工艺和产品质量的指标：偏差及CAPA，退 货，投诉，长期稳定性数据
无菌工艺无菌性的保证因素
原材料
•水 •原料药 •辅料 •气体 •容器/密封件
生产过程
•设施 •容器、设备的清人员 •环境及培养基灌装
胶塞的湿热灭菌
湿热灭菌工艺验证 胶塞水分控制
美国FDA的cGMP
本指南不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺，但是
，应当符合地方当局所规定的药品（医疗用品）生
产的GMP指南。
2.生产部门的责任
书面描述 根据书面规程，准备、审查、批准、传达生产 指令 根据书面规程，进行生产 审查BPR：完整并签名 报告、评估生产偏差；调查和记录关键偏差 清洁、消毒生产设施
动态药品生产管理规范 英文：Current Good Manufacture Practices 简称：cGMP cGMP要求在产品生产和物流的全过程都必须验 证。美国FDA执行cGMP在国际上有较高的权威性，所 以产品若得到美国cGMP认证，在国际市场上常常身价 倍增。在药品市场日趋国际化的今天，企业获得美国 的cGMP认证已是大势所趋。
4. 生产设备－维护和清洗
定期清洗计划与规程 责任分配 目的：预防性维护 清洗书面规程 放行标准 足够详细 清洗结果具重现性和良好效果
4. 生产设备－维护和清洗
清洗书面规程内容 责任分配 计划表，消毒计划 清洗方法，清洗剂： 完整描述：如何稀释清洗剂 拆卸与装配规程 消除上批号标识步骤 清洗后、使用前保护措施 使用前检查步骤 上工序结束与清洗设备的时间规定
美 国 FDA 之 cGMP
2014年9月
美国食品和药物管理局 英文全称：Food and Drug Administration
简称：FDA
职责：确保美国本国生产或进口的食品、化妆品、药
物、生物制剂、医疗设备和放射产品的安全。
在国际上，FDA被公认为是世界上最大的食品与 药物管理机构之一；其它许多国家都通过寻求和接收 FDA 的帮助来促进并监控其该国产品的安全。
ICH Q7A原料药生产的GMP指南
cGMP
协议名称
01 发展历史
03 比较GMP 05 实施难点
目录
02 核心 04 认证进展
cGMP指动态药品生产管理规范，英文名 Current Good Manufacture Practices的缩写，也译作现行药品 生产管理规范。它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证，cGMP是国际药品生产管理标准。
发展历史
无论是美国还是欧洲，生产现场的cGMP符合性检查所遵循的是国际协调会议（ICH）所制定的原料药统一 cGMP规范，又称ICH Q7A。该规范起源于1997年9月瑞士日内瓦原料药国际协调会议（ICH for API）。
1998年3月，由美国FDA牵头，起草了统一的“原料药cGMP”即ICH Q7A。
cGMP的主要目的是为了保证稳定的产品质量，药品质量就是cGMP的核心，而实现这一目标的过程（或理解为 现场）是最重要的。
举个例子，欧洲某家药厂要将一种市场发展潜力很好的原料药打入美国市场，便向美国FDA提交认证产品。 之前，在原料合成过程中反应罐两个温度表中的一个存在精度偏差，操作工人虽然经过处理和请示，但是没有在 生产的批记录上详细记录。产品生产出来后，质量检查人员在做色谱分析时只对已知杂质进行了检查，没有发现 问题，就出具了质量合格的检查报告。FDA官员在检查时发现了温度计精度不符合要求，但是在生产批记录里没 有找到相应记录，在核对质量检查报告时发现没有按规程要求的时间进行色谱分析。所有这些违反cGMP的行为都 不能逃过审查人员的法眼，这个药最终也没能进入美国市场。FDA认定它没有执行cGMP法则，会损害美国消费者 健康。
我国GMP规范是世界卫生组织针对发展中国家制定的，硬件方面，中国GMP与cGMP对硬件要求差距并不远。但 cGMP更强调的是过程的真实性，还有认证后的日常执行。
CGMP的质量标准体系专业资料
工业界指南——制药公司CGMP规范质量体系目录Ⅰ简介Ⅱ背景和目A 背景B 指南目的C 指南合用范畴D 指南组织构造ⅢCGMP和当代质量系统概念A 质量B 质量设计和产品开发C 质量风险管理D CAPA（纠偏和防止办法）E 变更控制F 质量部门G 六系统检查模式IV 质量系统模型A 管理责任1 授予领导权2 构建组织3 建立符合规定质量系统4 建立方针政策、目的和筹划5 系统审核B资源1 授予领导权2人员提高3厂房和设备4对外包工作控制C生产制造1产品和生产工艺设计、开发和文献化2检查输入3运作执行和监控4 非一致性D 评估活动1 数据趋势分析2 内部审核3 质量风险管理4 纠偏办法5 防止办法6 推动改进V 结论术语表（本指南代表了FDA对质量体系当前思考。
它既没有为任何人也不是为赋予任何人利益而制定。
并且其操作也不对FDA或公众形成约束。
只要可以满足对现行法规和规范规定你可以采用其他办法。
如果你有兴趣讨论其他办法，可以联系负责执行本指南FDA人员。
如果你无法确认恰当FDA人员，可以拨打本指南发布电话。
）Ⅰ简介本指南旨在协助制药公司施行当代质量体系和风险管理办法，以满足管理当局对CGMP规范规定（21 CFR第210和211某些）。
本指南描述了一种“全面质量系统模型”，强调了在生产涉及生物制品在内人用和兽用药方面，该模型与CGMP规范一致性，同步解释了制药公司如何执行这种质量系统才干完全符合FDA第210和211某些盼望。
本指南既不是对制药公司施加新规定，也不是要取代CGMP规定。
建议读者参照第210和211某些来保证完全符合CGMP规范。
涉及本指南在内所有FDA指南性文献，都不是法律规定要强制执行职责。
相反，除非特定法规或法定规定专门提及，它们普通只是描述管理当局对这些主题现行想法，仅作为推荐和参照。
在这些指南中，“应当”一词表达“建议”或“推荐”，而不是“规定”。
Ⅱ背景和目A 背景8月，FDA宣布了21世纪制药公司CGMPs。
【2】药物分析实验室CGMP的管理和操作实例解析
药物分析实验室CGMP的管理和操作实例解析蒋婉博士2019年10月1Q&A•问题一：•今天培训提到研发分析实验室中会有GMP和non-GMP，那么针对这种同时存在的情况，人员管理上如何更高效和合规？将GMP和non-GMP人员分成两个独立的小组分别管理？同样的人员既做GMP实验又做non-GMP实验？如何保证既没有大量资源浪费，又不会出现混淆和错误？•--迈威（上海）安瓢虫•问题二：•今天培训提到研发分析实验室收到FDA的警告信的情况多为cGMP的试验室，non-GMP试验室核查要相对少些，那么目前non-GMP试验室核查主要存在哪些问题？GMP 和non-GMP管理的尺度上面可能会有差异，蒋老师能否讲一讲两种管理的差异？•--海思科李2Q&A•问题三：•请教一个关于标准样品再检测的问题，对于没有USP/EP法定物质的标样，采用质量平衡法进行赋值，赋值公式里面除了有关物质之外，涉及扣除炽灼残渣，残留溶剂和水分，那再检测的时候残留溶剂需不需要再检测？•--江苏恒瑞杨3Q&A•问题四：•1、对于已开瓶的标样有效期是否与未开瓶标样的有效期保持一致，还是需要另行规定其有效期，如何确定已开瓶标样的有效期？已开瓶的标样管理有什么要求呢？•2、通常实验室标样存储要求与厂家原料药存储要求保持一致，或比厂家原料药存储要求会更高，标样有效期依据厂家原料药有效期来制定，我们认为是可行的，但在培训案例提到“厂家不应依据原料药供应厂家CofA上的有效期来设定其实验室标样的有效期。
”，请解释不应依据原料药制定有效期的原因。
•3、检验分析用的精密仪器（如天平、液相、气相等）发生了维修、位置变动，是否需对仪器进行重新做第三方公司校验，以及内部3Q确认呢？•4、有电子软件的仪器（如液相），通过系统日志可查询仪器使用情况，对于这类仪器是否可以不用填写纸质仪器使用记录？用系统日志代替仪器使用记录吗•--海思科汪倩4Q&A•问题五：•1、我们这边也有同样的问题，为什么不能使用原料药本身的效期？资料中显示的“提供不了本实验室条件下的效期数据”，这里是指提供原料药的企业没有有效数据吗？请问是否有FDA法规明确规定，或有原文，我们想学习一下•2、如何判定OOE？•3、对于供应商物料的OOS，请问需要调查到哪一步？是否在第一步调查实验室调查部分结束后，就可以不再进行第二步调查？如果在实验室调查未发现根本原因，只有推测原因，是否还要继续调查？•--江苏恒瑞彭井5Q&A•问题六：•一般如何界定数据正常波动和OOS，OOS临界点设置的依据是什么？如果依据多批数据的统计值那一般用多大的置信区间？•-上海复旦张江生物申克宇•问题七:•OOT 应该依据多少批次数据，如何判定？发现某产品OOT，应该如何处理？如果发现采购的关键起始物料OOT，如何处理？•--泓博智源吉宁6Q&A•问题八：•我们这边也有同样的问题，为什么不能使用原料药本身的效期？另外COA中标准品的数量和标准品台账登记的数量不一样可以吗？例如COA的数量是生产的量,而标准品台账上登记的数量是标化后剩余的数量,这样可行吗？•--泓博智源蝈蝈•问题九：•我们想咨询一下关于对照品标定后分发至多厂区使用的情况，一个厂区复标后是否其他厂区更新标定有效期后可以继续使用？•--上海恒瑞许海燕7Q&A•问题十：•我们想咨询下，稳定性考察箱，对照品或者储存试剂的冰箱出故障停机检修，转移内置样品或者需要冷藏、冷冻的试剂，需要做哪些工作？•--浙江万晟王莹莹8讲座内容<四> 物理性能测试方法的研发和验证1.常用的物理测试方法2.物理测试方法的研发和验证3.实例讲解9物理性能的测试方法通常检测原料物质和制剂的物理性能:•外观描述•pH值•水分含量•定性鉴定•旋光度(Optical Rotation)•颗粒分布(Particle Size Distribution)•粘度(Viscosity)•颜色•澄清度•不溶性微粒•可见异物•渗透压(Osmolarity/Osmolality)本节讨论以上物理测试方法. 对于密度, 参考USP<699> Density of Solid. 重力可参考USP<841> Gravity, 折射率可参见USP<831>Refractive Index.10物理性能的测试方法1. 外观描述•不论是原料药, 辅料, 包材和产品制剂, 外观描述－定要清楚准确. 比如白色粉末和白色晶体物, 无色透明的液体与无色的液体, 两者的描述并不等同2. pH值•使用校准有效地pH测定仪进行测试. 尽管pH测定仪已具有定期地校准程序, 仍需要每天对标样进行核实. 详见USP<791>.•注意某些溶液只具有表面pH值11物理性能的测试方法3. 水分含量•原料药或辅料的水分含量通常是一项重要的检测. 如果水分含量偏高, 可能会影响产品稳定性•某些制剂, 比如冻干粉针剂. 水分含量的多少直接影响到产品的稳定性和有效期对于含有结晶水或吸附水的物质, 其常用的方法是滴定法. 比如K-F滴定(Karl Fischer Titration). 原理是基于二氧化硫/碘无水标准溶液与水中氢离子的定量反应, 进而测出物质的含水量.该方法通常用甲醇为溶剂.•USP<921> 对测定水分含量的3种方法(K-F滴定法)有详细说明检测任何挥发性的物质(也可能包括水分), 可采用加热失重法(Loss on Drying). 详见USP<731>•但如果只是测含水量, 应采用USP<921>上的方法12物理性能的测试方法4. 定性鉴定:在获得标样的各种光谱, 比如紫外(Ultraviolet light), 红外(Infrared light)和拉曼(Raman)光谱, 便可对所测样品进行定性鉴定.•紫外定性(210nm-400nm): 可与标样的紫外光谱(210-400nm)相比较. 或通过经紫外检测器具有相同保留时间HPLC图谱进行比较•红外定性(700nm-1000nm): 可与标样的红外光谱相比较, 尤其是特征谱区(指纹区)的比较•拉曼定性: 如果其物质在拉曼光谱有特征谱, 胜于紫外或红外光谱的定性, 可与标样的拉曼光谱相比较•也可用高效液相色谱HPLC 或气相色谱GC 中特定峰的保留时间•需要时, 也可考虑薄层色谱TLC (Thin Layer Chromatograph)13拉曼光谱与红外光谱的比较拉曼光谱•基于化合物振动所引起的光的散射•化合物极性改变的振动显示其拉曼地活动•水可以作为样品的溶剂•样品制备简便•仪器费用较高红外光谱•基于化合物振动所引起的光的吸收•化合物偶极矩改变的振动显示其红外地活动•由于水的强红外吸收, 水不能作为样品的溶剂•仪器费用较低14物理性能的测试方法5. 旋光度(Optical Rotation)•有些原料药含有手性中心(Chiral structure), 需要检测其手性中心的旋光度.•化合物的旋光度是采用旋光仪来检测. 仪器原理与操作详见USP<781>.•近年来, 有些原料药中活性与非活性异构体的含量已有限量.•比如:Budesonide USP•Budesonide is a mixture of two epimeric forms, epimer A (C-22S) and epimer B (C-22R). It contains NLT 40.0% and NMT 51.0% of epimer A (Epimer B is NLT60% and NMT 49.0%), and the sum of both epimers is NLT 98.0% and NMT 102.0%15物理性能的测试方法6. 颗粒分布•原料药的粒度分布大小于其溶解度直接相关. 尤其对固体制剂, 原料药粒度和功能辅料粒度的分布是关键的质量标准之一.•重要性:•生物等效性(Bioavailability)•对配方工艺流程, 均匀混合,均匀压片等•产品的稳定性•原料药晶型的稳定性对固体制剂, 测定原料药的粒度分布是法规的要求16粒度分布的测试方法•常用的检测颗粒度分布方法:•显微镜图像分析(Image Analyzer)•激光衍射(Laser Diffraction)•其他方法:•筛子分析USP <786> Analytic Sieving:只适用粒度分布平均值高于75um以上的物质•电子区域感测(Coulter Method):•优点, 可检测到颗粒数目, 并产生颗粒直方图Histogram.•不足, 投资买仪器,需有技能的熟练员工操作,光孔径易阻,需经常校准.17粒度分布的检测:显微镜影像分析•显微镜影像分析(Automatic Image Analyzer)•优点:•可检测单个颗粒大小(可能有凝聚粒)•能计算以颗粒数为基础的粒度分布(Number Distribution)•没有人为的偏向(no Bias)•不足:•样品的制备•无法完全排除凝聚粒(Aggregates)•不能准确检测小于2um的颗粒18颗粒影像图粒度分布的检测: 激光衍射•激光衍射方法(Laser diffraction)•原理优点: 易操作,检测快, 短时间有结果. 检测范围宽, 准确. 测出统计粒度分布结果.不足: 结果以容量为基础的粒度分布(Volume Distribution)20粒度的分布21颗粒分布直方图Histogram Presentation 粒度分布频率图Frequency Distribution粒度分布的检测: 激光衍射22物理性能的测试方法7. 粘度(Viscosity)•制剂比如口服悬浮剂, 眼用悬浮液, 鼻喷雾剂和外用药膏(油剂或霜剂), 其粘度的检测是产品重要质量标准之一.•检测表面活性剂(Tween 80吐温)和粘连剂辅料(Avicel/Cellulose 微晶纤维素)的粘度, 也是直接与产品的质量标准相连•USP列出4种检测粘度的方法及专题1. 细管方法Capillary Method <911>2. 旋转方法Rotational Method<912>3. 滚球方法Rolling Ball Method<913>4. 压力方法Pressure Driven Method<914>旋转方法Rotational Method<912>是最常用的方法. 只有旋转的方法可用于测试Newtonian and Non-Newtonian属性样品的粘度.23物理性能的测试方法检测粘度的旋转方法Rotational Method•USP<912>有详细介绍•普遍使用Brookflied生产的粘度检测仪.什么是具有牛顿Newtonian属性粘度的样品?•这类样品的粘度与搅拌速度(剪切力)成正比.24物理性能的测试方法检测粘度的旋转方法Rotational Method•普遍使用Brookflied生产的粘度检测仪. USP<912> 有详细介绍•什么是具有非牛顿Non-Newtonian属性粘度的样品?•这类产品/样品的粘度与搅拌速度(剪切力)无关. 制剂通常是具有这种粘度属性, 比如悬浮制剂(口服或喷雾剂)25物理性能的测试方法•检测粘度的旋转方法Rotational Method USP<912>•方法必须列出下列操作系数:•1. 主轴(spindle) 的尺寸和形状•2. 主轴(spindle) 的角度和旋转速度•3. 检测样品时的温度•在方法中还应详细介绍操作细节,确保检测结果的重复性26物理性能的测试方法8 & 9. 颜色和澄清度•USP<630> Visual Comparison对液体的产品列出用目测检验样品颜色和澄清度的要求.•测试的样品需要与相应的标样做比较.•澄清度的检测必须用黑色做背景,将样品与标样进行比较•对注射剂或眼剂液体的颜色, 不能靠目光观察.需用仪器测定(Hunter UltraScan/UltraPro Spectrophotometer).例如无色溶液, 通常标准为不超过40 APHA Units27物理性能的测试方法10.不溶性微粒•对于全溶注射剂, 眼药水, 口服溶液等制剂, 不溶性微粒的检测是产品重要的质量标准之一.•USP<788>列出两种方法:•方法-1: 光遮蔽微粒检测Light Obscuration Particle Count28物理性能的测试方法11. 可见异物USP<790>:•对液体制剂的－项特定检测. 这项检测是注射剂和眼剂产品关键质量标准之一•USP<790> 指出如果由于产品的密封装置(比如冻干粉剂)和产品的特殊性(比如深色口服制剂),不能进行百分之百(100%)可见异物的非破坏性检测. 企业应当采用破坏性产品的方法, 对各批产品进行－定数量AQL(Acceptable Quality Limit, quality level that is the worst tolerable. 参考ISO 2859-1 )的可见异物检测.•对这样的产品需先进行稀释后再做检测.•检测的样品应当是不含可见异物.•样品需要在黑色和白色背景下采用光照在2000 and 3750 lux下进行检测. 即采用两只13瓦或15瓦日/荧光灯, 建议使用高荧光镇流器,减少闪烁.31物理性能的测试方法12. 渗透压Osmolarity USP<785>•对眼剂和全溶注射剂产品, 渗透压的检测是这些产品重要的质量标准之一. 如果渗透压超标或低标, 不仅会导致患者在接受治疗时过于难受, 而且影响疗效.•样品的渗透压Osmolality(mOsmol/kg)可用渗透压检测仪器测出. 注意溶剂的单位为重量kg. 在进行测试时应校准将使用的渗透压检测仪, 详见USP<785>.•在临床实验或人体等效实验中, 所采用的渗透压数据都是以体积为单位, 即Osmolarity(mOsmol/L).•渗透压Osmolarity(mOsmol/L)是由测出的渗透压Osmolality (mOsmol/kg)转换过来.•在产品的质量标准Specification上, 所列出的渗透压多为Osmolarity(mOsmol/L), 直接与人体等效实验数据相联32实例介绍•如果能够检测出制剂中原料药粒度的大小, 比如悬浮剂或胶襄中, 这信息对研发, 尤其在进行人体等效实验之前是十分重要. 但以上介绍的粒度检测方法都无法进行这样的测定, 比如显微镜图像分析和激光衍射•Malvern Morphologi 3-ID and 4-ID, 近来德国WITec 生产的Particle Scout 也具有这种功能. 原理是根据鉴别颗粒物特有地外观形态, 再对这些已锁定地粒物逐一进行拉曼光谱分析, 确定这些粒物为原料药后, 再通过软件计算出这些原料药的粒度分布.33这种方法称为MDRS :Morphologically-Directed Raman Spectroscopy实例介绍•要求:原料药与配方中其他不溶物具有不同地拉曼光谱, 最佳情形是有明显不同特征地拉曼吸收和不同的外观形态.•优点: 仪器全程自动化. 比如对颗粒物进行拉曼光谱鉴定•不足: 需要较长时间对粒物逐一进行拉曼光谱鉴定, 需收集一定数目的原料药颗粒, 才能计算其粒度分布.•这仪器能够提供在口服悬浮剂或固体制剂中原料药的粒度大小信息, 对研发工作的用途很大34实例介绍35测试方法的研发和验证37物理性能测试方法的研发通常检测原料物质和制剂的物理性能:•外观描述•pH值•水分含量•定性鉴定•旋光度(Optical Rotation)•颗粒分布(Particle Size Distribution)•粘度(Viscosity)•颜色•澄清度•不溶性微粒•可见异物•渗透压(Osmolarity/Osmolality)38测试方法的研发颗粒分布度测试方法USP<429>:•显微镜影像分析(Imagine Analysis)和激光衍射(Laser Diffraction), 选用合适的悬浮剂十分重要. 悬浮剂的要求:•对所用光或激光波长没有吸收,不含其他颗粒物,不产生气泡•具有与所测样品不同地折射率Refractive Index•不含其他溶剂(pure liquid or pre-filtered, saturated solution);•不会改变所测样品的物理形状大小(e.g., by solubility, solubility enhancement, or recrystallization effects);•与样品易形成悬浮状, 并具有稳定性•与仪器所用材料相容•形成的悬浮液应具有合适地粘度, 便于循环, 搅拌和过滤.常用悬浮液: 水, Isopa-G, 高纯煤油Kerosene, 轻质液体石蜡Light Liquid Parafin, 庚烷Heptane, 卵磷脂溶液Lecithin(0.04% -0.10%)39测试方法的研发•粘度方法Viscosity:•首先必须理解样品是具有那种属性粘度, Newtonian 或Non-Newtonian:40既使是非牛顿属性粘度样品,不同产品具有不同地物理性能测试方法的研发粘度方法Viscosity:•研发的方法应当具有产生高度重复性测试结果. •根据样品的物理属性, 除选择合适地主轴(spindle)的尺寸, 主轴的角度和旋转速度外, 还需对如何制备样品, 如何取样, 检测样品的数量和如何进行计算等做系统地研究.•避免不必要的实验室OOT/OOS结果调查, 粘度方法应经过挑战后, 再进行下－步的验证41测试方法的验证•企业应当有SOP控制与管理实验室进行分析方法验证的工作内容和流程•ICH, USP和FDA都有专题文件列出对方法验证的要求•进行方法验证之前,须先产生验证的方案Protocol, 待方案批准后再开始验证的工作•验证方案应列出将进行的验证内容, 样品的批号, 有效期和各项验证数据可接受地限度•完成方法验证后,应写出验证报告. 将获得审阅和批准的验证报告存档.42物理性能测试方法的验证通常检测原料物质和制剂的物理性能:•外观描述•pH值•水分含量•定性鉴定(需做特定性Specificity)•旋光度•颗粒分布(Particle Size Distribution)1. 显微镜影像分析(Automatic Image Analyzer)2.激光衍射(Laser Diffraction)•粘度(Viscosity)•颜色•澄清度•不溶性微粒•可见异物•渗透压(Osmolarity/Osmolality)资格化(员工和仪器), 校准和方法验证的区别与要求43测试方法的验证激光衍射方法(Laser Diffraction)验证内容:•方法的重复性Precision•准确性Accuracy•容纳性能Robustness•应考虑是否需添加其他验证项目, 比如所测物质是否溶解于悬浮剂, 制备样品的稳定性…等44测试方法的验证激光衍射方法(Laser Diffraction)验证:1. 方法的重复性Precisiona. 重复性Repeatability, 验证同一位分析员在同样条件下的重复性.•制备和分析6个样品. RSD结果应符合验证方案列出的标准限度.比如RSD在D(v.0.5)不超过xx%. RSD在D(v.0.1)和D(v.0.9)通常不超过xx%.b. 中间者重复性(Intermediate precision): 不同的分析员, 不同的时间或仪器•制备和分析6个样品.RSD 结果应符合验证方案列出的标准限度.将两组数据进行比较, 其区别应符合验证方案列出的标准限度. 比如RSD%在D(v.0.5)不超过xx%. RSD%在D(v.0.1) 和D(v.0.9)通常不超过xx%. 当D(v.0.1)数据在10um以下时, RSD%区别允许不超过XX%45测试方法的验证激光衍射方法(Laser Diffraction)验证:•2. 准确性Accuracy:•按USP <429>, 核实:•a. 所用仪器经过校准验证并在合格使用期•b. 按方法制备样品, 用影像图证明样品均匀分布在悬浮液中, 其结果与激光衍射方法测试的结果相似.46测试方法的验证激光衍射方法(Laser Diffraction)验证:•3.容纳性能Robustness•这一验证是在特意改变若干分析方法的条件,检验其方法的可容纳性. 比如改变样品用量, 减小或增大仪器光遮蔽系数Obscuration…等.•将获得的结果与按方法测试的数据进行比较, 其区别应不超过验证方案中列出的标准限度.•通常两者区别的RSD%在D(v.0.5)不超过xx%. RSD%在D(v.0.1) 和D(v.0.9)通常不超过xx%. 当D(v.0.1) 数据在10um以下时, RSD% 区别允许不超过XX%47测试方法的验证激光衍射方法(Laser Diffraction)验证:•4. 添加项目: 样品稳定性•按方法制备样品, 将样品的悬浮液循环时间延长, 超过其方法的规定时间后, 再进行检测.•将获得的结果与按方法的循环时间测试的数据进行比较, 其区别应不超过验证方案中列出的标准限度.•这一研究也验证了样品在悬浮液中的不溶性.48测试方法的验证49粘度方法的验证内容:1. 方法的重复性Precision(Including shaking study, Agitation /idle time for testing)2. 容纳性能Robustness3. 应考虑是否需添加其他验证项目, 比如摇动产品的力度和时间, 制备样品的时间, 样品的稳定性…等测试方法的验证粘度方法的验证:• 1.方法的重复性Precisiona. 重复性Repeatability, 验证同一位分析员在同样条件下的重复性.•按方法制备和分析6个样品. RSD结果应符合验证方案列出的标准限度.b. 中间者重复性(Intermediate precision): 不同的分析员, 不同的时间或不同的仪器•制备和分析6个样品.RSD 结果应符合验证方案列出的标准限度.将两组数据进行比较, 其区别应符合验证方案列出的标准限度.50。
cGMP培训课件
产品质量控制
质量标准
制定严格的质量标准，包括原料、辅料、中间体、成品 的理化性质和微生物指标等。
检验流程
建立完善的检验流程，包括取样、检验、记录、报告等 环节，确保产品质量符合要求。
不合格品处理
对不符合质量标准的药品进行处理，并分析原因，采取 改进措施，避免再次出现类似问题。
03
CGMP的实践与案例
。
03
人员卫生
确保人员的卫生和着装符合生产环境的要求，防止对药品的污染。
生产过程控制
生产计划
制定合理的生产计划，包括生产批次、产量、原料、辅料等计 划。
生产操作
按照规定的操作规程进行生产，确保每一步操作的准确性和标 准化。
生产记录
对生产过程中的关键参数进行记录，以便于对生产过程进行追 溯和质量控制。
我国CGMP标准的修订与完善 。
我国生物药生产技术的发展方 向与重点。
我国生物药产业的监管改革与 创新。
CGMP未来的研究方向与挑战
CGMP技术难题的解决与突破。 CGMP与国际接轨的挑战和机遇。
CGMP在生物医药创新发展中的作用与影响。
THANKS
03
通过具体的案例分析，帮助学员了解生物制品行业CGMP的实
际应用和效果。
CGMP在医疗器械行业的应用
医疗器械行业CGMP的背景和目的
介绍医疗器械行业实施CGMP的历史和目的，为学员了解医疗器械行业的生产和管理提供基础。
医疗器械行业CGMP的关键要素
详细列出医疗器械行业CGMP的关键要素，包括人员、设备、物料、生产、质量控制等方面。
规范》，旨在确保药品的安全性和有效性。
国际发展
02
随着国际医药市场的扩大，欧洲、日本等国家也相继颁布了类
典型案例 美国FDA警告信案例
数据生命周期主题子主题美国FDA警告信案例编造批生产数据在生产区域，检查员目睹了一位员工对AA7个批次（从BB到CC批）的生产记录进行追溯填写，并按照主模板记录眷写数据。
此外，分析以上7个批次DD和近40批的APIEE的抄录数据．这说明企业没有及时记录数据，随后伪造这些错过的数据来保证正式的记录看起来完整编造HPLC数据在实验室区域、检查员发现一位实验室分析人员试图从HPLC仪器室取出大量零散的文件:在审查这些文件后，检查员发现了大量的部分完成的质量控制数据工作表和包含样品重量值的草稿记录:检查员将这些与正式的质量控制数据工作表比较．发现在重量和计算方面存在许多差异编造HPLC和GC数据2015年I1月16日，企业告诉检查员企业已经在2015年9月停止API AA的生产：但是，在检查期间，检查员审查HPLC和气相色谱电子市核追踪时，发现企业在2015年11月5~6日期间进行了多个AAAPIBB批次的HPLC和GC 分析（批次从CC到DD )编造紫外项目检验数据检翟员发现，在2014年6月30日AA批和BB批的CC USP原料药没有检测紫外鉴别或DD含量的情况下放行了，因为紫外检测仪坏了编造红外项目检验数据检查发现，该企业一名分析员未对AA批原料药进行红外检验，这是放行检验的一项。
该分析员把包含样品鉴别信息的光谱仪试验文件的名字改了批号，变成BB原料药批次cc，2014年4月2日检验，以支持两个之前批次CC 和AA的放行编造徼生物项目检验数据企业无法应要求握供检验结果来支持比沙可嚏和去氧肾上腺素栓剂的分析报告单( COA）上的微生物检验结果，尽管企业在COA上签名以表明微生物检验合格并放行了批次。
在检查期间，企业也无祛解释是否已将样品送至第三方实验室进行分析以支持CoA上的结果编造COA 美国FDA还注意到该企业未充分控制分析报告单( cOA)。
该企业对外贸易办公室的员工负责为该企业的产品生成并签发COA，但该企业的质量部门未控制或保留所有上述COA的记录。
美国cGMP现场检查的主要内容
美国cGMP现场检查的主要内容美国cGMP现场检查的主要内容1. FDA检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查，FDA对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证( Valid ation)非常重视。
2. FDA检查官对原料药的原材料的质量控制与管理极为重视，其中包括原材料入库、堆垛、标记及标签、检验及发放的制度。
3. 原料药生产工艺范围极广，通常FDA官员重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。
4. FDA从1991年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家，FDA要强调进行工艺验证的检查，对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。
5. 对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。
6. 供出口美国的成品批量对于一般的美国终端用户来说批量较大为好，这样可以减少批检验所需的成本。
7. FDA对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。
对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格。
8. 对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。
9. 对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。
10. FDA 非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA 官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP 管理的水平。
11. 生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。
监管的角度解读美国cGMP
二十一世纪的一些新创议杨永胜博士美国食品药品管理局声明：本讲座只代表个人意见，不代表官方立场。
1提纲•FDA的发展变迁•二十一世纪FDA的一些新创议•药品生产管理规范(CGMP)•关键路径(Critical Path)•质量源于设计(QbD)–制定目标产品的质量–设计空间–材料和生产过程的控制–质量源于设计(QbD)的工具•总结2温故知新3FDA 的发展变迁•1862 发源于美国农业部一个化学家•1901 化学家实验室•1906 Roosevelt 签署了第一部食品与药品法─由科学公署变为法规机构─建立食品与药品的规范─州际间禁止传播非法食品与药品•1927 食品，药品和杀虫剂局•1930 属于农业部•1940 转到联邦安全局•1953到现在：归属于美国人类健康服务部Harvey Wiley4FDA 的发展变迁•磺胺酏(yi)剂(Tennessee)–首例“灵丹妙药”：儿童病人–使用未经测试的“溶剂”二甘醇–证明是致命的(107 余人死亡)•1938 食品、药品与化妆品法─引入安全标准─上市前批准化妆品与医疗器械5FDA 的发展变迁•常用抗毒素血清治疗白喉病•抗毒素血清来源于马•二十世纪初，13 名儿童因使用抗毒素马血清而死亡，原因是用于制备血清的马感染过破伤风•1902 生物制品法─以确保生物制品的安全性，纯洁度和效能6FDA 的发展变迁•在欧洲销售的镇静剂（thalidomide）–治疗妊娠期间的晨起呕吐–导致出生缺陷•FDA 收到该药的美国上市申请–Frances Kelsey–延迟批准，阻止其在美国销售•1962 Kefauver-Harris 修正法–严格安全标准并要求药物必须有效7早期的立法—亡羊补牢8美国食品药品管理局•“总部”•7 个中心–CDER: 药物评审与研究中心(法规事务办公室(cGMP)–CBER: 生物制品评审与研究中心–CDRH: 器械与辐射建康中心–CVM: 兽药中心–CFSAN: 食品安全与应用营养学中心–NCTR: 国家毒理学研究中心–CTP: 烟草产品中心•全球性和地区性的办公室与实验室9鸟瞰图10药品生产管理规范(Current Good Manufacturing Practice)(CGMP）12ProtectionInternational Science-based目前有关产生过程变化的管理办法•根据食品、药品与化妆法506A条和CFR§314.70条，以下四类生产过程变化需要报告FDA–对产品的质量，甚至对药效和安全性产生不良影响的重要变化：必须经批准–主要变化：必须经批准–中等变化：30 天期限–次要变化：年度报告•无变化，不报告14CGMP•目的是确保药品和医疗器械的安全性和有效性•CGMP 是一个法规，其法律依据是食品、药品与化妆法•根据食品、药品与化妆法501(a)(2)(B) 条，所有的药品必须按照CGMP的要求来生产，不然的话，所生产的药品一律被视为假药•根据食品、药品与化妆法704(a)(1)(B) 条，所有与药品生产有关的记录必须完整保存，随时可接受捡查15CGMP 的要求1质量管理体系（Quality）2物料体系（Material）3生产设施和设备体系（Facilities andEquipment）4生产体系（Production）5包装和标签体系（Packaging and Labeling）6实验室控制体系（Laboratory Controls）•要保证每一个体系不出问题16质量管理体系Quality System•产品的质量必须是建在生产过程中Quality must be built into the process•产品的质量不是测试在产品中Quality is not tested into the product17质量管理体系质量管理体系至少应包括下列各项：1标准操作程序：最新版本2产品质量评估年度总结3公司内部和外部审计4变更控制政策5验证政策6偏差与调查政策7质量系统监督体系8审查和批准所有与质量有关的文件9与产品质量有关的投诉，产品退货和产品收回制度10取样和检验11文件管理系统12培训计划18FDA有关书面记录规则•如果没有记录的话，被认为是不存在或者根本没有发生过•白纸黑字一定要写清楚19质量管理体系工厂检查常见的问题(FDA-483)•没有审评/批准程序•没有审评文件•没有遵循变更控制政策•没有调查和解决分歧/失败/偏差/投诉•没有评估其他体系以确保贯彻执行GMP和SOPs20关键路径(Critical Path)瓶颈21十年间生物医药研究经费美国药品研发花费国立卫生研究院经费预算年度22十年间FDA收到的主要药品和生物产品申报数量新化学分子生物产品年度23产品开发过程基础研究研发阶段成果转化研究临床前试验临床试验报批上市关键性路径研究24原因与对策•基础生物科学研究的高投入，低产出，成果转化滞后•基础研究与应用研究脱节•成功比例低，一期临床试验化合物只有8%进入市场，而15年前为14%─罕见结构，疑难杂症─要求渐高，标准渐严•药物评价手段落伍•加强应用性研究，增进学术界，工业界和政府的合作研究，加速成果转化•科学进步，技术革新，为药物开发和评价提供最新手段25质量源于设计(QbD)26药物的三大要素•质量纲举目张•安全•有效27质量源于设计(QbD)•质量源于设计的理念认为产品的质量不是测定出来的，而是设计出来的•合理地理解药品设计和工艺流程是药品质量的保障，成品测试只是验证产品的质量•质量源于设计是一个系统的药品开发方法。
工业指南草案：CGMP的数据完整性和依从性(2016年4月15日)
工业指南草案：CGMP的数据完整性和依从性（2016年4月15日）I. 介绍本指南的目的是澄清数据完整性在21CFR210，211和212中所要求的现行药品生产质量管理规范（CGMP）中的作用。
210部分涵盖药品生产、加工、包装或贮存中的生产质量管理规范；211部分涵盖制剂成品的生产质量管理规范；212部分涵盖正电子发射断层扫描药品的生产质量管理规范。
本指南提供了关于按照CGMP要求创建和处理数据的机构目前的看法。
FDA期待数据准确可靠（见“背景”部分）。
CGMP法规和指南允许使用灵活和基于风险的策略预防和检测数据完整性问题。
企业应基于工艺理解以及技术和商业模式的知识管理采取有意义的和有效的策略管理数据完整性风险。
一般情况下，FDA的指南文件不具有规定依法强制执行责任。
相反，除非引述具体的监管或法规要求，指南描述的是机构目前对于一个主题的看法，应该仅仅被视为建议。
在FDA指南中所使用的“应该”一词，指建议或推荐某事，并非必须的。
1本指南由食品药品管理局药品审评和研究中心药品质量办公室和合规办公室，与生物制品审评和研究中心、兽药办公室、监管事务办公室合作编制。
II. 背景近几年，FDA在CGMP检查期间已经越来越多的观察到涉及数据完整性的CGMP违规。
这是令人不安的，因为数据完整性是企业确保药品安全、有效和质量的责任的重要组成部分，是FDA保护公正健康能力的重要组成部分。
这些数据完整性相关的CGMP违规导致了无数监管行动，包括警告信、进口禁令和合意判决。
在§§ 210.1和212.2中的基本前提是CGMP规定了保证药品符合联邦食品、药品和化妆品法案（FD&C法案）关于安全性、鉴别、规格、质量和纯度的标准的最低要求2。
在211和212中与数据完整性有关的要求除其它方面外包括：§ 211.68 （要求“备份数据是真实、完整和安全的，而且无更改、误擦或丢失”）；§ 212.110(b)（要求数据被“存储，以防止退化或丢失”）；§§ 211.100和211.160（要求某些活动于“当场做好记录”，实验室控制是“科学合理的”）；§211.180（要求记录保存为“原始记录”、“真实副本”或其它“原始记录的精确复制品”）；以及§§ 211.188、211.194和212.60(g) （要求“完整信息”、“来自所有检验项目的完整数据”、“所有数据的完整记录”和“执行的所有检验的完整记录”）。
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优扬，医药智造领域的探索者
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案例分析四(校正/SST/降解）
x/20xx FDA对江苏某药厂发出的警告信 中指出“实验室仪器、方法和规程不完 善。仪器没有经过校正，且没有校正仪 器的SOP。 没有进行系统适用性测试，没开展降解 研究，检测残留溶剂的分析方法未验证 ”
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案例分析四(校正/SST/降解）
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案例分析一（人员资格）
我们对此很重视因为FDA－483中所有列 出的质量控制方面的问题均与化学和微生 物偏差有关。分析员不能回答关于检验的 问题: 如,主管和QC的经理不能解释怎样进 行【】 的含量分析。 另外,分析员不知道 必须输入【】 来得到正确的计算结果。最 后,两个接受面试的微生物技术员不能准确 回答生长促进和微生物鉴定的问题。
Inadequate Records/SOPs 27%
Controls General 35%
Training/Qual. 4%
Methods Stability Program Validation 优扬，医药智造领域的探索者 21% 13%
FDA 483s – 质量系统与实验室控制的缺陷问题
Contract Laboratories
CGMP实验室 案例探讨
优扬GXP研究中心
聪明的人能从自己 的错误中吸 取教训，而更聪明的人善于从 别人的错误中得到启示，引以 为戒。
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铬超标
“毒胶囊”事件
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《胶囊里的秘密》
2012年4月15日，CCTV《每周质量报告》 曝光了部分药用胶囊厂用皮革废料生产的 明胶作原料。 经权威部门检测确认，9家药厂胶囊的重 金属铬含量超过国家标准规定2mg/kg的限 量值，其中超标最多的达90多倍。
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华东药企名单
浙江：
浙江蓝绿康药业有限公司 诺氟沙星胶囊 浙江亚太药业股份有限公司 阿莫西林胶囊 浙江亚太药业股份有限公司 罗红霉素胶囊 杭州千岛湖药业有限公司 心脑健胶囊
安徽：
安徽济丰药业有限公司 头孢拉定胶囊 芜湖仁德堂药业有限公司 穿心莲胶囊 安徽圣鹰药业有限公司 复方氨酚烷胺胶囊 淮南佳盟药业有限公司 氨咖黄敏胶囊 安徽仁济制药有限公司 氨咖黄敏胶囊
“毒胶囊”事件曝光后，党中央、国务院高度重视， 要求严肃依法查处，确保人民群众利益。
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“毒胶囊”事件
4月16日SFDA紧急通知:对媒体曝光的涉嫌 铬超标的13种药用空心胶囊产品暂停销售 和使用，对违反规定生产销售使用药用空 心胶囊的企业依法严肃查处。 4月20日，SFDA召开全国电视电话会议: 本次媒体曝光的铬超标药用胶囊事件，是 非法使用工业明胶生产药用胶囊及使用铬 超标胶囊生产劣药案……
“毒胶囊”事件--SFDA通报
5月25日，SFDA通报：254家企业存在生产 铬超标药品问题，占全部胶囊剂药品生产 企业的12.7%。 目前，已立案调查胶囊剂药品生产企业２ ３６家，停产整顿４２家，查封生产线８ ４条；吊销药用胶囊生产许可证７家；移 送公安机关生产企业１３家。
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“毒胶囊”事件
4月20日下午，卫生部部长陈竺：药物胶囊 重金属限量早有标准。 “药物胶囊的重金属限量早就有标准。2010 年的药典就有规定，药典既是标准又是法 律，所以我们现在要依法严加管理。” 道德血液 陈竺：企业家、科学家 ——应担负起自己的社会责任。
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在该483警告信的最后，FDA检查官要求 该企业在30日内就相关问题（不仅仅就 此问题）向FDA做出解释。 如果你是公司的相关部门的主管或员工 ，应如何解释或答复才能符合要求FDA 的要求？
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联系：
优扬医药科技;优扬GXP研究中心 电邮：qcwang@
“毒胶囊”事件
国家食品药品监管局要求各地对抽样 检验发现铬超标的药品立即组织： 下架、封存、召回并销毁。 同时，对生产这些药品的企业其他批 次胶囊剂药品实行批批检验，检验合 格的可以继续销售，检验不合格立即 下架、封存、召回并销毁。
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华东药企名单
江苏： 上海：
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案例分析二（原始记录不完整）
x/20xx FDA对江苏某药业有限公司发出的警 告信中指出：“实验室记录不完整，实验室 原始数据记录不正确” 在该483警告信的最后，FDA检查官要求该企 业 在 30 日 内 就 相 关 问 题 （ 不 仅 此 问 题 ） 向 FDA做出解释。 如果你是公司的相关部门的主管或员工，应 如何解释或答复才能符合要求FDA的要求？ 1、完整的实验室记录应包括哪些内容？ 2、实验室原始数据记录应如何记录？
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“毒胶囊”事件的责任界定产业链
第一责任主体：工业明胶生产企业 他们是明知故犯，把工业明胶装进白袋子出 售给药用胶囊企业，这本身是严重违法的。 第二责任主体：药用胶囊生产企业， 其购买生产胶囊的原料，应符合药用明胶标 准，经过合法的检验；生产出的药用胶囊， 也应该按照法律规定的标准生产，经检验合 格后方可出厂。
山东：
扬州市星斗药业有限公司 诺氟沙星胶囊 扬州市三药制药有限公司 氨咖黄敏胶囊 苏州第三制药厂有限责任公司 甲砜霉素胶囊 上海普康药业有限公司 宁心宝胶囊 上海金山制药有限公司 氨咖黄敏胶囊 济南明鑫制药有限公司 奥美拉唑肠溶胶囊
济南利民制药有限公司 盐酸左氧氟沙星胶囊 济南利民制药有限公司 诺氟沙星胶囊
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“毒胶囊”事件的责任界定产业链
对 “毒胶囊”生产、销售中的违规、 违法行为，现有的刑法都有规定，能 够对这起案件中所涉及的多个流程、 多个环节中的多个企业和企业的直接 负责的主管人员以及其他直接责任人 ，依法追究其刑事责任。
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含铬量明确规定 为何未落实
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“毒胶囊”事件的责任界定SFDA
国家药典标准规定铬含量的限量值为百万分 之二，目的是严格禁止使用皮革制造药用胶 囊。这次查处的胶囊剂药品铬超标问题，主 要原因是胶囊生产企业违法购买和使用由皮 革生产的明胶制造药用胶囊，并出售给药品 生产企业使用；同时，部分药品生产企业违 反法律法规和药品生产质量管理规范，使用 不合格辅料生产劣药。对于上述行为，均应 按照有关法律法规予以严肃处理。
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“毒胶囊”事件的责任界定产业链
第三个责任主体：药品生产企业 药企应按照GMP要求及《中国药典》标准生 产药品，同时，对其购进的药用原辅料、包 装材料都应该承担检验的职责。 ——药企疏于监管购买了“铬超标胶囊”， 没有经过检验就用于药品生产，违反了GMP ，导致生产了劣药。
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业内声音
对于修正集团这样的大厂也被查出使用问 题空心胶囊，药企技术人员普遍认为，主 要原因还是对原料进厂把关不严。
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毒胶囊事件后的思考
通过这一实例，充分说明市场的混 乱和非法生产主要责任体现于：管 理层面，政策层面，制度层面—— 药监当局、工业界 建立严格的审核/审批制度，检验制 度，监管制度，检查制度，监督制 度，长效制度……
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FDA 483s – 质量系统与实验室控制的缺陷问题
LABORATORY System
483 Observation Rates: Feb.- July, 20xx: 216 inspections; 477 observations
对药用胶囊的生产标准，我国于2010年3 月进行过修订，当年10月正式执行。 2010版中国药典对“明胶空心胶囊”作了 进一步要求。药典中明确规定，每千克胶 囊的含铬量不能超过2m g。 作为强制性标准的国家药典，原本应该起 到把关的作用，但。。。。
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业内声音医药界
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案例分析一（人员资格）
在你们20xx年x月的回复中讲：“我母公 司已派来两个合格的QC主管” 且“临时 QC主管已被有资格的人员所取代。”在你 们附件3 提供的组织图中，其中两个人分 别为理工学士，另一个是技校毕业的执业 药师。 但是他们中间，没有任何一个人可 以证明已经通过化学和微生物的理论或其 他相应的培训。
2006.07
安徽华源
2007.01
广东佰易
人免疫球蛋白丙肝病毒阳性
2007.07
上海华联
鞘内注射用甲胺蝶呤中混入微量硫酸 长春新碱
2008.10
黑龙江 完达山
刺五加注射液流通中雨水浸泡，部 分样品细菌污染 优扬，医药智造领域的探索者
检漏？部分瓶口密封不好；更 换包装标签并销售
FDA 483/Warning Letter
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药害事件
时间 2006.04 厂家 齐二药 药害事件 亮菌甲素注射液中使用二甘醇替代了 丙二醇 辛弗注射液热源反应 GMP问题 供应商审计，原辅料和成品检 验，产品放行 灭菌未按注册工艺生产，注册 工艺未经验证 血液来源的控制和检查，去病 毒工艺的验证 多种抗癌药共用生产线，清场 程序，将尾液混入