毒理学基础实验指导(唐焕文,靳曙光主编)思维导图
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毒理学基础 PPT课件
（二）细胞瞬息活动的调节障碍
1 电可兴奋细胞的调节障碍 2 其他细胞活动的调节障碍
毒物引起细胞维持功能障碍 （一）细胞内部维持的损害 （二）细胞外部维持的损害
第四节 修复障碍
损伤修复机制 （一）分子修复（蛋白质、脂质、DNA修复） （二）细胞修复（巨噬细胞、施旺细胞） （三）组织修复（细胞的凋亡、增殖、分裂及胞外基质替代） 修复障碍及其引起的毒作用 （一） 修复障碍 （二） 修复障碍引起的毒性 1 炎症 2 坏死 3 纤维化 4 致癌作用
1. 神经毒性随年龄不同而异； 2. 神经系统的损伤持续存在； 3. 神经细胞损伤的缓冲作用； 4. 进行性的神经毒性反应； 5. 神经系统对不同剂量药物的不同反应； 6. 化学物质联合接触的相互作用。
第三节 神经毒性作用机制
神经递质与神经毒性 通道与神经毒性（Na+、Ga2+通道） 受体信号转导与神经毒性（受体、信号转换因子） 神经胶质细胞与神经毒性 细胞骨架与神经毒性
第十四章 生殖毒理学
第一节 概述
生殖毒理学：生殖医学和毒理学结合而形成的一门 重要交叉学科，主要研究对生殖系统产生损害作 用的原因、机制和后果。 环境内分泌干扰物：一大类在环境中天然存在或污 染的，可模拟天然激素生理、生化作用，干扰或 抑制生物体神经、内分泌、免疫、和生殖系统功 能，产生可腻或不可逆性生物学效应的化学物。 生殖危害：外源化学物对生殖系统的毒性作用及对 生殖细胞的遗传损伤。
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
二 从血液循环进入靶部位
（二）妨碍毒物分布到靶部位的机制 1 血浆蛋白结合 2 专一化屏障 3 贮存部位的分布 4 与细胞内结合蛋白结合 5 从细胞中排出 （三）排泄与重吸收 1 排泄 2 重吸收（肾小管、肠粘膜）
毒理学基础(全套课件250P)PPT课件
该途径接触的持续时间可依据试验要求而定。毒性 大的接触时间可短些，毒性小的可长些。国内一般 在求LC50时为2小时。
1.3.5.3 经皮肤接触
液态、粉尘态和气态外来化学物均有接触皮 肤的机会。不仅与外露皮肤接触并被吸收， 有的还能穿透衣服经皮肤吸收。
外来化学物经皮肤吸收是指角质层完整的皮 肤，若皮肤破损，化学物经真皮直接吸收， 而与静脉吸收的机制相似。
具体观察指标见P123表6-1。
1.3.7.3 死亡及其时间
观察试验动物接触受试物后的死亡过程有利 于探讨其中毒机制或死因。
在同系化学物中，有些在致死量下表现出动 物先兴奋后抑制，死亡时发生抽搐；而有的 则只引起抑制症状，表现精神萎靡、反应迟 钝，并在抑制状态下慢慢死亡，表明同系物 之间的毒作用有差别。
影响肾功能可使水盐代谢的紊乱而可影响体重。
1.3.7.5 其他指标
根据上述某些指标的阳性结果可进一步扩大观察项目，如测 定体温、心电、脑电等生理学指标或某些生化指标，有利于 深入探讨受试物的毒作用特征。
对死亡动物要取部分组织进行病理解剖学检查，记录各器官 系统肉眼可见的病变；停止观察后也应抽取部分存活的动物 进行病理解剖学检查。
1.3.7.2 中毒症状
在急性毒性试验中，动物的中毒症状及死亡一般出 现在给予受试物24-48小时内，故观察1周即可。
如中毒反应出现较迟，主要在给受试物后48小时-4 天，则观察期也应相应延长至2-4周。特别在4872小时内要仔细观察各剂量组动物的一般反应、临 床表现、死前表现及这些反应出现的时间。
1.3.1 试验动物的选择
原则是所选动物应使试验的结果能反映或预 测人体接触时的反应。要求动物健康，体重 差异不超过10%，试验前应禁食16小时。同 时尽量选用饲养管理方便、成本低的动物。
1.3.5.3 经皮肤接触
液态、粉尘态和气态外来化学物均有接触皮 肤的机会。不仅与外露皮肤接触并被吸收， 有的还能穿透衣服经皮肤吸收。
外来化学物经皮肤吸收是指角质层完整的皮 肤，若皮肤破损，化学物经真皮直接吸收， 而与静脉吸收的机制相似。
具体观察指标见P123表6-1。
1.3.7.3 死亡及其时间
观察试验动物接触受试物后的死亡过程有利 于探讨其中毒机制或死因。
在同系化学物中，有些在致死量下表现出动 物先兴奋后抑制，死亡时发生抽搐；而有的 则只引起抑制症状，表现精神萎靡、反应迟 钝，并在抑制状态下慢慢死亡，表明同系物 之间的毒作用有差别。
影响肾功能可使水盐代谢的紊乱而可影响体重。
1.3.7.5 其他指标
根据上述某些指标的阳性结果可进一步扩大观察项目，如测 定体温、心电、脑电等生理学指标或某些生化指标，有利于 深入探讨受试物的毒作用特征。
对死亡动物要取部分组织进行病理解剖学检查，记录各器官 系统肉眼可见的病变；停止观察后也应抽取部分存活的动物 进行病理解剖学检查。
1.3.7.2 中毒症状
在急性毒性试验中，动物的中毒症状及死亡一般出 现在给予受试物24-48小时内，故观察1周即可。
如中毒反应出现较迟，主要在给受试物后48小时-4 天，则观察期也应相应延长至2-4周。特别在4872小时内要仔细观察各剂量组动物的一般反应、临 床表现、死前表现及这些反应出现的时间。
1.3.1 试验动物的选择
原则是所选动物应使试验的结果能反映或预 测人体接触时的反应。要求动物健康，体重 差异不超过10%，试验前应禁食16小时。同 时尽量选用饲养管理方便、成本低的动物。
《毒理学基础》教学大纲
《毒理学基础》教学大纲（供预防医学本科专业使用）济宁医学院预防医学系二OO六年 6 月毒理学基础课程教学大纲课程主任： 张 强 开课单位： 职业卫生与职业医学 教研室课程编码： 课程中文名称：毒理学基础 课程英文名称： toxicology 《毒理学基础》课程是预防专业的专业基础课程。
《毒理学基础》以毒物作用机制研究工作为逻辑起点，以毒物与人群及动物的相互关系为讲授对象，是集理论性与应用性为一体的学科。
设置本课程的目的是：使学习者在全面了解毒理学历史、现状与发展趋势的基础上，系统掌握毒理学工作的理论、方法、技术，具备在毒物研究方面实际技能，从而胜任毒物检测，化学品、药物、化妆品等新物品开发，新开发产品的上市工作。
学习本课程的要求是：1、 基本理论 理论课教学要注重质量，教学目的明确，教学重点突出，内容精炼，条理清楚，合理使用教学设备和教具。
对难点、重点问题要结合相关学科的有关知识给予详细解释，有意识地引进本学科的新方法，以便扩展学生知识、开拓科研思路。
注意启发学生思维，调动学生的学习积极性。
2、基本技能 实习课主要对学生进行基本技能训练，使学生加深对基本理论和基本知识的理解，要注意培养学生分析问题、解决问题的能力和实事求是的科学态度。
先修课程要求：生物化学、生理学、 本课程计划60学时，3学分。
选用教材：毒理学基础 教学手段：多媒体教学、讲授 考核方法：闭卷考试 教学进程安排表：章节教学内容学时理论实践合计一绪论、卫生毒理学基本概念4二 化学毒物在体内的生物转运56三 毒作用机制3四 影响毒作用因素2五化学毒物的一般毒性作用49六化学毒物致突变作用49七化学致癌作用4八化学物的发育、生殖毒性作用3九化学毒物的免疫毒性作用2十化学毒物危险度评价5合计362460 课内实验安排（实验课教学大纲另行制订，此处只简要标注下列内容）序号实验项目学时类型每组人数基本教学要求1一般操作及生殖毒性实验（电视录象3252毒理学的一般操作3253急性毒性实验6254皮肤致敏实验325小鼠精子畸形实验3小鼠骨髓细胞微核试验6第一章 绪论一、学习目的 通过本章的学习，明确毒理学研究对象，理解毒理的产生与发展过程，掌握毒理学研究意义和方法，了解毒理学未来发展方向。
毒理学基础(全套课件1107P)
机 制 毒 理 学 (Mechanistic toxicology)
描 述 毒 理 学 (Descriptive toxicology)
14
描述毒理学 (Descriptive Toxicology)
直接研究的是毒性鉴定
▪以期为安全性评价和危险度管理提供信息
为外源物/因素的毒作用机制研究提供线索 实验动物---毒性试验---获得用于评价人群和环境特定化学物 暴露的危险度信息 药品 食品添加剂 对人
设计和生产较为安全的化学物质 化学性疾病的诊断和治疗提供依据 以期为建立敏感的预测试验 进一步加深对相关基础学科的了解
16
管理毒理学 (Regulatory Toxicology)
根据描述和机制毒理学的研究资料
进行科学决策 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施
*制定大气、职业环境、食物与饮用水中化学物的卫生标准 *药品、食品、化妆品、农药等相关管理法规
如安全性评价程序，ADI *以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全和生产环
境的安全，达到保护民众身心健康的目的
17
毒理学研究的其它研究领域
法医毒理学(Forensic Toxicology) 协助确定死因
临床毒理学(Clinical Toxicology) 研究毒物与药物引起的疾病，研发解毒剂
6
UNIT 1 GENERAL PRINCIPLES OF TOXICOLOGY 1 History and Scope of Toxicology 2 Principles of Toxicology 3 Mechanisms of Toxicity 4 Risk Assessment UNIT 2 DISPOSITION OF TOXICANTS 5 Absorption, Distribution, and Excretion of Toxicants 6 Biotransformation of Xenobiotics 7 Toxicokinetics
描 述 毒 理 学 (Descriptive toxicology)
14
描述毒理学 (Descriptive Toxicology)
直接研究的是毒性鉴定
▪以期为安全性评价和危险度管理提供信息
为外源物/因素的毒作用机制研究提供线索 实验动物---毒性试验---获得用于评价人群和环境特定化学物 暴露的危险度信息 药品 食品添加剂 对人
设计和生产较为安全的化学物质 化学性疾病的诊断和治疗提供依据 以期为建立敏感的预测试验 进一步加深对相关基础学科的了解
16
管理毒理学 (Regulatory Toxicology)
根据描述和机制毒理学的研究资料
进行科学决策 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施
*制定大气、职业环境、食物与饮用水中化学物的卫生标准 *药品、食品、化妆品、农药等相关管理法规
如安全性评价程序，ADI *以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全和生产环
境的安全，达到保护民众身心健康的目的
17
毒理学研究的其它研究领域
法医毒理学(Forensic Toxicology) 协助确定死因
临床毒理学(Clinical Toxicology) 研究毒物与药物引起的疾病，研发解毒剂
6
UNIT 1 GENERAL PRINCIPLES OF TOXICOLOGY 1 History and Scope of Toxicology 2 Principles of Toxicology 3 Mechanisms of Toxicity 4 Risk Assessment UNIT 2 DISPOSITION OF TOXICANTS 5 Absorption, Distribution, and Excretion of Toxicants 6 Biotransformation of Xenobiotics 7 Toxicokinetics
《毒理学基础绪论》课件
细胞培养技术
利用细胞培养技术模拟生物体内的生理 环境，研究各种有毒物质的毒性作用。
生化分析技术
利用生化分析技术检测生物体内各种 有毒物质的代谢产物，研究各种有毒
物质的毒性作用及其机制。
动物实验技术
利用动物模型模拟人类暴露于有毒物 质后的反应，研究各种有毒物质的毒 性作用及其机制。
分子生物学技术
利用分子生物学技术检测基因突变、 DNA损伤等，研究各种有毒物质的致 癌作用及其机制。
类的健康。
促进社会经济发展
毒理学研究可以为工业界、政府 机构和公众提供有关化学物质安 全性的信息和建议，促进社会经
济的可持续发展。
提高环境保护水平
毒理学研究可以帮助我们了解化 学物质对环境和生态系统的毒性 作用和不良影响，为环境保护提
供科学依据和技术支持。
02
毒物的分类与性质
毒物的分类
慢性毒性物质
THANKS。
水溶性
有毒物质能否溶于水的性质。
反应活性。
毒物的暴露途径
01
经口摄入
有毒物质通过食物或饮水进入人体 。
吸入
有毒气体或粉尘通过呼吸进入人体 。
03
02
皮肤接触
有毒物质通过皮肤接触进入人体。
注射
有毒物质通过注射进入人体，如药 物注射或毒品注射。
04
03
毒理学实验方法
毒理学在未来的应用前景
环境保护
随着环境保护意识的提高，毒理学在环境保护领域的应用将更加广 泛，为制定更加严格的环境保护政策提供科学依据。
公共卫生
随着公共卫生意识的提高，毒理学在公共卫生领域的应用将更加广 泛，为制定更加科学、合理的公共卫生政策提供支持。
食品安全
利用细胞培养技术模拟生物体内的生理 环境，研究各种有毒物质的毒性作用。
生化分析技术
利用生化分析技术检测生物体内各种 有毒物质的代谢产物，研究各种有毒
物质的毒性作用及其机制。
动物实验技术
利用动物模型模拟人类暴露于有毒物 质后的反应，研究各种有毒物质的毒 性作用及其机制。
分子生物学技术
利用分子生物学技术检测基因突变、 DNA损伤等，研究各种有毒物质的致 癌作用及其机制。
类的健康。
促进社会经济发展
毒理学研究可以为工业界、政府 机构和公众提供有关化学物质安 全性的信息和建议，促进社会经
济的可持续发展。
提高环境保护水平
毒理学研究可以帮助我们了解化 学物质对环境和生态系统的毒性 作用和不良影响，为环境保护提
供科学依据和技术支持。
02
毒物的分类与性质
毒物的分类
慢性毒性物质
THANKS。
水溶性
有毒物质能否溶于水的性质。
反应活性。
毒物的暴露途径
01
经口摄入
有毒物质通过食物或饮水进入人体 。
吸入
有毒气体或粉尘通过呼吸进入人体 。
03
02
皮肤接触
有毒物质通过皮肤接触进入人体。
注射
有毒物质通过注射进入人体，如药 物注射或毒品注射。
04
03
毒理学实验方法
毒理学在未来的应用前景
环境保护
随着环境保护意识的提高，毒理学在环境保护领域的应用将更加广 泛，为制定更加严格的环境保护政策提供科学依据。
公共卫生
随着公共卫生意识的提高，毒理学在公共卫生领域的应用将更加广 泛，为制定更加科学、合理的公共卫生政策提供支持。
食品安全
《毒理学基础》课件
06
毒理学在环境保护中的应用
环境污染物的检测与监测
总结词
检测与监测是毒理学在环境保护中的重要应 用，通过科学的方法对环境中的污染物进行 定量和定性分析，了解污染物的来源、分布 和浓度，为后续的环境保护工作提供数据支 持。
详细描述
环境污染物的检测与监测是毒理学在环境保 护中的基础应用。通过对环境中的水、土壤 、空气等介质中的有害物质进行检测，可以 了解污染物的种类、浓度和分布情况。这些 数据可以帮助我们评估环境污染的程度和潜 在的健康风险，为制定相应的环境保护措施
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物能引起某种可观察到 的生物学效应的最低剂量。LOAEL是评价毒物毒性作用阈值的重
要参数。
最大无作用剂量（NOAEL）
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物未见任何可观察到的 生物学效应的最高剂量。NOAEL是评价毒物毒性作用阈值的重要
参数。
03
毒作用机制
毒物的吸收、分布和排泄
水溶性
一些毒物易溶于水，如重金属离子，容易通 过饮水进入人体。
腐蚀性
一些毒物具有强烈的腐蚀性，如酸、碱等， 容易引起皮肤和消化道损伤。
毒物的毒性参数
半数致死量（LD50）
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物能引起50%动物死 亡的毒物剂量。LD50是评价毒物毒性强度的重要参数。
最小有作用剂量（LOAEL）
05
毒理学评价与风险管理
毒理学评价的原则和程序
总结词
毒理学评价原则和程序是确保化学品安全性的重要环节。
详细描述
毒理学评价的原则包括科学性、公正性、个案性、前瞻性和公开性，这些原则是确保评 价结果可靠和准确的基础。毒理学评价的程序通常包括危害识别、剂量-反应评估、暴 露评估和风险特征描述等步骤，这些步骤有助于全面了解化学品的潜在危害和风险。
北京大学《药物毒理学》2毒理学实验基础-药学修改后ppt课件
·途径 ·时间/频 率 ·溶剂 ·稀释度 ·交叉暴 露
19
五.毒理学试验设计要点
(一) 体内毒理学试验设计
1．剂量分组
一般至少要设3个剂量组 高剂量组 中剂量组 低剂量组 希望能得到满意的剂量 - 反应 ( 效应 ) 关系。
20
对照组问题
①未处理对照组（空白对照组）：确定本底值，
进行质量控制（常用于遗传毒理学试验）
鞘内注射甲氨蝶呤致 患者双腿瘫痪变形
34
越战中美军使用落叶剂2、4、5-T（橙剂）
TCDD
35
环境条件(气温,气湿等)
暴露 药物 ———→ 机体
·物种,品 系 ·个体因素 性别 年龄 生理状态 营养/习惯 疾病
→ 毒效应
·化学结构 ·理化性质 水溶性 脂/水分 配系数 挥发度 气/血分 配系数 ·分散度 ·纯度/杂质
2
一.药物的研发流程
总的来说新药的研发分为两个阶段： 研究和开发。
这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分 两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定 候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为 开发阶段。
3
1.药物的研究
研究阶段包括四个重要环节 ： （1）靶标的确立 （2）模型的确立 （3）先导化合物的发现 （4）先导化合物的优化
50 20 (40-60） (10-30) 200 159/1 27 500-7 00 4400 出生 当天 168 28 1-2 1 16-24 54 10-15 任何 时间 6 18-28 75 90 42 12.5 100 148/100 1100-22 00 5800 8-12 63 22 7-13 3-6 6 9 5-10 春，秋 8 18-28 79 180 45 16.0
毒理学实验基础PPT课件
适当重复、盲法观察等。 结果统计分析：方法选择，可用不同方法处理.
毒理学实验结果评价
• 结果评价需要解决的问题
– 是否具有统计学意义 统计学意义和生物学意 – 是否具有生物学意义 义的相关p131表6-6 – 是否具有毒理学意义
具有统计学意义是判断生物学意义的必要条件之一； 判断生物学意义时要：（1）纵向比较：剂量-反应关系；
• 阳性对照：剂量反应的直线部分 • 重复：可疑结果要重复，但非简单重复
七、实验动物染毒和处置
• 尽可能模拟人接触毒物的方式 • 不同途径的吸收速率为：静注＞吸入
＞ 肌注＞ 腹腔注射＞ 皮下注射＞ 经 口＞ 皮内注射＞ 其他
实验动物染毒和处置
一、染毒
• 经口染毒：（1）喂饲、（2）灌胃、（3） 吞咽胶囊；
（四）、个体选择
• 性别：初次试验雌雄同用；存在差异分开统 计；选敏感性别。
• 年龄和体重：动物年龄依实验类型选择，取 成年期数据。体重可作为判断年龄的指标。
• 生理状态：避免激素影响，雌雄分开饲养； 繁殖实验、致畸试验适时合笼交配。
• 健康状况：用健康动物，提前观察确认。
（五）实验动物管理
• 动物管理：动物的接受、适应、饲养、鉴 别和记录（动物来源、处理、其它资料）.
• refinement优化：必须 使用动物时，减少非人道 程序的影响
四、实验动物的选择
实验动物：指经人工培育，对其携带微 生物实行控制，遗传背景明确，来源 清楚，可用于科学研究的动物。
（一）物种选择
基本原则： • 对外源化学物的毒性反应及代谢特点
与常人规类实接验近选的择物两种个（物很种难，满分足属）：； • 自然寿命不太•长啮的齿物类种； • 易于饲养和实•非验啮操齿作类的物种； 1. 经济并易于获得的物种。
毒理学实验结果评价
• 结果评价需要解决的问题
– 是否具有统计学意义 统计学意义和生物学意 – 是否具有生物学意义 义的相关p131表6-6 – 是否具有毒理学意义
具有统计学意义是判断生物学意义的必要条件之一； 判断生物学意义时要：（1）纵向比较：剂量-反应关系；
• 阳性对照：剂量反应的直线部分 • 重复：可疑结果要重复，但非简单重复
七、实验动物染毒和处置
• 尽可能模拟人接触毒物的方式 • 不同途径的吸收速率为：静注＞吸入
＞ 肌注＞ 腹腔注射＞ 皮下注射＞ 经 口＞ 皮内注射＞ 其他
实验动物染毒和处置
一、染毒
• 经口染毒：（1）喂饲、（2）灌胃、（3） 吞咽胶囊；
（四）、个体选择
• 性别：初次试验雌雄同用；存在差异分开统 计；选敏感性别。
• 年龄和体重：动物年龄依实验类型选择，取 成年期数据。体重可作为判断年龄的指标。
• 生理状态：避免激素影响，雌雄分开饲养； 繁殖实验、致畸试验适时合笼交配。
• 健康状况：用健康动物，提前观察确认。
（五）实验动物管理
• 动物管理：动物的接受、适应、饲养、鉴 别和记录（动物来源、处理、其它资料）.
• refinement优化：必须 使用动物时，减少非人道 程序的影响
四、实验动物的选择
实验动物：指经人工培育，对其携带微 生物实行控制，遗传背景明确，来源 清楚，可用于科学研究的动物。
（一）物种选择
基本原则： • 对外源化学物的毒性反应及代谢特点
与常人规类实接验近选的择物两种个（物很种难，满分足属）：； • 自然寿命不太•长啮的齿物类种； • 易于饲养和实•非验啮操齿作类的物种； 1. 经济并易于获得的物种。
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