2019年GMP实施要点之第九章验证(第二部分)
GMP检查内容验证(检查核心)
GMP检查内容:验证(检查核心)目录1.企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。
12.药品生产验证内容是否包括空调净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。
3.生产一定周期后是否进行再验证。
4.验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。
5.验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。
验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。
预期结果即是原则上的合格标准。
验证是药品企业定标及达标运行的基础。
验证文件则是有效实施GMP的重要证据。
已验证过的状态必须监控。
(检查内容及方法)1.企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。
(1)验证组织机构中，企业主管生产和质量的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责，但验证小组的形式可以是专职的，也可以是兼职的。
供货商及咨询公司参与的验证文件须本公司质量管理部门签名认可。
(2)制订验证总计划：企业应制订验证总计划，阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标即验证合格标准和实施计划。
验证总计划应包括生产工艺、清洁程序分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。
此外，还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。
对质量有重要影响的系统和程序不得遗漏；检查验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估的要求。
(3)是否按验证总计划制订了各系统及工艺验证计划并实施验证。
(4)验证后应建立日常监控计划，检查是否制订监控计划。
(5)回顾性验证不要求有事先制订的验证方案，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料，查企业产品及系统(如水系统、空调净化系统即HV AC等)的日常监控数据的年度总结报告，查偏差调查处理报告。
GMPInspection-药品GMP认证检查指南(2019年版)50页word文档
编者按：本资料是根据《药品GMP认证检查评定标准》（2008年版）与旧版《药品GMP认证检查指南》（通则和中药制剂）的相关内容，参考权威的培训资料精心整理而成，对于制药企业的药品GMP 认证或自检等具有相当的参考价值。
当然，由于《药品GMP认证检查评定标准》（2008年版）刚实施不久，特别是对新增条款的理解需要一定的时间，难免有所欠缺，允许大家讨论的同时，敬请谅解。
——bill 于2008年4月药品GMP认证检查评定标准——2008年1月1日起施行一、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目（条款号前加“*”）92项，一般项目167项。
二、药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目,并进行全面检查和评定。
三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。
其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。
四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。
五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。
检查组应调查取证并详细记录。
六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。
（二）严重缺陷或一般缺陷>20%的，不予通过药品GMP认证。
药品GMP认证检查指南（2008年版）一、机构与人员【检查核心】药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。
等内容，并有负责培训的职能部门/人员。
1．1组织机构图中是否能体现企业各部门的设置、隶属关系、职责范围及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门是否分别独立设置。
1．2组织机构图中是否体现质量管理部门受企业负责人直接领导。
新GMP生产管理培训之九
实施要点 建立文件：《产品批次划分操作规程》 产品范围：中间体、成品 批量确定：需要验证
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第186条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当 编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装 （封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。
新增条款 根据管道输送方式生产的特点，增加防止人为差错的控制要求。
《上下工序交接操作规程》
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第194条 每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生 产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。
解读
完善条款
对98版规范第七十三条进行了完善，增加了生产开始阶段再次检查清场情况 的要求，防止发生污染、交叉污染、混淆和差错。
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生产管理中的术语
• 6、批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量 的药品。（无菌药品、非无菌药品、原料药）
• 7、批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。 • 8、批记录：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯
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第187条 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如 有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。 解读
完善条款 对98版规范中第六十七条物料平衡管理的要求进行了完善，
增强了可操作性。
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关于物料平衡和收率：
• 物料平衡的设置，其目的是防止混淆或差错风险，是质量控制 的有效手段；
GMP附录： 确认与验证
第一章范围第一条本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
第二章原则第二条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。
确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。
第三章验证总计划第三条所有的确认与验证活动都应当事先计划。
确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
第四条验证总计划应当至少包含以下信息：（一）确认与验证的基本原则；（二）确认与验证活动的组织机构及职责；（三）待确认或验证项目的概述；（四）确认或验证方案、报告的基本要求；（五）总体计划和日程安排；（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；（八）所引用的文件、文献。
第五条对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。
第四章文件第六条确认与验证方案应当经过审核和批准。
确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。
第七条供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。
第八条确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。
企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。
确认或验证报告应当经过书面审核、批准。
第九条当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。
上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。
第十条当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。
浅析我国新版GMP中的“确认与验证”（全文完）
浅析我国新版GMP中的“确认与验证”（全文完）本文来自：蒲公英制药技术论坛本文作者：时立新，蒲公英论坛专家，该文为蒲公英天津年会【聚潮海河专稿】，转载请注明出处。
验证行为在日常生活里无处不在，验证技术存在于各行各业当中。
对于药品生产企业而言，验证行为是企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。
企业可以通过贯穿于产品生命周期全过程的确认或验证工作来证明影响质量的关键要素能够得到有效控制，为持续生产出合格药品提供保证。
对于药监部门来讲，验证是保证药品质量的根本，必须从法规上强制性加以规定和要求。
一、验证技术在制药行业的引入、应用与发展美国率先开始在制药行业应用验证技术。
最初，旨在以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程管理，随即被全球同行吸纳和推广。
随着药品质量管理实践的深入，大家逐渐意识到：开发设计是产品质量产生的阶段，产品设计上若存在缺陷，无论制造过程怎样严格，生产出来的产品总是存在“先天不足”，因此，提出了“质量源于设计”（QbD）。
“质量源于设计”（QbD）理念的出现，使质量管理由生产过程管理与检验控制延伸至设计阶段。
而验证既是用试验来证实设计可性的过程，也是将设计的设想变成现实的过程。
可见，验证技术渗透到了产品生命周期（从产品开发、技术转移、商业化生产，直至产品退市）全过程和全部细节，逐渐成为支撑制药质量体系有效运行的核心手段。
基于“质量源于设计”的理念，美国FDA于2011年1月24日发布的《工艺验证行业指南：一般原则与方法》把工艺验证与产品生命周期概念，以及现行GMP要求进行整合，将工艺验证分为工艺设计、工艺确认和持续工艺核实/核查三个阶段。
第一阶段为工艺设计，即基于开发和中试生产获得知识来确定关键质量属性与关键工艺参数，确定商业化生产的工艺（即在研发阶段不断地理解工艺和“预确认”工艺）。
GMP检查内容验证(检查核心)
GMP检查内容验证(检查核心)引言概述：GMP（Good Manufacturing Practice）是一种质量管理体系，旨在确保制药、生物制品和医疗器械等行业的产品质量和安全性。
GMP检查是对企业生产过程和设备的全面检查，以确保其符合相关法规和标准。
本文将重点介绍GMP检查内容验证的核心要点。
一、设备验证1.1 设备安装验证：验证设备是否按照创造商的要求正确安装，包括设备位置、连接、供电等。
1.2 设备操作验证：验证设备的操作是否符合相关规定，包括设备的开启、关闭、调节等操作步骤。
1.3 设备维护验证：验证设备是否按照规定进行维护保养，包括定期清洁、润滑、校准等。
二、工艺验证2.1 原料验证：验证所使用的原料是否符合质量要求，包括原料的来源、质量证明、存储条件等。
2.2 工艺参数验证：验证工艺参数是否符合规定，包括温度、压力、pH值等关键参数的控制范围。
2.3 工艺步骤验证：验证工艺步骤是否按照规定进行，包括原料混合、反应、分离等步骤的操作流程。
三、清洁验证3.1 清洁程序验证：验证清洁程序是否符合规定，包括清洁剂的选择、浓度、清洗时间等。
3.2 清洁效果验证：验证清洁程序是否有效，包括对清洁后的设备、容器进行检查和测试。
3.3 清洁记录验证：验证清洁记录是否完整、准确，包括清洁过程中的记录和检查结果的记录。
四、文件记录验证4.1 生产记录验证：验证生产记录是否完整、准确，包括原料使用记录、工艺参数记录、操作步骤记录等。
4.2 校核记录验证：验证校核记录是否符合规定，包括对生产记录的审核和校正。
4.3 变更记录验证：验证变更记录是否完整、准确，包括对设备、工艺、清洁程序等的变更记录。
结论：GMP检查内容验证是确保生产过程和设备符合相关法规和标准的重要环节。
通过设备验证、工艺验证、清洁验证和文件记录验证，可以确保生产过程的可控性和产品的质量安全。
企业应严格按照GMP要求进行检查和验证，不断提升生产管理水平，保障产品质量和消费者的健康安全。
新版GMP实施的验证要求
通过10多年的实践，随着社会的进步，医药制造水平的提升，原 有98版的GMP，由于其缺乏系统性，可操作性差，过于教条，管理难 度高的问题，不能有效的确保国民用药的安全需要,产生了一系列的 质量事故，导致危害人民的健康。
另一方面,98版的标准与国际标准有很大的差距。特别是无菌注 射剂方面与欧美现行水平无法匹配，不适应我国制药工业国际化的需 求。这就是新版GMP发布的背景。
三、新版GMP的特点
1、吸收国际先进经验、引用国际标准、尽可能和国际接轨
主要是参照欧盟、WHO-GMP规范范本修订，在无菌附录里，直接引 用欧盟和WHO的洁净标准。其结构与美国FDA的GMP规范不同。
2、注重科学性、强调指导性、可操作性和可检查性；
避免现行规范的教条机制，满足我国药品质量管理的现实需要。
介绍的主要内容
一、什么是GMP？ 二、我国医药工业推行GMP的回顾 三、新版GMP的特点 四、实施新版GMP的关键内容 五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴
一、什么是GMP？
1、GMP来源 GMP： Good Manufacturing Practice 都英文缩写，字面 意思：优良制造实践。 来源于19世纪美国海军工程部设计指导手册。它的发 展历史有上百年。由于在美国发生一系列公共卫生灾难事 件而产生了美国食品、药品法案（Food，Drug &Cosmetic Act），根据该法律制定了药品生产质量管理规范，习惯称 为GMP。
四、实施新版GMP的关键内容
范例1 : 固体制剂车间的哪些内容需要设计确认
(2)设备选型（URS用户需求说明书/技术响应书/设备确认书）
①固体制剂车间的主要生产设备
制粒机/压片机/包衣机/总混机/胶囊机
新GMP生产管理部分
第一百九十八条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其 适用性和有效性。
增加了对污染和交叉污染控制效果的评估要求，促使企业不断自我完 善。 评估的对象可以是： —监控程序； —清洁程序的风险评估； —清洁验证结果； —产品质量回顾分析； —偏差处理的回顾分析等。
Company Logo
本批生 产记录
清场 清场 记录 合格证
下批生 产记录
Company Logo
第一百九十五条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程 的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。
正确认识
外资或合资企业记录有1000余次偏差事件，而国内企业则没有；
存在偏差不可怕，关键是建立有效的偏差管理机制；
工艺 操作 生产 质量 生产 注册 规程 规程 记录 标准 许可 批件
对药品生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性 要求。
Company Logo
第一百八十五条 应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次 的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。
实施要点 建立文件：《产品批次划分操作规程》 产品范围：中间体、成品 批量确定：需要验证
第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉 污染，如： 1、在分隔的区域内生产不同品种的药品； 2、采用阶段性生产方式； 3、设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压 差控制； 4、应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污 染的风险； 5、在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的 防护服； 6、采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁 ；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；
药品生产质量管理规范(GMP)培训 2019
三、基本内容
厂房与设施（仓储区）
一：仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、 不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、 待包装产品和成品等各类物料和产品。
二：仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通 风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存 条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检 查和监控。
二、文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、 保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件 分发、撤销、复制、销毁记录。
三、基本内容
文件管理
一、文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确 的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及 记录等文件。
二、文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、 保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件 分发、撤销、复制、销毁记录。
2•0092年01029月年颁1布2征月求颁意见布稿征求意见稿
2•0112年021月1年正式2颁月布正式颁布
2•0112年031月1年1日3起月实1施日起实施
新版GMP参照体系的选择
美国FDA
《中华人民共和国药品管理法》
欧盟 与我国类似
WHO 仿效欧盟
日本
三、新版GMP基本内容
1、主要特点
强调原则的把握，增 加了对复杂多变情况 的适应性
六、批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容 制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每 一页应当标注产品的名称、规格和批号。
七、操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发 部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准 人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。
gmp验证与确认方案
GMP验证与确认方案1. 引言GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）是一组行业标准，旨在确保医药产品的质量、安全和有效性。
在药品生产过程中，GMP验证与确认是非常重要的步骤，它可以帮助确保生产过程的合规性，并为药品的安全性提供保障。
本文档将介绍GMP验证与确认的基本原则和实施方案。
2. GMP验证与确认的基本原则在GMP验证与确认过程中，以下几个基本原则是必须遵守的：2.1 根据合规要求制定验证计划验证计划应该根据药品生产的合规要求来制定。
这需要对适用于药品生产的GMP指南和法规进行详细的了解和解读。
验证计划应该明确要验证的目标、方法和时间表，并确保验证计划符合相关的合规要求。
2.2 验证过程的记录与文档验证过程中的所有活动都应该被记录下来，并建立相应的文档。
这些文档应该包括验证计划、验证报告和验证结果等。
记录和文档的目的是为了确保验证过程的透明性和可追溯性，便于跟踪和审计。
2.3 参与各个部门的合作GMP验证与确认不仅仅是质量控制部门的工作，还需要各个相关部门的紧密合作。
生产部门、设备维护部门、质量管理部门等都应该参与到验证过程中，并且保持良好的沟通和协调。
2.4 验证结果的评估与确认在验证过程结束后，对验证结果进行评估与确认是必不可少的。
评估的目的是判断验证是否达到了预期的结果，确认的目的是确保验证结果的准确性和可靠性。
验证结果的评估与确认应该由专业人员进行，以提供可靠的结论。
3. GMP验证与确认的实施方案GMP验证与确认的实施方案包括以下几个主要步骤：3.1 确定验证目标在开始验证过程之前，需要明确验证的目标。
这包括验证的范围、内容和具体的目标要求等。
验证目标的明确可以帮助规划验证过程和资源。
3.2 制定验证计划根据验证目标，制定详细的验证计划。
验证计划应包括以下内容：•验证的方法和步骤：明确验证的方法和步骤，包括实验设计、验证样本的选择和测试方法等。
GMP-验证
三、验证的分类
２．同步验证 在这种下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，
而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两样东西：（１） 是合格的产品，（２）是验证的结果即“工艺的重现性及可靠性” 的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的 要求。但应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量上的风险， 切勿滥用这种验证方式。
• *5702 药品生产验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产 工艺及其变更、设备清洁、主要原材料变更
• *5703 关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及 灌封（分装）系统
• 5801 生产一定周期后是否进行再验证
• 5901 验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准
2．制定验证文件的程序
起草 审核 批准 实施
一、验证文件的标识编码
2．制定验证文件的程序 （1）起草人员通常是验证组的成员，对验证文件的准确与否承担 直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准等。 （2）审核：包括方案批准、检查结果的最终审核和批准，审核人 员通常是专业技术人员及有关部门的负责人，项目部或合 适的专业技术人员对起草的文件初步审核，对验证内容和 结论审核，确保文件准确可靠；生产部或工程部负责人的 审核，着重在验证请验的可行性，对验证报告和验证小结 中的建议与结论的认可；质量部负责人的审核，以保证验 证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP标 准和企业内控标准的要求。
三、验证的分类
４．再验证 再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材
料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没 有发生飘移而进行验证。在下列情况下需进行再验证：
第二篇 GMP管理技术验证
GMP的要求。
• 设备验证：
– 安装确认 (IQ) 建立文件，确认工艺设备和辅助设备按照批准的 设计中预设的标准安装，并且与生产厂家的要求 相一致。
– 运行确认 (OQ) 建立文件，确认工艺设备和辅助设备在操作范围 内按要求运行。
• 设备验证：
• 调查的结果表明，
• 与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检 查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号 投放了市场，
• 而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建 造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。
• FDA从调查的事实清楚地看出，输液产品的污染与 各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、 生产设备、工艺等，关键在工艺过程。
• 验证是药厂对设备投用前的管理行为，所以对于制 药设备的验证工作药厂是实施的主体，制造方相对 是客体。验证虽与药机厂无直接关系、但存在密切 的联系，因为药机产品是药机企业提供的，最终是 要销售和满足使用的，要用户满意，就是说质量还 是要用户来评说。所以不论从市场角度和国际规则 （市场责任标准）的趋势，对于制造方来说验证是 产品被认知的一种市场竞争和质量评价的方式，从 发展策略的观点都需要药机厂积极主动的参与验证。
• 验证是全方位的活动，其工作的内容是大于且包括 了制药机械设备验证的。
内涵
• ①药厂的运行必须以质量保证体系为手段，有明确 的“标准”，以便做到“有章可循，照章办事”； 而“标准”的确立又必须以生产设备、方法、规程、 工艺验证的结果为基础。
• ②人员实施GMP需要按“标准”对各种过程进行控 制，实现过程确实受控的目标。
• ③过程管理遵循动态法则。 因此说验证是制药企业定标及达标运行的基础，
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验证(第二部分)三、工艺验证1．目的工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。
为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。
任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。
片剂和胶囊剂的质量受到诸多因素的影响，主要因素如下：（1）原辅料晶型、粒度、工艺路线对产品质量和工艺稳定性的影响；（2）设备型号、性能对质量和工艺稳定性的影响、（3）生产工艺条件的设定应强调有效性和重现性。
2．验证方法由于化验方法的验证将另行介绍，故这里不再讨论研究。
（1）试产前处方和生产操作规程的验证。
1.生产工艺采用草拟的试产前工艺处方和生产操作规程（可由中试方法得来）。
中试三个批次以上，采用和生产相同或相似性能中试设备进行，符合质量标准的批次不得少于3个批次；2.通过加速稳定性试验和室温条件或该品种规定的贮存条件下的留样观察，考查验证处方和工艺条件的合理性并提出结论性报告。
3.根据中试批次的质量和稳定性试验小结，确定及草拟供生产商业批次工艺处方和生产操作规程，并采用大生产设备进行试生产。
（2）通过试生产，制定工艺处方和生产规程。
此为生产工艺验证。
①使用大生产设备试生产2－3个商业批次，验证工艺处方和生产操作规程；②根据试生产情况，必要时可调整工艺条件和参数；调整后工艺处方和生产操作产品质量有重大影响者需重新进行工艺验证；③通过加速稳定性试验，考查验证生产处方和工艺条件对在生产的适应性并提出结论性报告；4.制定切实可行的工艺处方和生产操作规程。
（3）产品工艺验证这是针对某个产品分别进行的项目，依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证参数。
就工艺流程分工序加以叙述；使用时可根据实际进行取舍。
①粉碎。
设计试验条件：速度、筛目大小、型号、刀的方向，每次取3－5个样品。
评估项目：筛目分析、松密度，时间、休止角。
按生产操作规程规定条件粉碎，质量应合格。
②预混合。
设计试验条件：混合转速、混合时间、每次取3－5个样品。
评估项目：水分、含量。
按生产规程规定条件，质量应符合要求。
③制料。
设计试验条件：搅拌条件及时间、干燥温度及时间、粘合剂浓度及用量，每次取3－5个样品。
评估项目：水分、筛目分析、松密度。
按生产操作规程规定参数制粒，质量应符合要求。
④总混合。
设计试验条件：如某产品规定混合时间为10min，验证时间可以为5、10、20min，每次以设不同取样点。
评估项目：含量均匀度，水分，粒度分布，松密度，颜色均匀度（指不同颜色组分的产品）。
验证10min的规定是合理的。
⑤压片。
设计试验条件：转速、压力、压片时间、设定每15min取样1次直至300min。
评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出度（崩解时限）、含量、脆碎度。
按生产操作规程参数压片应适应包衣要求，符合质量标准。
⑥包衣。
设计试验条件：锅速、进／排风温度，喷射速率，喷雾粒度、直径、包衣液配方、包衣液用量、包衣液浓度、手工加料时的加料量、加料间隔，每次取3－6个样品。
评估项目：片面、片重差异、；溶出度（或释放速率）、含量。
按生产规程参数包衣，质量应符合要求。
⑦装囊，设计试验条件：转速、环境温湿度、装囊时间，设定每15min取样1次，直至300min。
评估项目：外观、囊重差异、溶出度（或释放速率）、含量。
按生产操作规定条件操作，质量应符合要求。
⑧热合包装。
设计试验条件：速度、热封温度、热材压力（或热合轴间隙），设定每15min取样1次直至300min。
评估项目：外观、渗漏试验。
按包装操作规程，质量应符合规定。
四、清洗验证制剂生产过程，由于存在粉尘飞扬，液体或固体残留物，因此在更换品种时极易造成微量污染，主要污染来源是设备清洗不彻底。
因此制定切实可行的清洗操作规程，并对它进行验证是保证产品质量，防止交叉污染的有效措施，也是生产管理的主要组成部份之一。
清洗应包括操作室清洗及设备清洗。
两者均包括同品种换批和品种的清洗。
同品种不同批次之间清洗主要是考查清洗后的直观效果，这不是必须要求验证的项目，但如果是液体剂清洗时使用酸碱或洗涤剂清洗，然后用自来水、纯化水）、注射用水冲洗干净，则可以把末次冲洗的水检查氯化物、pH值、澄明度来衡量是否干净，更对其活性物质作分析（化学分析或物理分析），测定洗涤水的光密度与蒸馏水作比较，并可以用一定浓度如10ppm、20ppm的活性物质作比较）。
以便作出清洗效果的判断。
对换品种清洗要求应当严格一些，以防止两个品种之间交叉污染。
1．验证方法（1）取样方法①洗液法：取清洗过程最终洗出作为检验样品的方法。
适用于贮罐、贮药瓶、管道、配液锅、包前锅等。
内部的残留物的测试，在试验方面根据的灵敏度规定的洗液量。
②擦试法。
用清洁或含有乙醇的棉签等所指定的区域面积。
适用于各种机械表面残留物的测试，这是最常用的方法。
要使其检出灵敏度高，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易为固体残留物，液体沾污的地方作为清洗的关键点。
为使清洁效果的评价测定无失误，取样工具和试验工具的清洁极为重要。
（2）试验方法和检出限度清洗的最终评价是根据产品的活性成分即主料及洗涤剂的残留量。
所以，这个方法必须与被检物质的性质有特定的相关性，较高的灵敏度及操作方便性等。
检出结果应规定最高限量或不得检出。
常用的方法有紫外分光光度法、目测法、比色法、pH值测定、残留物以及对活性物质的分析检查……等。
由于产品不同，清洗方法不同，检测方法亦可能不同。
在使用任何检测方法之前均应先进行检测方法验证，以确定其检验方法是否可用。
选用洗涤剂必须符合药政管理要求并且在清洗过程中很容易除去，否则应予变更。
使用酸碱或某些洗涤剂要注意洗涤方法，防止某些活性成分或物料接触洗涤剂后析出难溶性沉淀物，就不容易洗净，故清洁方法必须先作预试验才可使用。
（3）验证的实施①洗涤验证就是对清洗标准规程的验证。
通过验证建立合适的设备清洗标准操作规程。
验证内容包括清洗时间、清洗部位、清洗顺序、清洗液用量、洗涤剂的种类和用量等。
②根据设备的规格型号及安装调试情况，首先拟定出一个清洗操作规程草案。
③按照清洗操作规程草案进行运行验证，考核该规程的可操作性及样品可取性，依此确定清洗操作规程（主要为清洗部位，清洗顺序等），以便进行下一步产品验证，即根据产品的生产情况，依产品不同确定清洗的时间，清洗液（如水、乙醇或其他）及洗涤剂的种类和用量等。
应该说明的是新拟定的清洗操作规程应是可操作性的，如经常要重复清洗、取样，试验结果才符合标准，则此操作规程应进一步改进，完善并重新修订。
考核项目：物理外观检查，应无可见物。
化学检查：pＨ值及根据本产品规定测定方法和检出限度应在允许范围之内。
检出限度考核依据：①任何产品不能受到前一品种带来超过其０.００１的日剂量。
这是结合三个十分之一因素得出的。
第一是一般药品在常用剂量的十分之一时就不显示活性；第二是一个安全系数；第三是清洗工作要彻底，使其能被接受。
综合起来就是０.００１。
②污染不能超过１０ppm，使用ppm是根据食品法规的习惯要求，对有毒物质都以这种指标规定其许可范围。
特殊品种另订（如砷盐应在２ppm以下）。
③不能有可见的残留痕迹。
验证结果达到上述考核要求即可认为清洗符合要求。
五、检验方法验证药品的质量检验一般包括化学检验、生物测定和仪器分析三种检验方法。
通过检验对药品质量情况提供可靠的检验数据，对药品质量作出正确的评价。
经检验符合质量标准的产品和生产批记录审核未发现问题的允许产品出厂供应市场需要，不符合标准的药品不得出厂。
为保证检验结果准确可靠，必须对检验方法进行验证。
1.检验方法验证的意义检验方法的验证是质量管理系统的重要组成部分，它的必要性可以从下面四个方面来认识：（１）药品标准建立和遵循需要有经过验证的结果可靠的检验方法。
（２）生产状态的监控需要经过验证可靠的检验方法。
包括对生产环境、生产作业、介质、物料的监控的需要。
（３）药品的商业交换和药品监督机构对产品抽样检验需要有经过验证的方法。
（４）生产验证需要有经过验证的检验方法。
２．检验方法验证的基本内容和步骤（１）首先内容包括方案的起草及审批、检测仪器的确认、适用性验证和结果评价四个方面。
（２）检验方法验证基本步骤①首先是验证方案，然后是对检测仪器的确认（包括安装确认、校正、适用性试验、选择性试验、再确认），检验方法适用性验证（包括准确度试验、精密度测定、线性范围试验、选择性试验）。
最后是对检验方法的评价及批准。
②检验方法验证的最终产物是一个经过验证的方法，根据验证的结果制订出来的检验方法经有关领导批准后执行。
六、产品验证产品验证的目的是确认制成产品能够符合规定的质量标准并能稳定地进行生产。
对新产品来说可以通过建立验证体系来确认。
对老产品可要用回顾性验证方法进行验证。
回顾性验证主要通过调查、试验和收集若干批次（至少６批以上，２０批更好）的生产档案和批记录，对其进行分析并推导出结论。
其中最丰富的内容应是来自生产的质量部门的数据，包括产品稳定性试验数据和留样观察数据，其它还可以来自用户信息反馈、设备安装和保养维修记录、原材料收发记录等等。
其目的在于说明在过去多年生产中，生产工艺顺利运转，产品质量稳定，仍能在将来的生产中照此操作而获得同样质量的产品。
七、原料药的生产验证１．原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度按《ＧＭＰ》９８年修订要求是：（１）法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为１０，０００级背景下局部１００级；（２）其它原料药的生产暴露环境不低于３００，０００级。
因此，原料药生产最后精制工序按品种不同均有洁净厂房及相应生产设施、设备的要求。
化学药原料在工业化生产时，一般只需要保证达到在工艺开发研究过程中所确定的工艺条件，即温度、压力、滴加速度、搅拌速度、反应时间（结晶时间）、喷雾干燥（或其他干燥方式）条件等，就可以使产品达到其质量标准中规定的理化特性，因此在生产工艺验证中，对设备描述，设备安装质量确认，设备操作性能确认和工艺条件下的操作性能确认是十分重要的。
而对工艺验证多采用同步验证的方法，即在做工艺条件下的设备操作性确认的时候，在水和溶媒试车时已证明了所有设备完全可以达到所要求的工艺条件之后，无需进行模拟生产，即可直接投产。
但前三批的生产时，应增加工艺控制点，并加大面的分析，将所有数据文件化，作为同步验证文件。
对生产工艺的再验证，包括验证报告，验证纲要，工艺流程、生产指令、药品规格、质量数据及稳定性数据等。
2.验证项目:原料药生产车间的验证项目包括下列内容：（１）厂房设施、生产设备的验证；（２）生产工艺验证（１）厂房设施的验证：厂房设施的验证可分为两大部份：公用工程系统和环境：1.公用工程系统：a.工艺用水系统（饮用水、纯化水、注射用水）的验证；b.洁净蒸汽系统的验证；c.惰性气体、压缩空气系统及真空系统的验证。