肝癌肝移植中国指南解读
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杭州标准相较米兰标准，入组受者扩大60% 符合杭州标准者1和5年生存率为87%和74%% 超越杭州标准受者1和5年生存率为76%和 56%
杭州标准能科学、安全地拓展肝癌肝移植受者的选择标准，并有效预测受者的肝移植预后
徐骁，杨家印，钟林， 郑树森等. 《中华器官移植杂志》，2013
杭州标准的验证：全国80个移植中心6939例肝癌肝移植
在国际上率先提出低剂量HBIG联合拉米夫定预防肝移植术后乙肝复发新方案 降低费用23万/人 乙肝复发率降低至2.1%，显著低于10%的国际平均水平 成果荣获国家科技进步二等奖
国外大剂量静脉HBIG用法
术中:
10000 IU
术后1周:
10000 IU/d
术后2～12周： 10000 IU/2W
5-year
60%
72.2% 41%
60%
48% 20.3%
60%
48% 10.9%
SLT vs RR: P>0.05 SLT vs rRFA: P<0.05
所有入组患者
符合米兰标准
抢救性肝移植和肝切除治疗复发肿瘤可获得相近的疗效，两者均优于RFA
对于不适合手术切除的复发肿瘤，SLT是一种有效的选择
Tx, Treatment; DS, Downstaging; LT, Liver transplantation; NS, Not stated.; ITTS, Intention-to-treat survival; OS, Overall survival; DFS, Disease free survival; TACE, Transarterial chemoembolization; TARE, Transarterial radioembolization; UNOS, United Network for Organ Sharing; ALTSG, American Liver Tumor Study Group; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.
Chan AC, et al. Liver Transpl. 2013
抢救性肝移植的临床应用
Zheng SS, et al （中国杭州，2012）
SLT（n=402）
P = 0.296
PLT(n=2831)
中国大陆1999年-2009年间3233例符合杭州标准行肝移植受者 402例接受抢救性肝移植（SLT组），2831例直接行肝移植（PLT组） 两组1年（80.59% vs. 81.11%, ）和5年（ 54.76% vs. 61.42% ）生存率
Zheng SS （中国杭州， 2014） 比较 米兰标准、UCSF标准、瓦伦西亚标准、CUN标准及杭州标准
相对于米兰标准，杭州标准拓展了52%的受益人群 符合杭州标准者（n=3975）预后显著优于超越杭州标准者（n=2964），5年生存率分别为73%及29%（P<0.05） 符合杭州标准者预后与符合米兰标准者相比无显著差异
杭州标准让更多肝癌病人获得肝移植机会，并能获得满意的预后
Yan LN, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2014
活体肝移植：杭州标准 vs 米兰标准
Zheng SS, et al （中国杭州，2014、2010）
分析比较杭州标准和米兰标准在LDLT中的应用价值 杭州标准相较米兰标准，入组受者扩大53% 符合杭州标准者的1、5年总体生存率为100%和88%，超越杭州标准者1、5年生存率为71%和 33%
Zheng SS, et al., Journal of hepatology (submitted), 2014
无瘤生存率
抢救性肝移植(SLT,n=19)
再次肝切除(RR,n=24) 再次RFA(rRFA,n=44)
抢救性肝移植
Chan AC, et al.（香港，2013）
1-year
3-year
术后>12周： 10000 IU/M
本中心低剂量肌注HBIG用法
术中:
6000~8000 IU
术后1周:
800 IU/d
术后2～4周： 800 IU/W
术后>4周： 800 IU/M
Zheng SS, et al. Liver Transplantation 2006
肝移植术后乙肝复发防治 低剂量HBIG联合拉米夫定成为抗乙肝复发国际主流方案
TACE+RFA RFA
TACE+RFA RFA
累积生存率
TACE+RFA(n=94) RFA(n=95)
1-year 3-year 4-year
92.6%* 66.6%* 61.8%*
85.3% 59% 45.0%
无瘤生存率
TACE+RFA(n=94) RFA(n=95)
1-year 3-year 4-year
Yao FY, et al. Hepatology, 2008
甲胎蛋白是评判降期治疗疗效的重要指标
Duvoux C, et al （法国，2012）
低危组 高危组
高危组 降期后达到低危组
低危组
ห้องสมุดไป่ตู้
根据AFP等参数建立AFP Model评判移植后复发危险度，分 为低危组（≤0.7）和高危组（>0.7），两组预后差异显著
无显著性差异
符合杭州标准者抢救性肝移植与非抢救性肝移植术后生存率无显著性差异
Zheng SS, et al. PLoS One. 2012
肝癌肝移植术前降期治疗
降期治疗： 通过一系列治疗手段，减轻肿瘤负荷，降低分期，使超出肝癌肝移植受者选择标准的患 者能够被纳入移植标准，获得肝移植机会。
降期治疗成功率24%~90%不等，主要与研究者选择的降期目标（标准）不同有关
肝癌肝移植的治疗进展
中国是肝癌高发国家
• 乙肝病毒携带者： 9300万
• 终末期肝病：
800万
• 肝癌例数占全球： 55%
• 每年死于肝癌的患者：32万
• 肝癌死亡率为26人/10万，尤其男性为 37/万10万
肝癌是我国肝移植的主要适应证之一
Others, 1% Pediatric disease,
总生存率(%)
1年
3年
5年
无瘤生存率(%)
1年
3年
5年
降期治疗后符合杭州标准 91.6
81.9
（n=102）
降期治疗后符合UCSF标 90.9
80.0
准（n=72）
75.6
86.3
78.8
75.6
78.6
83.3
77.5
75.0
杭州标准适用于成功降期后的肝癌肝移植受者
Yan LN, et al. J Gastrointest Surg 2013
中国肝癌肝移植面临的问题与挑战
肝癌肝移植受 者选择标准
肝癌肝移植术前 降期治疗
肝癌肝移植受 者抗病毒治疗
肝癌肝移植受者 免疫抑制剂应用
肝癌肝移植术
后复发的防治
肝癌肝移植受者选择标准
肝癌肝移植术后复发
肝癌肝移植术后复发，包括肝内复 发、肺转移、骨转移等，会显著影 响肝移植疗效
合理选择肝癌肝移植受者是核心问题
79.4%* 60.6%* 54.8%*
66.7% 44.2% 38.9%
Chen MS, et al. J Clin Oncol 2013
降期治疗后肝癌肝移植获得良好疗效
Yan Ln, et al （中国成都，2013）
2001-2012年，236例肝癌患者超越UCSF及杭州标准 采用TACE, RAF, HIFU或伽马刀等多种方法联合进行降期治疗 降期治疗后达到杭州标准和UCSF标准均取得了良好移植疗效 符合杭州标准受者例数增加40%以上（102 v.s72）
肝癌肝移植受者抗病毒治疗
术前HCC、HBV-DNA水平及是否行抗病毒治疗是肝移植后乙肝复发独立危险因素
Xu X, et al. （中国杭州，2011）
建立高效敏感预测肝移植后乙肝复发模型（MERB） MERB评分>-2.8为高危组（n=68），MERB评分≤-2.8为低危组（n=117） 低危组乙肝1年、2年及3年复发率显著低于高危组 低危组乙肝1年、2年及3年总体生存率显著高于高危组
MERB Risk score = −4.378+1.493 × HCC+1.286 × DNA−2.426 × AVT
2011年《Liver INT》评述：该 模型为提升肝 移植疗效开辟 新思路
Xu X，Zheng SS, et al. Liver Int. 2011
术前乙肝DNA水平和HBV复发与术后肝癌的复发呈明显正相关
该研究成果已被斯坦福大学医学中心、梅奥医学中心 等14家国际著名中心推广和应用
啊
斯坦福大学医学中心 德国汉诺威大学 美国密歇根大学 美国加州大学洛杉矶分校 美国梅奥医学中心 美国加州太平洋医学中心 加拿大麦吉尔大学 英国伊丽莎白女皇医院
Liver Transpl.Vol. 12 S54-S64 (2006) Liver Transpl. Vol. 14 435-442 (2008) Liver Int. Vol. 26 38-46 (2006) J Viral Hepat. Vol. 14 37-44 (2007) Arch Med Res. Vol. 38 691-701 ( 2007) Liver Transpl. Vol. 13 374-381 (2007) Transplantation Vol. 83 1523-1524 (2007) J Clin Virol. Vol. 41, 243-254 ( 2008)
杭州标准能将更多的肝癌患者纳入肝移植，且不影响术后生存，同样适用于活体肝移植
Zheng SS, et al. PLoS One, 2014；郑树森等. 《中华器官移植杂志》，2011
杭州标准全国多中心大样本验证（2013年）
来自浙大一院、华西医院、上海市第一医院共1163例肝癌肝移植
分析比较米兰标准、UCSF标准和杭州标准在肝 癌受者选择中的应用价值
降期治疗后达到低危险组的受者与原来就是低危组的 受者预后相近，且均显著优于高危组受者
Duvoux C, et al. Gastroenterology. 2012
TACE联合RFA患者整体疗效显著优于RFA患者
Chen MS, et al （中国广州，2013）
2006-2009年间，189例肝癌患者，TACE联合RFA治疗 (TACE-RFA; n = 94) 和单用RFA 治疗(n = 95). TACE-RFA 组1-, 3-, 和 4-年累计生存率和无瘤生存率显著高于RFA 组。
Chen GH, et al. （中国广州，2011）
P<0.05
148例乙肝相关肝癌肝移植受者 术前HBV DNA >5 log(10) 拷贝/ml 和 乙肝复
发是肝移植后肝癌复发独立危险因素
Chen GH, et al. Digestion. 2011
肝移植术后乙肝复发防治
Zheng SS, et al. （中国杭州，2006）
Miscellaneous, 10%
7%
Metabolic, 4% HBV, 4%
HCV, 33%
HCC, 6%
Alcohol, 12%
NASH/Cryptogenic, 9%
Cholestatic, 14%
美国
ICC,1%
HCC, 44%
中国大陆
Others, 2%
Benign, 54%
欧洲
➢ 肝移植已经成为肝癌常规治疗手段 ➢ 中国肝癌肝移植占肝移植总数比例（44%）远高于美国（6%） 和欧洲（5%）
Sharr WW, et al. Transplantation. 2014
肝癌肝移植降期治疗效果评价
Yao FY, et al （美国，2008）
2002年-2007年间53例超越米兰标准肝癌 肝移植术前3月行降期治疗（降期方法：RFA、TACE+RFA、TACE+无水酒精） 35例降期治疗后符合米兰标准行肝脏移植，术后1年和4年生存率分别为96.2% 和92.1% 降期前甲胎蛋白水平与降期成功与否密切相关，降期失败组其甲胎蛋白水平显著高于降期成功组
受益人群
优良预后
➢ 1996年 ，意大利学者Mazzaferro 提出米兰标准 ➢ 米兰标准的缺陷：
❶过于严格，许多肝癌患者被排除在肝移植等待列表之外 ❷没有反映肝癌的生物学特性
Yao FY. Am J Transplant. 2008
肝癌肝移植受者选择标准的演变
Zheng, Hangzhou
Yao, UCSF Mazzaferro, Milan
肝癌肝移植：杭州标准 vs 米兰标准
Yan LN, et al （中国成都， 2014）
无瘤生存率
符合米兰, n=97 符合杭州, n=172
杭州标准者相较于米兰标准，入组受者扩大了53%
不符合杭州,n=126
符合杭州标准者1和5年无瘤生存率为84%和73%
超越杭州标准者1和5年生存率64%和 48%
杭州标准能科学、安全地拓展肝癌肝移植受者的选择标准，并有效预测受者的肝移植预后
徐骁，杨家印，钟林， 郑树森等. 《中华器官移植杂志》，2013
杭州标准的验证：全国80个移植中心6939例肝癌肝移植
在国际上率先提出低剂量HBIG联合拉米夫定预防肝移植术后乙肝复发新方案 降低费用23万/人 乙肝复发率降低至2.1%，显著低于10%的国际平均水平 成果荣获国家科技进步二等奖
国外大剂量静脉HBIG用法
术中:
10000 IU
术后1周:
10000 IU/d
术后2～12周： 10000 IU/2W
5-year
60%
72.2% 41%
60%
48% 20.3%
60%
48% 10.9%
SLT vs RR: P>0.05 SLT vs rRFA: P<0.05
所有入组患者
符合米兰标准
抢救性肝移植和肝切除治疗复发肿瘤可获得相近的疗效，两者均优于RFA
对于不适合手术切除的复发肿瘤，SLT是一种有效的选择
Tx, Treatment; DS, Downstaging; LT, Liver transplantation; NS, Not stated.; ITTS, Intention-to-treat survival; OS, Overall survival; DFS, Disease free survival; TACE, Transarterial chemoembolization; TARE, Transarterial radioembolization; UNOS, United Network for Organ Sharing; ALTSG, American Liver Tumor Study Group; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.
Chan AC, et al. Liver Transpl. 2013
抢救性肝移植的临床应用
Zheng SS, et al （中国杭州，2012）
SLT（n=402）
P = 0.296
PLT(n=2831)
中国大陆1999年-2009年间3233例符合杭州标准行肝移植受者 402例接受抢救性肝移植（SLT组），2831例直接行肝移植（PLT组） 两组1年（80.59% vs. 81.11%, ）和5年（ 54.76% vs. 61.42% ）生存率
Zheng SS （中国杭州， 2014） 比较 米兰标准、UCSF标准、瓦伦西亚标准、CUN标准及杭州标准
相对于米兰标准，杭州标准拓展了52%的受益人群 符合杭州标准者（n=3975）预后显著优于超越杭州标准者（n=2964），5年生存率分别为73%及29%（P<0.05） 符合杭州标准者预后与符合米兰标准者相比无显著差异
杭州标准让更多肝癌病人获得肝移植机会，并能获得满意的预后
Yan LN, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2014
活体肝移植：杭州标准 vs 米兰标准
Zheng SS, et al （中国杭州，2014、2010）
分析比较杭州标准和米兰标准在LDLT中的应用价值 杭州标准相较米兰标准，入组受者扩大53% 符合杭州标准者的1、5年总体生存率为100%和88%，超越杭州标准者1、5年生存率为71%和 33%
Zheng SS, et al., Journal of hepatology (submitted), 2014
无瘤生存率
抢救性肝移植(SLT,n=19)
再次肝切除(RR,n=24) 再次RFA(rRFA,n=44)
抢救性肝移植
Chan AC, et al.（香港，2013）
1-year
3-year
术后>12周： 10000 IU/M
本中心低剂量肌注HBIG用法
术中:
6000~8000 IU
术后1周:
800 IU/d
术后2～4周： 800 IU/W
术后>4周： 800 IU/M
Zheng SS, et al. Liver Transplantation 2006
肝移植术后乙肝复发防治 低剂量HBIG联合拉米夫定成为抗乙肝复发国际主流方案
TACE+RFA RFA
TACE+RFA RFA
累积生存率
TACE+RFA(n=94) RFA(n=95)
1-year 3-year 4-year
92.6%* 66.6%* 61.8%*
85.3% 59% 45.0%
无瘤生存率
TACE+RFA(n=94) RFA(n=95)
1-year 3-year 4-year
Yao FY, et al. Hepatology, 2008
甲胎蛋白是评判降期治疗疗效的重要指标
Duvoux C, et al （法国，2012）
低危组 高危组
高危组 降期后达到低危组
低危组
ห้องสมุดไป่ตู้
根据AFP等参数建立AFP Model评判移植后复发危险度，分 为低危组（≤0.7）和高危组（>0.7），两组预后差异显著
无显著性差异
符合杭州标准者抢救性肝移植与非抢救性肝移植术后生存率无显著性差异
Zheng SS, et al. PLoS One. 2012
肝癌肝移植术前降期治疗
降期治疗： 通过一系列治疗手段，减轻肿瘤负荷，降低分期，使超出肝癌肝移植受者选择标准的患 者能够被纳入移植标准，获得肝移植机会。
降期治疗成功率24%~90%不等，主要与研究者选择的降期目标（标准）不同有关
肝癌肝移植的治疗进展
中国是肝癌高发国家
• 乙肝病毒携带者： 9300万
• 终末期肝病：
800万
• 肝癌例数占全球： 55%
• 每年死于肝癌的患者：32万
• 肝癌死亡率为26人/10万，尤其男性为 37/万10万
肝癌是我国肝移植的主要适应证之一
Others, 1% Pediatric disease,
总生存率(%)
1年
3年
5年
无瘤生存率(%)
1年
3年
5年
降期治疗后符合杭州标准 91.6
81.9
（n=102）
降期治疗后符合UCSF标 90.9
80.0
准（n=72）
75.6
86.3
78.8
75.6
78.6
83.3
77.5
75.0
杭州标准适用于成功降期后的肝癌肝移植受者
Yan LN, et al. J Gastrointest Surg 2013
中国肝癌肝移植面临的问题与挑战
肝癌肝移植受 者选择标准
肝癌肝移植术前 降期治疗
肝癌肝移植受 者抗病毒治疗
肝癌肝移植受者 免疫抑制剂应用
肝癌肝移植术
后复发的防治
肝癌肝移植受者选择标准
肝癌肝移植术后复发
肝癌肝移植术后复发，包括肝内复 发、肺转移、骨转移等，会显著影 响肝移植疗效
合理选择肝癌肝移植受者是核心问题
79.4%* 60.6%* 54.8%*
66.7% 44.2% 38.9%
Chen MS, et al. J Clin Oncol 2013
降期治疗后肝癌肝移植获得良好疗效
Yan Ln, et al （中国成都，2013）
2001-2012年，236例肝癌患者超越UCSF及杭州标准 采用TACE, RAF, HIFU或伽马刀等多种方法联合进行降期治疗 降期治疗后达到杭州标准和UCSF标准均取得了良好移植疗效 符合杭州标准受者例数增加40%以上（102 v.s72）
肝癌肝移植受者抗病毒治疗
术前HCC、HBV-DNA水平及是否行抗病毒治疗是肝移植后乙肝复发独立危险因素
Xu X, et al. （中国杭州，2011）
建立高效敏感预测肝移植后乙肝复发模型（MERB） MERB评分>-2.8为高危组（n=68），MERB评分≤-2.8为低危组（n=117） 低危组乙肝1年、2年及3年复发率显著低于高危组 低危组乙肝1年、2年及3年总体生存率显著高于高危组
MERB Risk score = −4.378+1.493 × HCC+1.286 × DNA−2.426 × AVT
2011年《Liver INT》评述：该 模型为提升肝 移植疗效开辟 新思路
Xu X，Zheng SS, et al. Liver Int. 2011
术前乙肝DNA水平和HBV复发与术后肝癌的复发呈明显正相关
该研究成果已被斯坦福大学医学中心、梅奥医学中心 等14家国际著名中心推广和应用
啊
斯坦福大学医学中心 德国汉诺威大学 美国密歇根大学 美国加州大学洛杉矶分校 美国梅奥医学中心 美国加州太平洋医学中心 加拿大麦吉尔大学 英国伊丽莎白女皇医院
Liver Transpl.Vol. 12 S54-S64 (2006) Liver Transpl. Vol. 14 435-442 (2008) Liver Int. Vol. 26 38-46 (2006) J Viral Hepat. Vol. 14 37-44 (2007) Arch Med Res. Vol. 38 691-701 ( 2007) Liver Transpl. Vol. 13 374-381 (2007) Transplantation Vol. 83 1523-1524 (2007) J Clin Virol. Vol. 41, 243-254 ( 2008)
杭州标准能将更多的肝癌患者纳入肝移植，且不影响术后生存，同样适用于活体肝移植
Zheng SS, et al. PLoS One, 2014；郑树森等. 《中华器官移植杂志》，2011
杭州标准全国多中心大样本验证（2013年）
来自浙大一院、华西医院、上海市第一医院共1163例肝癌肝移植
分析比较米兰标准、UCSF标准和杭州标准在肝 癌受者选择中的应用价值
降期治疗后达到低危险组的受者与原来就是低危组的 受者预后相近，且均显著优于高危组受者
Duvoux C, et al. Gastroenterology. 2012
TACE联合RFA患者整体疗效显著优于RFA患者
Chen MS, et al （中国广州，2013）
2006-2009年间，189例肝癌患者，TACE联合RFA治疗 (TACE-RFA; n = 94) 和单用RFA 治疗(n = 95). TACE-RFA 组1-, 3-, 和 4-年累计生存率和无瘤生存率显著高于RFA 组。
Chen GH, et al. （中国广州，2011）
P<0.05
148例乙肝相关肝癌肝移植受者 术前HBV DNA >5 log(10) 拷贝/ml 和 乙肝复
发是肝移植后肝癌复发独立危险因素
Chen GH, et al. Digestion. 2011
肝移植术后乙肝复发防治
Zheng SS, et al. （中国杭州，2006）
Miscellaneous, 10%
7%
Metabolic, 4% HBV, 4%
HCV, 33%
HCC, 6%
Alcohol, 12%
NASH/Cryptogenic, 9%
Cholestatic, 14%
美国
ICC,1%
HCC, 44%
中国大陆
Others, 2%
Benign, 54%
欧洲
➢ 肝移植已经成为肝癌常规治疗手段 ➢ 中国肝癌肝移植占肝移植总数比例（44%）远高于美国（6%） 和欧洲（5%）
Sharr WW, et al. Transplantation. 2014
肝癌肝移植降期治疗效果评价
Yao FY, et al （美国，2008）
2002年-2007年间53例超越米兰标准肝癌 肝移植术前3月行降期治疗（降期方法：RFA、TACE+RFA、TACE+无水酒精） 35例降期治疗后符合米兰标准行肝脏移植，术后1年和4年生存率分别为96.2% 和92.1% 降期前甲胎蛋白水平与降期成功与否密切相关，降期失败组其甲胎蛋白水平显著高于降期成功组
受益人群
优良预后
➢ 1996年 ，意大利学者Mazzaferro 提出米兰标准 ➢ 米兰标准的缺陷：
❶过于严格，许多肝癌患者被排除在肝移植等待列表之外 ❷没有反映肝癌的生物学特性
Yao FY. Am J Transplant. 2008
肝癌肝移植受者选择标准的演变
Zheng, Hangzhou
Yao, UCSF Mazzaferro, Milan
肝癌肝移植：杭州标准 vs 米兰标准
Yan LN, et al （中国成都， 2014）
无瘤生存率
符合米兰, n=97 符合杭州, n=172
杭州标准者相较于米兰标准，入组受者扩大了53%
不符合杭州,n=126
符合杭州标准者1和5年无瘤生存率为84%和73%
超越杭州标准者1和5年生存率64%和 48%