美国FDA发布了关于口腔崩解片的指导原则
口腔崩解片的技术要求以及开发前景
口腔崩解片的技术要求以及开发前景片剂是一种传统剂型，因质量稳定，剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较困难，因而片剂的使用在某种程度上可能受到限制。
为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等不断涌现。
特别是口腔崩解片，因服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
1、口腔崩解片的概念口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。
因其在口腔中能快速崩解或深解，因而目前对对其命名较为混乱。
其命名包括：口腔片(orally dissolving tablets)；速溶片、口腔速溶片(fast dissolving tablets)；速溶剂型(fast dissolving dosage form，fast dissolving drug form，FDDF)；速崩片(rapidly disintegraring tablets)；速液化咀嚼片(quick-liquifying chewable tablets)等。
而且进行新药注册中也有以速释片、口腔速溶片、口腔崩解片等命名进行申报。
《中国药典》2000版二部附录中有速释片的收载，因而有厂家以"×××速释片"的名称申报，后来有商家以"×××口腔速溶片"的名称进行进口药品注册申报。
对此命名混乱的现象，国家药审中心专门组织专家进行论证后认为："速释片"已收入《中国药典》2000版附录，但未规定明确的技术要求。
考虑到目前国外无速释片上市，尚无法借鉴国外的资料；同时缺少国内申报资料素材的支持，提出的技术要求暂不成熟，且国内无真正的速释片申报，故对速释片的技术要求暂不明确和公开，待时机成熟后再进一步讨论和确定；口腔速溶片在国外也无相应品种上市，国内的新药申报存在理解和翻译有误，因而暂不认可该新剂型名称，以免引起管理和导向的混乱；故国家药审中心将在口腔中快速崩解(或溶解)的片剂，统一定义为"口腔崩解片"(Orally disintegrating tablets)。
国外上市口腔崩解片剂特性及分析-市场研究报告(精)
国外上市口腔崩解片剂特性及分析∙关键词：国外上市口腔崩解片剂特性分析∙信息来源：慧聪网∙发表时间：2007年07月04日从美国、英国以及瑞典上市的口腔崩解片剂来看，主要有以下几个特点值得加以注意：1、主药中既有水溶性药物也有难溶性药物，由此可看出，虽然部分中文文献从主药的溶解性角度将该类剂型分类为口腔速崩片和口腔速溶片，但在国外并未加以细分，而是统称为“Orallydisintegratingtablets”或“Rapidlydisintegratingtablets”（FDA已单独确定了Orallydisintegratingtablets剂型），因此，按此剂型申报新药有一定依据，剂型可直接翻译为“口腔崩解片”。
2、本类制剂的商品名一般均在其普通片剂的商品名后添加一显示本品口腔崩解特性的词缀。
而普通片剂从适应症来看涵盖了过敏、消化、精神神经、心血管、肌松药、肿瘤止吐药等方面，由此可知，本类制剂并非针对某些特定适应症而研发（可能仅对于吞水即呕的癌症疗病人而言具一定的服用优势），而仅作为普通制剂的部分补充，其重点突出在该类制剂可在无水的条件下（或仅有少量水存在）于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，在口腔内应无粘膜吸收，体内行为应与普通片剂一致。
3、由于本类制剂无需以水送服，为达到较好的崩解效果，一般要求主药含量要小，总片重也应较小。
从FDA批准产品的规格上可得到证实。
因此本类制剂在主成分的选择范围相对较窄。
4、该类制剂处方中基本采用了明胶、甘露醇和矫味剂，另加以部分其他辅料。
另查阅相关文献中也可见明胶、甘露醇、矫味剂等为该类制剂首选辅料，因此在研发该类制剂时，处方首要应考虑以上辅料。
5、FDA上市产品中，制剂工艺基本采取了两种方法：冷冻干燥法（Zydis 法）和直接压片法（Orasolv法）。
其中Zydis法与普通的冻干方法，例如粉针冻干工艺不同，主要是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率的固体制剂。
氯氮平口腔崩解片的药代动力学研究
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6.适用药物
一些药物如血药浓度 长期处于较平稳状 态，则易产生耐药 性；
需急速起效，且有效浓度与中毒 浓度相差较大的药物，一些非 甾体抗炎药、解痉止吐药及镇 痛药等；
一
二
三
主药含量要小，药效高 总片重较小；
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1.过敏性疾病、 心血管疾病、
帕金 森病
2.精神与神 经疾病 阿尔茨海默病 的老人
一些具有强烈苦 味或异味的药物 需采取特殊的掩 味技术来提高患 者的临床顺应性 制备过程中可包 衣技术等达到掩 味目的。
由于本类制 剂遇水即崩 解、物理强 度较低、易 脆碎,对内外 包装的防水 性及防震性 均应有较高 要求。
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三.口腔崩解片的药代动力学研究
伽玛射线闪烁扫描技术研 究显示，口腔崩解片在口 腔和胃内的停留时间、穿 过食道的时间与普通的片 剂、胶囊和液体制剂相当
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整个试验 过程由有经验的临床医师和护士进行观察， 其中仅一位受试者出现心率偏高和窦性心动过速， 未作处理，实验结束后复查恢复正常， 研究医生对此不良事件判断为药物引起的不良反应。 其他受试者复查时均未出现具有临床意义的异常。
01
02 方法 采用随机双周期，自身交叉设计 ２０名受试者分别口服受试制剂 或参比制剂１００ｍｇ，ｑ１２ ｈ，连续服用１０ｄ后采集血样 ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法测定血 浆中氯氮平的浓度，ＤＡＳ软件 求算有关药动学参数和相对生物 利用度。
奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)
奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则奥氮平口崩片（Olanzapine Orally Disintegrating Tablets），用于精神分裂症的治疗。
主要成份奥氮平在体内消除半衰期较长，年龄、性别及吸烟情况是奥氮平消除半衰期的影响因素。
奥氮平口崩片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。
采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。
健康受试者。
奥氮平口崩片的规格有2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg。
基于安全性方面的考虑，建议采用5mg规格开展生物等效性试验。
奥氮平口崩片说明书中有两种口服给药方法，一种为：将口崩片放入口中，在唾液中分散并吞咽；另一种为：将口崩片放入一杯水或其他适宜的饮料中（如橘子汁、苹果汁、牛奶或咖啡），待其分散后立即服用。
建议采用第一种给药方式开展临床试验，观察并记录口崩片在口中完全崩解的时间及口感等。
应设计足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。
血浆中的奥氮平。
受试制剂相比参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%CI在80.00%~125.00%范围内。
奥氮平的消除半衰期较长，可采用AUC0-72hr来代替AUC0-t和AUC0-∞评价制剂间吸收程度的差异。
若同时满足以下条件，可豁免2.5mg、10mg、15mg、20mg规格生物等效性试验：1）5mg规格符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。
1. 国家药品监督管理局. 奥氮平口崩片说明书. 2017.2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.4. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Olanzapine. 2008.5. European Medicines Agency. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. 2010.6. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry——Orally Disintegrating Tablets. 2008.。
口腔崩解片的研究及开发
口腔崩解片的研究及开发中国药科大学平其能一、概述口腔崩解片（Orally Disintegrating Tablets）是指在在口腔内能够迅速崩解或溶解的片剂。
口崩片通常的崩溶时间为数秒至数十秒，一般不超过1分钟，在在口腔中不另用水或很少的水即能崩散形成混悬液或溶液。
在国内外文献上，口崩片也称为口腔速崩片（oral fast-disintegrating tablet, oral rapid-disintegrating tablet）、口腔速溶片（oral fast-dissolution tablet）、口融片（oral melt tablet）、口腔快速分散片（oral fast-dispersing tablet）等，FDA 对此类特点的片剂均统称为口腔崩解片，简称口崩片。
二、开发口腔崩解片的意义开发口腔崩解片的主要目的是为了提高部分人群的用药顺应性，所谓速效或快速发挥作用不是其主要的开发意图。
但某些药物制备成口腔崩解片后，有可能改善其吸收程度或速度。
据统计，在临床用药过程中，吞咽片剂及胶囊困难的发生率较高，在老年人群中可能有35%的病人困难吞药，大约由专门机构看护的老人中也有30%-40%难以自主吞咽药物，18%-22%需要长期看护设施的老年人；口崩片特别适合婴幼儿、咽喉疾病、帕金森氏症、艾滋病、甲状腺手术、头颈部放疗、偏头痛、精神紊乱、脑瘫、肾衰等疾病以及一些长期卧床治疗的病人。
其主要的临床意义及社会意义有，1、减少某些病人的吞咽困难，提高依从性；2、特别是一些特殊人群的用药和老、幼等吞咽障碍者；3、可以在紧急或无条件用水的环境下用药；一些不习惯于或不方便饮水的用药者；4、可以减少一引起住院病人和家庭病人护理工作的负担；5、一些药物由于在口腔中迅速吸收或减少肝肠代谢而提高生物利用度。
（但多数情况下不改变吸收特征）；6、增加新颖剂型，延长药品专利，提高经济效益。
三、国内外研制情况1、部分上市品种2、对药物类型的选择从上表品种可以看出，对口崩片药物的选择但并无特殊的限制，主要考虑适合的人群的需求及相应的疾病需要，并根据生产工艺、特定技术、病人的依从性等方面考虑药物及药物的剂量。
美国FDA指导原则CPGSEC585700根腐烂的薯片英文原版
美国FDA指导原则CPGSEC585700根腐烂的薯片英文原版Guidance for Industry: Control of Salmonella in Low-Moisture Food Establishments1. Introduction2. Background3. Good Agricultural PracticesLow-moisture food establishments should work closely with their potato suppliers to ensure that proper Good Agricultural Practices (GAPs) are followed. This includes proper storage, handling, and transportation of potatoes to minimize the risk of bacterial contamination. It is also essential to maintain proper documentation and traceability to identify potential sources of contamination.4. Hygiene and Sanitation PracticesEstablishments should have robust hygiene and sanitation practices in place to prevent cross-contamination and the spread of Salmonella. This includes thorough cleaning and sanitizing of equipment, surfaces, and utensils. Employees should follow good personal hygiene practices, such as proper handwashing and wearing protective clothing, to minimize the risk of introducing bacteria into the production area.5. Environmental MonitoringRoutine environmental monitoring should be conducted in low-moisture food establishments to detect the presence of Salmonella. This can be done through swabbing of surfaces, equipment, and the production environment. Regular sampling and testing of finished products should also be conducted to ensure the absence of Salmonella.6. Employee TrainingAll employees should receive proper training on food safety practices and be aware of the potential risks associated with Salmonella contamination. Training should include information on proper hygiene practices, sanitation procedures, and the importance of following established protocols to prevent contamination.7. Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP)Implementing a HACCP system can help low-moisture food establishments identify potential hazards and implement preventive measures. The seven principles of HACCP should be followed, including conducting a hazard analysis, determining critical control points, establishing critical limits, monitoring procedures, corrective actions, verification, and record-keeping.8. Supplier VerificationEstablishments should have a system in place to verify the safety of their potato suppliers. This includes conducting regular audits, requesting certificates of analysis, and verifying that suppliers have adequate food safety systems in place to minimize the risk of Salmonella contamination.9. Recall PlanLow-moisture food establishments should have a recall plan in place to respond quickly and effectively in the event of a product recall. The plan should outline the steps to be taken, including notifying regulatory authorities, conducting a thorough investigation, and issuing consumer notifications to ensure the safety of the public.10. Conclusion。
国家药监局药审中心关于发布《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则的通告
国家药监局药审中心关于发布《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2021.01.25
•【文号】国家药品监督管理局药品审评中心通告2021年第5号
•【施行日期】2021.01.25
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局药品审评中心通告
2021年第5号
国家药监局药审中心关于发布《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则的通告为进一步规范仿制药生物等效性研究，药审中心组织制定了《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则（见附件1、2）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2021年1月25日附件1：《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个指导原则名单
附件2：《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个指导原则。
口腔崩解片
刺激引起的不良反应
缺水条件下患者用药（如不许进水 携带方便，易服用 患者）
急救药品或须迅速起效的药品（如 可经口腔黏膜吸收，吸收快，可用
晕动症患者）
于急救
1.原、辅料选择要求
原料：
1.适口性、易制粒、吸湿性、药量、易管理 2.可经口腔黏膜吸收；在口腔PH下，至少部分是非离子；
分子量中等；半衰期不可过短；在唾液和水中稳定； 不能是非常苦或不可接受的味道和气味。 3.药物需高效，低剂量
4.由于 ODT 的研发在国内起步较晚，对于其技术要求和质量控制一直 在讨论完善中，把握住技术要求，才能成功研制出 ODT 制剂，质量控 制到位，才能保证产品安全稳定。
5.随着研究的进一步深入， ODT 的制备应向成本低、工艺简单、口感 好、高质量的方向发展，这就需要制药技术，辅料制作!分析技术的共 同进步，相信会有更好、更多的 ODT 面世。
ORAL DISPERSIBLE TABLET- AN OVERVIEW
目录
1 摘要 2 引言 3 原辅料及工艺 4 总结
摘 要 ABSTRACT
1. 口腔崩解片在水中迅速崩解，形成稳定的悬浮液， 或在无水时遇唾液迅速溶解一种的片剂。
2. 与普通制剂相比，如胶囊、片剂等更适合儿童、老 年、卧床不起和严重伤残病人食用。
如图：
2.口崩片的发展必要性
患者
ODTs（优点）
吞咽困难的患者（如食道癌患者， 生物利用度高，可降低用药剂量，
癌症化疗后恶心呕吐患者）
且剂量准确，安全
患者不主动或不配合情况下用药 （如精神病患者）
服用方便，可自己给药，患者依从 性好
幼儿、老人、卧床体位难变动患者 对消化道黏膜刺激性小，减少药物
（如严重伤残病人）
美国FDA发布了关于口腔崩解片及指导原则
美国FDA发布了关于口腔崩解片的指导原则（草案）Guidance for Industry OrallyDisintegrating Tablets一、FDA发布的口腔崩解片指导原则内容介绍1、背景介绍为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性，制药企业开发了一类只需放在舌面上就可以咽下的产品。
该类产品被设计为当接触唾液后能够迅速崩解和溶解，而无需咀嚼、整片吞咽或用水服用。
这种给药方式最初希望能对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺应性差的患者（如精神失常患者）带来益处。
1998年，FDA的CDER命名标准委员会根据对早期该类产品的审评情况，首次将该类产品定义为一种新的剂型——口腔崩解片（Orally disintegrating tablet，ODT）。
其定义如下：口腔崩解片是一种含药的固体制剂，当放在舌面上时，可以迅速地、通常在几秒钟内崩解。
早期开发的该类产品的特点包括片重低、尺寸小、所含组分溶解性好以及崩解迅速，这些特点支持这类产品的使用目的。
然而，当后续的制药企业使用不同的生产技术和方法生产出另外的产品时，许多后续产品显示出与早期产品较大的变异性。
由于这些产品特性的变化可能会对其特定用途的适用性产生影响，因而FDA提出了该针对制药企业的指导原则。
2、讨论该指导原则中给出的建议是基于该类产品最初定义的目的以及CDER对采用该剂型的NDAs和ANDAs申请的经验做出的。
FDA针对申报单位递交的申报资料进行了调研，完成了一篇文献综述，并收集了实验室研究的信息，结果显示：尽管这些产品的崩解时间在几秒钟到1分钟以上，但绝大多数产品的崩解时间皆在大约30秒钟或更少。
代表了不同生产技术、不同尺寸和片重以及不同崩解方法的多种产品表明相对快速的崩解时间较易实现。
标称为口腔崩解片的产品必须与该类产品的特征相匹配（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）。
基于最初产品的基本原则和CDER的经验，FDA建议：除最初的定义外，口腔崩解片应被看作一种能在口腔中迅速崩解的固体口服制剂，当使用USP崩解时限实验方法或其他方法时，体外崩解时间应在大约30秒钟或更短。
SUPAC-IR指导原则：速释口服固体制剂放大生产和批准后变更(Site change....)
Guidance for IndustryImmediate Release Solid Oral Dosage FormsScale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro DissolutionTesting, and In Vivo Bioequivalence DocumentationSUPAC-IR指导原则：速释口服固体制剂放大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件Center for Drug Evaluation and Research (CDER)November 1995CMC 5药品评价与研究中心1995年11月CMC 5TABLE OF CONTENTS目录I. PURPOSE OF GUIDANCE （本指导原则的目的）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . 1 II. DEFINITION OF TERMS（术语定义）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 3 PONENTS AND COMPOSITION（辅料成分或组成的变更）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 6 IV. SITE CHANGES（地点变更）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 13 V. CHANGES IN BATCH SIZE (SCALE-UP/SCALE-DOWN)（批量大小（放大/缩小）的变更）. .. . . . 16 VI. MANUFACTURING（生产变更）. . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 VII. IN VITRO DISSOLUTION （体外溶出试验）. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 VIII. IN VIVO BIOEQUIVALENCE STUDIES （体内生物等效性）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 IX. REFERENCES（参考文献）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 APPENDIX A: NARROW THERAPEUTIC RANGE DRUGS（附录A：治疗窗狭窄药物）. . . . . . . . . A-1GUIDANCE FOR INDUSTRY 1IMMEDIATE RELEASE SOLID ORAL DOSAGE FORMS SCALE-UP AND POSTAPPROVAL CHANGES: CHEMISTRY, MANUFACTURING, AND CONTROLS, IN VITRO DISSOLUTION TESTING, AND IN VIVO BIOEQUIVALENCE DOCUMENTATION速释口服固体制剂放大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件I. PURPOSE OF GUIDANCE（本指导原则的目的）This guidance provides recommendations to sponsors of new drug applications (NDA's), abbreviated new drug applications (ANDA's), and abbreviated antibiotic applications (AADA's) who intend, during the postapproval period, to change: 1) the components or composition; 2) the site of manufacture; 3) the scale-up/scale-down of manufacture; and/or 4) the manufacturing (process and equipment) of an immediate release oral formulation.本指导原则所提供的的建议适用于新药申请（NDA's）、仿制药申请（ANDA's）和抗生素仿制药申请（AANA’S）的企业的批准后变更，内容包括：1）成分或组分的变更；2）生产地点的变更；3）放大/缩小生产规模的变更；和/或4）生产过程（工艺和设备）的变更This guidance is the result of: 1) a workshop on the scale-up of immediate release drug products conducted by the American Association of Pharmaceutical Scientists in conjunction with the United States Pharmacopoeial Convention and the Food and Drug Administration (FDA); 2) research conducted by the University of Maryland at Baltimore on the chemistry, manufacturing and controls of immediate release drug products under the FDA/University of Maryland Manufacturing Research Contract; 3) the drug categorization research conducted at the University of Michigan and the University of Uppsala on the permeability of drug substances; and 4) the Scale-Up and Post Approval Changes (SUPAC) Task Force which was established by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Chemistry, Manufacturing and Controls Coordinating Committee to develop guidance on scale-up and other postapproval changes.本指导原则是以下工作的成果：1）在美国药学科学家协会与美国药典委员会和FDA的指导下，进行速释药品放大生产的车间；2）在位于巴尔的摩的马里兰大学指导下，并在FDA/马里兰大学生产研究合同下的速释药品的化学、生产和控制的研究；3）在密歇根大学和乌普萨拉大学指导下的药品分类学研究中关于药物渗透性的研究；4）由药品评价和研究中心（CDER）化学、生产和控制协调委员会成立的放大生产和批准后变更（SUPAC）特别小组，来制定关于放大生产和其它的批准后变更的指导原则。
口崩片
口崩片约50%的人对吞服片剂和胶囊有困难--速溶片开发进展随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。
据估计，约有50%的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。
在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。
这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。
1998年，速溶片的定义首次出现在出版物中。
在《欧洲药典》开始使用这一术语，并将其定义为“放置于口中后能在吞咽前迅速溶解的片剂”后，速溶片的重要性得到了进一步的加强，其优点日益受到制药业和学术界的关注。
速溶片，又称快速分散制剂，比其他能提高患者顺应性的剂型，如泡腾片、混悬液、咀嚼胶、咀嚼片有更多的优点。
例如，泡腾片和混悬液在服用前还需有额外的处置；老年人由于咀嚼困难，片剂在口中的停留时间延长，当制剂中有苦味药物存在时，咀嚼片的苦味会大大增加。
伽玛射线闪烁扫描技术研究显示，口内速溶片在口腔和胃内的停留时间、穿过食道的时间与普通的片剂、胶囊和液体制剂相当。
对乙酰氨基酚速溶片的吸收率比普通片高，但生物利用率相同。
藤黄酚、螺内酯速溶片的生物利用度和患者顺应性都得到提高。
开发速溶片的最大挑战就是片剂的物理性能和崩解性能都要良好。
意大利Eurand公司开发了Ziple ts技术，可适用于水不溶性药物。
研究发现，加入适量的水不溶性无机辅料和泡腾剂后，即使在压片力和片剂硬度均较低的情况下，速溶片也能同时具有良好的物理性能和崩解性能。
水不溶性无机辅料比常用的水溶性糖类或盐类更能提高片剂的崩解性能。
这是因为，主要由水溶性物质组成的片剂溶解的趋势大于崩解，当片剂外层的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心扩散的速率降低，从而导致崩解时间延长。
fda发布咀嚼片关键质量属性指导原则
FDA发布咀嚼片关键质量属性指导原则（中英文对照）I. INTRODUCTIONII引言This guidance provides manufacturers of chewable tablets for human use with the Center for Drug Evaluation and Research,s (CDER) current thinking on the critical quality attributes that should be assessed during the development of these drug This guidance also provides recommendations about submitting developmental, manufacturing, and labeling information for chewable tablets that must be approved by CDER before they can be distributed. The recommendations in this guidance apply mainly to new drug applications(NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), 3 and certain chemistry, manufacturing, and controls (CMC) supplements to these some of there commendations about the submission of developmental information may also apply to investigational new drug applications (INDs). The recommendations about assessing critical quality attributes apply to all chewable tablets for human use, including non-application products.本指南向生产者提供了药品审评研究中心^口£区)对人用咀嚼片在研发过程中应评估的关键质量属性的当前想法2。
口腔崩解片概述.
4. 在某些特殊情况下如晕动症、咳喘、无水等吞咽常 规片剂困难的时候，口崩片的优势更为突出。
5. 口崩片的制备工艺：直接压片法、湿法制粒、压模 法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等。
ห้องสมุดไป่ตู้
引 言 INTRODUCTION
1. 概念：
口腔崩解片（orally disintegrating tablets，简称ODT）一般指不需用水或只需 用少量水,无需咀嚼,片剂置于舌面,遇唾液 迅速溶解或崩解后,借吞咽动力药物即可人 胃起效的片剂。
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A
将以水或乙醇等溶剂润湿 优点：快速崩解且味
的含活性成分的粉末混合 道有所改善；
物置入模盘形成湿润团块，缺点：机械强度低，
然后低压下干燥制得
在制备过程中可增加
片剂硬度，但通常导
致其溶出速率下降
制备工艺 主要制备工艺过程
优、缺点
喷雾干燥 压片法
将含有静电荷的聚合物及 优点：强度大，完整 增溶剂、膨胀剂等加入乙 性好； 醇及缓冲液等，以喷雾干 缺点：药物选择有一 燥的方法制得多孔性颗粒，定范围，辅料范围有 加入药物、崩解剂、矫味 限，而且工艺较复杂 剂等混匀后直接压片
如图：
2.口崩片的发展必要性
患者
ODTs（优点）
吞咽困难的患者（如食道癌患者， 生物利用度高，可降低用药剂量，
癌症化疗后恶心呕吐患者）
且剂量准确，安全
患者不主动或不配合情况下用药 （如精神病患者）
服用方便，可自己给药，患者依从 性好
幼儿、老人、卧床体位难变动患者 对消化道黏膜刺激性小，减少药物
（如严重伤残病人）
美国FDA指导原则CPGSEC300400标识为无菌的设备受到污染英文原版
美国FDA指导原则CPGSEC300400标识为无菌的设备受到污染英文原版Introduction:Background:Sterile equipment is vital for medical procedures to prevent infections and other potentially harmful consequences. However, there have been instances where equipment labeled as sterile or intended for single-use has been found to be contaminated. This poses a significant risk to patients' health and safety.FDA Guidance Principles:1. Pre-Market Approval:The FDA requires medical device manufacturers to submit pre-market approval applications before marketing and distributing their products. The application process includes detailed information on the manufacturing, safety, and performance of the product. Manufacturers should adhere to FDA regulations for sterility assurance to minimize the risk of contamination.2. Quality System Regulation:3. Design and Manufacturing Controls:Manufacturers should incorporate design controls to ensure the sterility of the device throughout its lifecycle. This includes proper materials selection, manufacturing processes,and packaging techniques. Critical manufacturing processes, such as sterilization, should be validated and periodically reviewed for continued effectiveness.4. Labeling and Instructions for Use (IFU):5. Risk Management:6. Post-Market Surveillance:Conclusion:。
口腔崩解片的技术发展与质量评价及临床应用
口腔崩解片的技术发展与质量评价及临床应用陈丽【摘要】口腔崩解片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂.本文对影响口腔崩解片的药物吸收因素、工艺制备技术、质量评价及临床应用这4个方面进行了比较详细的综述.【期刊名称】《上海医药》【年(卷),期】2018(039)003【总页数】4页(P73-76)【关键词】口腔崩解片;影响药物吸收因素;制备工艺技术;质量评价;临床应用【作者】陈丽【作者单位】上海海翔医药科技发展有限公司上海 200235【正文语种】中文【中图分类】R944.9口腔崩解片具有起效快，生物利用度高，避免首过效应，胃肠道刺激性小，患者的依从性高等特点，非常适合于婴幼儿、老年患者、吞咽困难等患者使用。
口腔崩解片的经济、社会价值潜力均比较大。
1 影响口腔崩解片药物吸收的因素人类口腔黏膜是由上皮细胞以及下层的基底膜、层膜和黏膜下层构成。
药物通过以上脂质膜，进行跨膜被动吸收，因此，药物分子的理化性质、药用辅料的理化性质和口腔黏膜的生理特性都会影响药物的吸收。
1.1 药物的理化性质药物经口腔黏膜吸收主要与药物的分子大小、脂溶性和离子化程度等有关，一般脂溶性大的药物（如药物油水分配系数logP＞1，最好logP＞2）易于通过口腔黏膜吸收。
与胃肠道吸收表面积相比，口腔黏膜的表面积有限，因此对一些能迅速渗透的脂溶性药物有利，对非被动扩散的药物的吸收影响比较大。
同时，药物在有效期内，其物理化学性质应稳定。
药物不应与包装材料中的高分子材料发生物理化学反应。
1.2 药用辅料的影响口腔崩解片为能在口腔快速崩解与溶出，多采用水溶性的辅料如糖类及其衍生物；具有超级吸湿崩解性能的辅料，如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、复合型辅料艾维素 (微晶纤维素和甘露醇复合物，HFE) 、甘露醇-交联聚维酮；增溶剂如表面活性剂类，促进药物的崩解和溶出。
不同的辅料的用量及型号，对药物的吸收亦有不同的影响。
1.3 口腔环境正常人口腔每天分泌的唾液量为1～1.5 L，pH为6.6～7.1。
枸橼酸西地那非口崩片生物等效性研究指导原则
枸橼酸西地那非口崩片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）2021年4月目录一、概述 (1)二、人体生物等效性研究设计 (1)（一）研究类型 (1)（二）受试人群 (2)（三）给药剂量 (2)（四）给药方法 (2)（五）血样采集 (2)（六）检测物质 (2)（七）生物等效性评价 (2)三、人体生物等效性研究豁免 (3)四、参考文献 (3)枸橼酸西地那非口崩片生物等效性研究技术指导原则12一、概述3枸橼酸西地那非口崩片（Sildenafil Citrate Orodispersible 4Tablets）用于治疗成年男性勃起功能障碍，主要成分为枸橼5酸西地那非。
西地那非是一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5 型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂，其主要活性代谢产67物为N-去甲基西地那非。
本品吸收迅速。
与空腹状态下服用8相比，口腔崩解片与高脂饮食同服会引起显著的吸收延迟。
9推荐空腹服用本品。
10枸橼酸西地那非口崩片生物等效性研究应符合本指导11原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物12仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性13研究的统计学指导原则》等相关指导原则。
14二、人体生物等效性研究设计15（一）研究类型16建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹条件下单次给药的人体生物等效性研究。
1718（二）受试人群19健康男性受试者。
（三）给药剂量2021建议采用50 mg规格单片服用。
22（四）给药方法23枸橼酸西地那非口崩片说明书给药方法为：本品可用水24服用或直接服用。
建议采用后一种方式开展临床试验，即将25口腔崩解片置于舌上，待其崩解后直接吞咽，观察并记录口崩片在口中完全崩解的时间及口感等。
2627（五）血样采集28建议合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消29除相。
30（六）检测物质31血浆中的西地那非及其活性代谢产物N-去甲基西地那32非。
33（七）生物等效性评价建议以西地那非的C max、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等3435效性评价的指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C max、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%置信区间在363780.00%~125.00%范围内。
口腔崩解片CDE电子刊物
审评三部魏农农鲁爽口腔崩解片（以下简称口崩片）即在口腔内可快速崩解、分散或溶解于唾液中的片剂，患者不需水或只需极少量水可将药物顺利服下。
主药既可为水溶性药物也可为难溶性药物。
由于本类制剂无需以水送服，为达到较好的崩解效果，一般要求主药含量要小，总片重也应较小。
口崩片的制剂的特点为：不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效。
体内行为基本与普通片剂一致。
与舌下含片不同，起效并不依赖于口腔粘膜吸收。
近几年，国内已开始有口崩片剂型新药的申请。
结合口崩片剂型特点以及对此类品种的审评，笔者建议在研发口崩片时，需要注意以下几点：一、立题依据1、临床需求应从临床治疗目的、需求及临床使用顺应性等方面进行综合考虑后确定是否有必要开发此剂型。
目前在精神神经、内分泌、抗感染、心血管、外科、肿瘤等领域有部分药品开发了口崩片，主要用于一些特殊人群的使用，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人等，一般不是针对某些特定适应症而研发。
2、药物的理化性质并非所有的药物都可开发成口崩片，因为药物的理化性质可能对口崩片的质量及生产造成影响，这些理化参数主要有嗅味、pH值、粒度、晶型、水分、溶解度等，以及药物在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。
因此，应在充分分析药物的理化性质及具体的处方、工艺等对制剂影响的基础上，考虑该药物是否适宜被开发成口崩片。
二、一些具体技术问题1、规格的设定口崩片的规格设定，一般应参考已上市口服制剂的规格而定。
但对规格较大的药物，从质量控制的角度分析，使用2ml水，在1min内使口崩片完全崩解，在目前的制剂制备技术下难以实现，所以选择将原有剂型改为口崩片，要综合参考三方面的内容，即：已经上市品种的规格、临床单次使用剂量以及制备工艺是否可以满足在1分钟内使口崩片完全崩解的要求。
2、矫味技术对于较苦涩的药物，在开发口崩片时，矫味是处方筛选的重点项目之一。
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美国FDA发布了关于口腔崩解片的指导
原则（草案）
Guidance for Industry Orally
Disintegrating Tablets
一、FDA发布的口腔崩解片指导原则内容介绍
1、背景介绍
为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性，制药企业开发了一类只需放在舌面上就可以咽下的产品。
该类产品被设计为当接触唾液后能够迅速崩解和溶解，而无需咀嚼、整片吞咽或用水服用。
这种给药方式最初希望能对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺应性差的患者（如精神失常患者）带来益处。
1998年，FDA的CDER命名标准委员会根据对早期该类产品的审评情况，首次将该类产品定义为一种新的剂型——口腔崩解片（Orally disintegrating tablet，ODT）。
其定义如下：口腔崩解片是一种含药的固体制剂，当放在舌面上时，可以迅速地、通常在几秒钟内崩解。
早期开发的该类产品的特点包括片重低、尺寸小、所含组分溶解性好以及崩解迅速，这些特点支持这类产品的使用目的。
然而，当后续的制药企业使用不同的生产技术和方法生产出另外的产品时，许多后续产品显示出与早期产品较大的变异性。
由于这些产品特性的变化可能会对其特定用途的适用性产生影响，因而FDA 提出了该针对制药企业的指导原则。
2、讨论
该指导原则中给出的建议是基于该类产品最初定义的目的以及CDER对采用该剂型的NDAs和ANDAs申请的经验做出的。
FDA针对申报单位递交的申报资料进行了调研，完成了一篇文献综述，并收集了实验室研究的信息，结果显示：尽管这些产品的崩解时间在几秒钟到1分钟以上，但绝大多数产品的崩解时间皆在大约30秒钟或更少。
代表了不同生产技术、不同尺寸和片重以及不同崩解方法的多种产品表明相对快速的崩解时间较易实现。
标称为口腔崩解片的产品必须与该类产品的特征相匹配（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）。
基于最初产品的基本原则和CDER的经验，FDA建议：除最初的定义外，口腔崩解片应被看作一种能在口腔中迅速崩解的固体口服制剂，当使用USP崩解时限实验方法或其他方法时，体外崩解时间应在大约30秒钟或更短。
尽管30秒的数值是一个期望的结果，但FDA无意将其作为区分口腔崩解片和其他片剂的特性。
FDA建议，当开发该类品种时，应将该类剂型的特点（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）作为该类剂型开发时首先需要考虑的点。
终产品应能满足以上这些特点，而不能仅仅因为这类产品可以在口中达到最终崩解就将其标称为口腔崩解片。
例如，当片子的崩解时间超过30秒或服用
时需要液体时，应考虑将其制成咀嚼片或普通片，而不是制成口腔崩解片。
在制剂开发时另外需要考虑的参数是片子大小、片重、组分的溶解性以及这些因素对该类产品开发目的的影响。
虽然口腔崩解片的定义中未包含片子大小、片重，但申报单位应考虑大型片对患者安全性和使用顺应性的影响。
FDA推荐的片重为不超过500mg。
如果超过这个限度，则标称为口腔崩解片的大型片中组分溶解的程度（如：药片中的残渣，需要用水）将会对患者的接受度产生影响。
3、崩解实验
确定一个产品是否为口腔崩解片的一个方面是测定该产品的崩解时间。
崩解时间的测定似乎具有方法相关性。
崩解时限的测定方法有多种，一些方法具有更好的区分性。
为保持方法的标准化和一致性，FDA推荐采用USP中崩解时限的测定方法。
但如果其他的方法能证明与USP的方法具有一致性，则也可以用于崩解时间的测定。
二、FDA指导原则与我国的相关技术要求的比较
1、国内的技术要点
我国约在2001年左右出现口腔崩解片的申报，药审中心对该新剂型十分重视，在2002年～2004年多次召开专家咨询会和部间协调会，对该剂型的特点及质量控制等技术要求进行了深入讨论。
在深入讨论的基础上最终确定了如下几个质控要点：口腔崩解片的崩解时间应在1分钟内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度37℃，崩解方法采用静态法，另外还对崩解后残渣的粒度进行了控制，要求崩解后残渣的粒度小于分散片710μm的限度。
此外，还建议同时进行志愿者人体适用性实验，以进一步确定体外崩解方法的可行性。
对于难溶性药物，还要求进行溶出度的考察。
2、关于片重
从FDA颁布的该指导原则初稿中我们可以看出，我国和FDA在对该剂型的目的和整体要求上具有一致性，开发该类制剂的目的都是方便患者使用，提高使用的顺应性。
但在一些细节的要求上略有不同。
如在FDA的指导原则中，FDA对该类制剂的片重进行了限制，要求总片重不超过500mg。
经文献调研，该类药物中主药规格一般在零点几mg到100mg左右，绝大多数主药的规格皆在几mg到几十mg。
而当初药审中心在进行技术要求的讨论时虽然也要求片重尽量低，但由于已对崩解后残渣的粒径进行了控制，因而在目前的技术要求中未对片重做具体的要求。
是否对片重进行控制有待进一步的讨论。
3、关于处方组成
在处方组成方面，虽然指导原则中指出需要考虑处方中各组分（Components，主成分和辅料）的水溶性，但经文献调研，在美国上市和正在申报的口腔崩解片中无论主药的水溶性好的和水溶性差的皆有成功的例子。
如佐米曲普坦口腔崩解片（ZOMIG-ODT）、昂丹司琼口腔崩解片（ZOFRAN-ODT）等，主药的水溶性皆较好；而氯氮平口腔崩解片（FazaClo-ODT）、奥氮平口腔崩解片（ZYPREXA-ODT）等则水溶性较差。
可见，无论主药的水溶性高低，都可以被开发为口腔崩解片。
但处方中的辅料一般多采用水溶性较好的辅料。
调研显示，甘露醇、乳糖等水溶性辅料及羟丙甲纤维素、微晶纤维素等在水中溶胀性较好的辅料是国外上市的口腔崩解片中的常用辅料。
我国的技术要求未对处方中辅料的水溶性进行限制，实际申报中一般也多采用水溶性较好的辅料，但也有的申报资料采用水不溶性的辅料，这可能是造成终产品服用时有沙砾感的一个原因。
建议申报单位在进行处方筛选时对辅料的种类进行进一步关注。
4、关于崩解时限要求
关于崩解时间的限度，FDA推荐采用USP中的通用崩解仪和测定方法（动态法，且未对崩解介质的量进行限制，采用与普通片剂相同的条件），限度要求在30秒左右。
我国则根据该类产品的特点，不推荐采用通用的崩解仪，方法为静态法，且根据口腔的特点对介质的用量进行了限制。
从二者比较来看，我国的技术要求是根据产品的特点制定的，更具有针对性，但目前尚未实现试验设备和操作的标准化，操作也略显繁琐；FDA的要求在操作的方便性和标准化方面较好，但质控上未充分体现出口腔崩解片的特点。
此外，我国的技术要求中建议进行人体志愿者试验，而FDA的指导原则中未提
及志愿者体内试验。
关于口腔崩解片的技术要求，不同的国家目前还有差别，FDA颁布的该指导原则初稿对该类产品的开发及技术审评具有一定的参考意义，但国内申报单位在进行具体的研究时仍建议参照目前已有的技术要求和规范进行。
上述信息来自SFDA-CDE。