膀胱癌诊断标志物研究进展
粘蛋白在膀胱癌诊断和治疗中应用的研究进展
关 ｍｕ ｉｓ 膀 胱 癌 诊 断 、 疗 中 应 用 的 研 究 报 道 。 ｃｎ 在 治
基 因 家 族 一 个 重 要 特 征 是 其 多 态 性 （ ｏｙ ｒ ｐ ｌｍｏ—
ｐｉ ， ｈｓ ｍ） 即中央 区外显 子 中含有 数 目不 等的连 续 重 复序 列 （ ＴＲＳ 。 。研 究 证 明 ｍｕ ｉｓ 因 多 态 ＶＮ ） ｃ 基 ｎ 性是 一种 典型 小卫 星序 列 的多 态性 ： 由重复 单 位 即 数 目从 数 次 到 数 百 次 不 等 的 ＶＮＴ Ｓ引起 。结 构 Ｒ
粘蛋 白（ ｃｎ ） 位 于 上 皮性 细胞 表 面 的 一 ｍｕ ｉｓ 是 类 糖蛋 白 ， 不同 的上皮 性 肿瘤 中出 现不 同 的蛋 白 在 表 型和基 因 表达 ． 有 多 种 生 物 学功 能 ， 肿 瘤 的 具 在
２ ｍａ ｉｓ ｃｎ 的主 要 生化 特征 ｍｕ ｉｓ ｃｎ 粘蛋 白是 大量 糖 基 化 的高分 子 量 的糖 蛋 白， 子量＞ ２ ００ ０ 由多种 上 皮 细胞 产 生 。其 分 ０ ０ ， 共 同结构 特征 ： 主要 由核 心蛋 白 区的 多肽 链 和外 ① 周糖链 组 成 ： 糖链 以 ０ 糖 苷键 与 核 心蛋 白区上 ②
心 蛋 白区 含 有 Ｐ ＴＳ区 ， 富 古 Ｔ ｒ Ｓ ｒ 脯 氨 酸 即 ｈ 、 ｅ （ ｒ） Ｐ ｏ 三种 氨基 酸 ， 三种 氨 基 酸 占肽 链 氨 基 酸 含 这
量 的 ２ ～５ ， 区域 含有许多 连续 重 复多肽链 ０ ５ 该
膀胱癌实验诊断进展
膀胱癌实验诊断进展膀胱癌是常见的泌尿生殖系恶性肿瘤之一，膀胱镜检查和细胞学检查仍是目前膀胱癌诊断的主要技术，前者是有创检查且检查费用较高，后者的敏感性低。
因此，研究开发特异性强、敏感性高的膀胱癌无创诊断新技术对于膀胱癌的诊断及其复发监测是迫切需要的，现已发现多种具有重要诊断作用的膀胱癌肿瘤标志物，其中部分已用于膀胱癌的筛查。
本文结合近年来有关膀胱癌实验诊断的新进展综述如下。
膀胱癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤发病率的第六位，男性泌尿生殖系统肿瘤首位。
在欧洲其发病率约为1／万～3／万，在美国每年新增膀胱癌患者50 000多例，每年因该病引起死亡人数多达12500例：在我国膀胱癌也是泌尿系统中最为常见的恶性肿瘤，大多发生在老年人，但中年患者也占相当多的份额。
在国内外膀胱癌的发病率均呈上升趋势，发病率较高与吸烟、环境污染、通讯、化学致癌物有关，其中吸烟和职业接触芳香胺是目前已知的两个主要的膀胱痛危险因素。
膀胱癌90％以上为移行细胞癌，其中80％以上为无浸润的浅表性癌，初次治疗后复发率高达70％。
由此可见，膀胱癌严重威胁人类的健康，严重影响患者的生活质量。
膀胱癌的早期诊断有利于其早期治疗，而膀胱癌的早期诊断又有赖于有效的早期诊断方法。
另外，由于膀胱癌治疗后的复发率极高，其跟踪监测也迫切需要有效的、简便易行的诊断技术。
目前，临床上用于膀胱癌诊断手段主要有膀胱镜检查和尿细胞学检查，其中膀胱镜检查被视为目前膀胱癌诊断的金标准，它可提供直接视觉信息及肿瘤组织分期分级的依据，具有较高特异性。
但该检查耗时、费用较高、有时需要麻醉，对原位癌敏感性较差，且可能导致尿路感染、尿道损伤、膀胱损伤等并发症。
此外，该检查侵入性大，给许多患者尤其是男性患者带来痛苦和麻烦，也不能用于膀胱癌的筛查。
尿脱落细胞学检查是另一种目前用于诊断膀胱癌的常规方法，其优点是无创伤，特异性高、非侵入性，克服膀胱镜检查的缺点，但其检出率因受多因素的影响。
【课题申报】膀胱癌的分子标志物与靶向治疗
膀胱癌的分子标志物与靶向治疗课题申报书一、课题背景和意义膀胱癌是一种常见的泌尿系统肿瘤，它的高发率和复发率给患者的生活造成了严重的困扰，且其治疗效果有限。
传统的治疗手段主要是手术切除、放射治疗和化疗，但目前仍然存在许多难题，如高复发率、轻微效果以及有害的副作用等。
因此，寻找新的治疗方法和标志物是我们迫切需要解决的问题。
近年来的研究表明，膀胱癌的发生和发展与多种分子标志物的异常表达密切相关。
因此，通过研究和分析这些分子标志物的变化情况，有望找到更早期、准确的诊断方法，并为膀胱癌的靶向治疗提供新的方向。
鉴于此，本课题旨在探索膀胱癌的分子标志物与靶向治疗的关系，并以此为基础开展深入的研究。
二、课题内容和目标本课题的主要内容包括以下几个方面：1. 分析膀胱癌的常见分子标志物的异常表达情况，探究其与膀胱癌发生、发展的相关性。
2. 探索膀胱癌分子标志物的在诊断中的应用价值，研发新的早期诊断方法。
3. 研究膀胱癌分子标志物的靶向治疗机制，并分析其对膀胱癌细胞的治疗效果。
4. 验证膀胱癌分子标志物作为靶向治疗药物的预测指标，为个体化治疗提供依据。
该课题的目标是：1. 筛选出与膀胱癌发生和发展密切相关的分子标志物，并深入研究其在膀胱癌诊断和治疗中的应用价值。
2. 建立膀胱癌分子标志物的靶向治疗模型，并验证其对膀胱癌细胞的治疗效果。
3. 发现膀胱癌分子标志物作为靶向治疗药物的预测指标，为个体化治疗提供理论依据。
三、研究方法和技术路线1. 样本收集与分析：收集大量膀胱癌组织样本和正常组织样本，进行组织学分析和分子生物学实验，检测常见分子标志物的异常表达情况。
2. 分子标志物筛选和验证：通过高通量技术如基因芯片和测序技术，筛选出可能与膀胱癌发生和发展相关的分子标志物，并通过实验验证其异常表达。
3. 多组学综合分析：采用生物信息学的方法，对筛选出的分子标志物进行多组学综合分析，确定其与膀胱癌的关联性。
4. 靶向治疗机制研究：通过细胞实验和动物模型实验，研究膀胱癌分子标志物的靶向治疗机制，探究其对膀胱癌细胞的作用机制。
膀胱癌相关肿瘤标志物的研究进展
膀胱癌相关肿瘤标志物的研究进展膀胱癌在我国是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，膀胱癌相关肿瘤标志物可以用作早期诊断、监测复发及评估预后，因此膀胱癌肿瘤标志物一直是泌尿外科的研究热点。
笔者就膀胱癌相关肿瘤标志物的研究进展作一综述。
标签：膀胱癌；肿瘤标志物；联合应用膀胱癌发病率和病死率均位于我国泌尿生殖系统肿瘤第一位，在美国的发病率为第5位，是人均治疗费用最高的肿瘤之一。
近十年间，膀胱癌的发病率逐年上升。
膀胱镜检是膀胱癌诊断的主要手段，但侵人性检查导致患者依从性差，且费用较高；尿细胞学是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一，但易产生假阳性。
膀胱癌肿瘤标志物有提高诊断准确性，协助疾病风险评估，监测肿瘤的恶性程度，预测肿瘤进展的潜力。
目前，BTA、NMP22、FDP等临床应用已获FDA（美国食品药品管理局）的批准，现将热点肿瘤标志物的研究综述如下。
1 膀胱癌相关肿瘤标志物1.1 BTA（膀胱肿瘤抗原）膀胱肿瘤抗原又被称为补体因子H相关蛋白，可干扰补体途径，使肿瘤细胞逃避免疫系统，从而产生肿瘤。
膀胱肿瘤与膀胱的基底膜相接触，肿瘤细胞通过分泌基底蛋白与基底膜表面蛋白受体结合，进而释放出蛋白水解酶将基底膜破坏，产生的基底膜碎片进入膀胱后聚集产生BTA。
BTA的常用检测方法为BTAStat和BTATrak。
一项针对BTA与膀胱肿瘤关系（大小、分期、分级、发病类型、生长方式）的分析发现，随膀胱肿瘤的分期、分级的升高，BTA检出水平升高，多发肿瘤检出率显著高于单发肿瘤，且初发肿瘤明显高于复发肿瘤。
有学者对3733例膀胱癌患者相关文献行Meta分析发现，BTAStat对膀胱肿瘤诊断的准确率中等，还不能代替尿细胞学检查，也不能单独应用于膀胱癌诊断，为无创性膀胱癌诊断的可选方法之一。
BTA检测主要缺点是易随尿液状态的改变而出现假阳性，如浓缩尿、血尿、行侵人性检查及经BCG治疗后。
美国FDA已批准BT-ASrat、BTATrak应用于膀胱癌患者的诊断和随访，但是目前BTA仅在膀胱癌的诊断中起辅助作用，不能取代膀胱镜检查。
膀胱癌尿液肿瘤标志物的现状和研究进展
专 家 讲 座
・
膀 胱癌 尿 液肿瘤 标志物 的现状和研究进 展
吴亦 硕 姜吴文 丁强 ２ ０ ０ ０ ４ ０） （ 复旦 大 学附属华 山医院泌尿 外科 上海
摘 要 目前膀胱癌诊断和随访 主要依 靠尿 细胞 学检 查、影像 学和膀胱镜相结合的方法 ，但影像 学检查无法 明确诊 断 ，膀胱镜检 查属有创操作 ，尿脱落细胞 学检 查的灵敏度低 。近年来很 多尿 液 中膀胱肿瘤标 志物被 发现并应 用于临床 ，
ＫＥＹ Ｗ ＯＲＤＳ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ ｅ ｒ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ； ｕ ｍｏ ｔ ｒ ｍａ ｒ ｋ ｅ ｒ ｓ ； ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ
在世 界范 围 ，膀胱癌 的发病 以男性 为主 ，其发病率 居男性肿瘤发病率 的第 ７位 ， 死亡率居男性肿瘤 的第 ９位 ，
也相 对较低 。因此 ，后来 出现 了第 二代膀 胱肿瘤抗 原检
测 试 验 ，包 括 Ｂ Ｔ Ａ ｓ ｔ ａ ｔ 和Ｂ Ｔ ＡＴ Ｒ Ａ Ｋ，这 两 种 方 法 是
测方法 是众多研究者追求 的 目标 。一个好 的膀胱癌尿液肿 瘤标志物应 当具有高灵敏度 、高特异度 、相对经济 、可以
长期随访 的特点并能最大限度减少患者的创伤 。 目前 ，已
ｉ ｎ ｆ ｏ ｒ ｍａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ ｅ ｒ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ｕ ｒ ｉ ｎ ｅ ． Ａｔ ｐ ｒ ｅ ｓ ｅ ｎ ｔ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ａ ｒ ｅ ｍａ ｎ ｙ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ ｅ ｒ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｍａ ｒ ｋ ｅ ｒ ｓ ｆ ｏ ｕ ｎ ｄ ａ ｎ ｄ ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ．
miRNAs及其靶基因在膀胱癌诊治及预后中的研究进展
膀胱癌是世界范围内常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，因膀胱癌早期无明显症状难以诊断和易转移、易复发的特点，其病因、诊断及治疗已成为当前临床研究关注的热点。
目前学术界致力于开发膀胱癌的有效检测途径，但限制于科学技术的发展，临床上只能应用费用昂贵的膀胱镜检查和敏感性低的尿脱落细胞学检测。
临床诊断的局限性使许多患者在诊断出病症时癌细胞早已发生转移，因而患者不能及时接受治疗或接受不到充分治疗。
当前研究表明，膀胱癌的发生、侵袭和转移是多基因及相关分子共同参与所致，此过程涉及多种相关癌基因、抑癌基因、信号通路的关键蛋白[1]。
因此，从分子水平上识别膀胱癌的病因和病程已成为当前膀胱癌临床治疗的关键。
微小RNA(microRNAs，miRNAs)是一类内源性的小miRNAs及其靶基因在膀胱癌诊治及预后中的研究进展高小俊1，2，林芳1，2，杨沁之1，2，陈果3综述罗茂1，2审校1.西南医科大学药学院（泸州646000）；2.西南医科大学药物研究中心（泸州646000）；3.西南医科大学临床医学院（泸州646000）【摘要】膀胱癌(bladder cancer，BC)是人类常见的恶性肿瘤之一，其发病机制包括基因表达变异、蛋白降解和信号转导途径的改变。
微小RNAs(miRNAs)是由19~24个核苷酸组成的小型非编码调控RNA，识别靶mRNA的3’端非编码区（3’-untranslated region；3’-UTR）中的互补靶位点，在转录后抑制基因表达。
大量涉及miRNAs的膀胱癌研究表明，miRNAs通过下游特定靶标的差异表达间接参与细胞过程，例如修饰信号通路、细胞凋亡、细胞生长和分化。
因此，miRNAs可用作癌症表型的预后、治疗及发病前筛查的潜在生物标志物。
本文综述了膀胱癌中miRNAs分子靶基因的研究进展，揭示了膀胱癌中miRNAs所涉及的基因表达调控机制，探讨了检测体液中miRNAs诊断膀胱癌的可能性，为将miRNAs作为诊断与治疗膀胱癌的生物标志物提供了新的见解。
泌尿系肿瘤标志物的研究进展
除了上述 ３种 ， 目前研究 较多 的尿路 上皮肿瘤 瘤 标 还 有 ：纤 维 蛋 白原 降解 产 物 （Ｄ １ Ｆ Ｐ 、端 粒 酶
ｆｅ ｍｅａ１ Ｔ ｌ ｒｓ、基 质铁 蛋 白酶 （ ｏ ＭＭＰ 、Ｃ Ｆ Ａ １ １ ） Ｙ Ｒ ２— 、 人膀胱癌抗原 ｆＢ １ Ｕ Ｃ、细胞角蛋 白 ２ 、Ｓ ｒｉｎ ０ ｕｖｖ 、组 ｉ 织多肽特异抗原 （Ｐ ） Ａ Ｈ ａｅ等。几乎所有瘤 Ｔ Ｓ、Ｈ — Ａ ｓ 标均能在尿中检测到。与尿细胞学 比较 的研究表 明 ，
影 响检测结果。
核 基 质 蛋 白 ２ ２
癌 ，在行 保存 器官手 术后 大 多数 病人 （０ ８ ％）将 复
发。因此 ，术后随访 ，并 及时发 现肿瘤复 发极为重
要。多年来应用 的主要 随访手段 有尿脱落 细胞学检
查结合膀胱镜检查 。膀 胱镜检查属 有创性检 查 ，对 病人造成痛苦并有 可能 造成感染 ；尿细胞 学检查敏 感性差 ，在膀胱 癌诊 断和 随访过 程 中易造成 遗漏 。
达或低表达ｆ 低分泌或 释放 ） 的分子 ， 即分子标 志物 或 生物标志物 ， 主要用于肿瘤诊断 、 肿瘤预后判断 、 治疗 后随访、 化放疗敏感性判断等 。近年来 ， 泌尿系肿瘤标 志物 的研究以膀胱癌和前列腺癌为主 ， 以下就膀胱癌 和前列腺癌肿瘤标志物研究进展做 一介绍 。
白 （Ｃ Ｈｒ） ｈ Ｆ ｐ。在体外 细胞培养 中 ，多个膀胱癌 细胞 株分泌 ｈ Ｆ ｒ ，而正常膀胱上皮细胞和其他上皮细 Ｃ Ｈｐ
法 为定量 Ｅ ＩＡ检测法。研究认 为 Ｎ ２ ＬＳ ＭＰ ２对尿路上 皮 癌的特异性为 ７ ％，敏感性为 ７ ％。但 实际应用 ３ １ 中其特异性较文献 报道 的低 ，因为泌尿系结 石 、炎 症 、血尿等均可能造成假 阳性结果。
膀胱癌相关分子标志物的研究进展
胱癌 患者 生 存 率 高 于 非 突 变 者 。Ｐ ａ ｎ ｄ ｉ ｔ ｈ等 的研
究表明， 在 非肌 层 浸 润 性 膀 胱 癌 中 ， Ｆ ＧＦ Ｒ３突 变 与
细胞 增殖 标志 物 在 增 殖 的 细胞 中表 达 ， 对 于 细
胞 的生长 趋势 有重 要 的监测 作用 。
基 因 产 物 在 细 胞 核 内 蓄 积 。 ｐ ５ ３基 因 突 变 后 细 胞 增殖 失控 ， 对 判 断患者 的预 后起 着重要 作 用 ， 可 作 为
不同， 个体 差 异 明显 ， 所 以找 到 与膀 胱癌 进展 、 复发 、 转 移 相关 的分 子标 志物 显得 尤 为重要 。分子 标志 物 可对 肿瘤 的行 为学 （ 病 理分 期 、 组 织 学 分级 ） 进 行 分 层， 指 导 医生采 用合 理 的治疗 方 案 。 目前 ， 已有一 批 存 在 于血 液 、 组 织 中 的膀 胱癌 分 子标 志物 被证 实 ， 其 中有些 已被应 用于 临床 的预 后判 断 。本 文选 取 了近 几 年相 关 的研究 性 文 章 ， 对 与 膀 胱 癌 的生 物 学 行 为
程， 同一类 型肿瘤 的 患者 ， 内在 ｆ ａ ｉ ｎ 及发 病 条件有 所
肿瘤 细胞 的增 长是 癌基 因 的促进 与抑 癌基 因 的 抑 制 相互作 用 的结果 。抑癌基 因保 护 细胞不 通过 各 种 途 径 向癌 转 化 。癌基 因通过 使 正常 基 因产 物过 表 达， 或 者表 达一 种功 能异 常 的蛋 白质 ， 从 而使 抑癌 基 因通过 失活 机制 致癌 。 １ ． ｐ ５ ３基 因 ： ｐ ５ ３是 一 种 细 胞 周 期循 环 调 节 物 ， 在 细胞 周期 的调 节 、 ＤＮＡ 的损 伤及凋 亡通 路 中起着 重要 作用 。研 究表 明 ， 突变的 ｐ ５ ３基 因在 癌症 的发 生 中有 着重要 作 用 ， 且 对 膀 胱癌 根 治 术 后 患者 预后 评 估 的精 确 性 高 于 ｐ Ｒ Ｂ 、 ｐ ２ ｌ 、 ｐ ２ ７基 因 ］ 。在 超 过 ５ ０ ％的膀胱 癌病 例 中有 ｐ ５ ３基 因 的 突 变 ， 突变 ｐ ５ ３ 基 因 的寿命 比野 生 型增 加 了一 半 ， 使 突 变 后 表 达 的
尿液中膀胱癌肿瘤标记物的研究进展
尿液中膀胱癌肿瘤标记物的研究进展目前膀胱癌诊断及随访主要依靠尿细胞学检查与尿道膀胱镜检相结合，而膀胱镜检给患者带来较大的痛苦，还有诸多并发症及操作不便。
因此，从尿液中寻找可用于膀胱癌早期诊断及判断预后的无创指标非常重要。
本文概述了主要的尿液中膀胱癌肿瘤标志物的研究进展标签：肿瘤标记物；膀胱癌目前膀胱癌诊断及随访主要依靠尿细胞学检查与尿道膀胱镜检相结合的手段，然而侵入性的尿道膀胱镜检操作不便，给患者带来较大的痛苦，还有感染、出血等风险。
因此，寻找可用于膀胱癌早期诊断及判断预后的无创指标非常重要，尿液是膀胱癌理想的肿瘤标记物来源。
理想的膀胱肿瘤标记物应该具有的实验室特征：尿、血和肿瘤组织中存在并且其含量逐渐减少；不但精确预示肿瘤的存在，而且能够预示肿瘤的侵袭状态；标记物的水平须同疾病的严重程度相一致；检测方法具有高度的敏感性和特异性。
临床潜在作用：筛选高危人群；对血尿和排尿刺激症状患者的检查评价；患者术后的监测。
临床使用特点：检测结果的可重复性；收集标本方法简单实用；获取结果迅速，成本不高；检测方法简单，最好能在门诊进行。
本文将近年来尿液中膀胱癌肿瘤标记物的研究进行了综述。
1 目前通过美国食品和药物管理局批准用于临床的膀胱癌相关的无创诊断方法1.1 尿细胞学（cytology）尿细胞学不属于肿瘤标记物范畴，作为膀胱肿瘤诊断金标准已多年，传统细胞学（conventional cytology，CC）的涂片质量不十分理想，从而影响到细胞学的诊断。
尿脱落细胞学检测膀胱癌的敏感性为13%～75%，特异性为85%～100%，敏感性与肿瘤细胞分级密切相关。
1996年FDA批准的液基细胞学检测（1iquid based cytology，LBC）技术，从根本上改变了传统涂片的制作方法，检测膀胱癌的敏感性为达90%以上，特异度方面与传统细胞学相当，对膀胱癌的诊断比传统细胞学更准确[1]。
目前常见的几种液基细胞学检查技术有：新柏氏TCT技术、超柏氏LCT技术、利普液基细胞学LPT技术、国产液基细胞学技术如LBP。
浙医一院开展膀胱肿瘤标志物检查一次尿液检查就能诊断膀胱癌
浙医一院开展膀胱肿瘤标志物检查一次尿液检查就能诊断膀胱
癌
王其玲
【期刊名称】《健康博览》
【年(卷),期】2005(000)004
【摘要】@@ 浙医一院泌尿外科沈周俊教授等研究人员经过十余年探索,在尿液中发现一种与膀胱癌密切相关的特殊蛋白,只需一次尿液检查,就能根据尿液中特殊蛋白的浓度诊断膀胱癌,并判断癌症发展到何种程度,这一处于世界领先地位的检查方法在浙医一院开始应用.
【总页数】1页(P15)
【作者】王其玲
【作者单位】无
【正文语种】中文
【相关文献】
1.尿液脱落细胞学检查诊断膀胱肿瘤89例分析 [J], 张纪云;高菊兴
2.膀胱癌尿脱落细胞学检查与尿液肿瘤标志物研究进展 [J], 杨青;李俊
3.膀胱拉网尿液脱落细胞学检查对膀胱肿瘤早期诊断的研究 [J], 蔡学明
4.尿液脱落细胞学及肿瘤标志物检查在膀胱肿瘤诊断中的临床应用价值 [J], 李帅;魏典典;孙永杰
5.经尿道膀胱肿瘤电切术结合吉西他滨膀胱灌注化疗对肌层浸润性膀胱癌患者尿液肿瘤标志物及血清相关因子水平的影响 [J], 殷宏博;崔旭辉
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尿液中膀胱癌肿瘤标记物的研究进展
肌层浸 润型膀 胱癌 ， 生存率 ８ — ８ 肌层浸 润型 膀胱 ５年 ８ ９ ％。
癌的 ５年生存率 只有 ４ — ３ ３ ６ ６ ％Ｅ。因此早 期诊 断及规 范 随 ］
岭南现代ｌ 临床外科 ２ １ 年 ４ ０２ 月第 １ 卷第 ２ Ｌ ｇ ａ ｏ ｅ ｌ ｉ ｕ ｅ ， ｐ． ０ ２ Ｖ １ ２Ｎ ． ２ 期 ｉ ｎｎＭ ｄｍ Ｃｉ ｃ ｉ Ｓｒ ｒ Ａ ｒ ２ １ ， ０ １ ０ ｎ ｎ ｓｎ ｇ ｙ ． ２
１９ ５
・
综
述 ・
尿 液 中膀 胱 癌 肿瘤 标 记 物 的研究 进 展
于浩 综述 林 天歆 审校
【 摘要 】 目前膀 胱癌诊 断及 随访 主要依靠 尿 细胞学 检查 与膀胱 镜检 相结 合 的手段 ， 现有 方
法 不仅 费用较 昂贵 ，同时为 患者带 来较 大的痛 苦 。尿 液作 为无创 标本 ，可提 供蛋 白质 、 Ｎ Ｒ Ａ及
Ｄ Ａ来 源 ， Ｎ 是膀胱 癌理想 的肿瘤标 记物 。近年来 ， 较多研 究关注 于尿液 中膀胱癌肿 瘤标记 物的 有
１４ Ｉ ． ｍｍｕ ｏ ｙ ｎＣｔ
Ｉ ｍｕ ｏ ｙ 是一种 通过 三个 抗体对 脱落 的膀胱 癌细胞 ｍ ｎＣｔ
表面的 ２个粘蛋 白样 蛋 白及大分子 量癌胚抗原结 合的免疫 荧光 检测方法 ｌ。ｍｍ ｎ Ｃ ｔ Ｉ ｕ ｏ ｙ 检测有着较 高的特异性及敏感 ８ ｌ 性 （ ２ ７ ％及 ６ ～ ５ ， ６～９ ３ ８ ％）但其特异性仍 不及 尿细胞学 。 由于 其高 成本 、对器械 的要 求及对检验 医生水平要求 较高也 限
膀胱肿瘤标志物检测方法的研究进展
是 一 门 新 兴 的分 子 细 胞 遗 传 学 技 术 ， ２ 是 Ｏ世 纪 ８ Ｏ年 代 末 期 ， 在 原 有 放 射 性 原 位 杂 交 的 基 础 上 发 展 起 来 的 一 种 非 放 射 性 原 位 杂 交 技 术 ， 年 来 被 广 泛 用 于 染 色 体 数 目 和 结 构 畸 变 的 研 近
关键词 ： 胱癌 ； 瘤标志物 ； 光原位杂交 ； 疫组化 ； 膀 肿 荧 免 流式 细 胞 术 ； Ｌ Ｓ Ｅ Ｌ Ａ； —Ｃ 蛋 白芯 片 Ｅ ＩＡ； Ｃ Ｉ ＲＴ Ｐ Ｒ；
中 图分 类 号 ： ７ ７ Ｒ ３ 文献标 志码 ： Ａ
膀 胱 癌 （ ｌ ｄｒｃｒｉ ｍａ Ｂ ） 我 国 泌 尿 系 统 最 常 见 ｂａ ｅ ａｃ ｏ ， Ｃ 是 ｄ ｎ 的 恶 性 肿 瘤 ， 约 ９ 的 膀 胱 癌 为 移 行 细 胞 癌 ， 中 约 ７ 大 Ｏ 其 Ｏ 为 表 浅 性 ，Ｏ 为 浸 润 性 ， 期 诊 断 较 为 困 难 ， 确 诊 时 已 ２ 早 ５
发 生 转 移 。 据 文 献 报 道 ， 胱 癌 患 者 诊 治 后 ７ 以 上 会 复 膀 Ｏ
发 ，ｏ 的 复 发 肿 瘤 恶 性 度 增 加 ， 治 疗 后 必 需 严 密 随 访 。 目 ３％ 故 前 ， 胱 镜 检 查 及 病 理 活 检 仍 是 膀 胱 癌 诊 断 和 随访 的金 标 准 ， 膀 但此检查属侵入性 ， 者有一定 的痛苦和恐惧 ， 患 同时 对 膀 胱 顶 部 及 膀 胱 前 壁 的 肿 瘤 有 时 却 不 易 发 现 ， 尿 道 狭 窄 患 者 无 法 且 行 膀 胱 镜 检 查 ， 外 还 可 招 致 尿 路 感 染 ， 临 床 应 用 受 到 一 定 另 故 的 限 制 。而 尿 细 胞 学 检 查 为 非 侵 人 性 ， 诊 断 膀 胱 癌 的 特 异 对 性 很 高 ， 敏感 性 较 低 ， 脱 落 细 胞 学 可 确 诊 ７ ～ １ ０ 的 但 尿 Ｏ ０ 高 度 恶 性 移 行 细 胞 癌 及 移 行 细 胞 原 位 癌 ， 对 低 分 级 肿 瘤 敏 而
【课题申报】膀胱癌的新分子标志物发现
膀胱癌的新分子标志物发现课题申报书课题名称：膀胱癌的新分子标志物发现一、研究背景和意义膀胱癌是一种在全球范围内发病率较高的恶性肿瘤，在中国的发病率呈逐年上升趋势。
由于早期膀胱癌患者症状微弱或无明显症状，多数患者在确诊时已处于中晚期，导致治疗效果较差，预后不良。
目前，膀胱癌的早期筛查、诊断和治疗仍然困难重重，需要一种高度特异、灵敏的标志物来帮助临床医生辅助判断。
本课题旨在通过基因组学、蛋白组学等方法，发现膀胱癌的新的分子标志物，以提高膀胱癌的早期筛查和诊断水平，为患者提供更早的治疗机会，改善其预后。
二、研究目标1. 筛选出膀胱癌相关的新的分子标志物，并验证其在膀胱癌中的表达和功能。
2. 建立膀胱癌分子标志物检测方法，为临床诊断和治疗提供参考。
三、研究内容和步骤1. 文献综述：梳理已有的膀胱癌标志物研究成果，了解现有技术和方法的局限性，为本课题的开展提供基础。
2. 数据采集和分析：以膀胱癌组织和正常组织为研究对象，采集相关生物样本，并进行基因组测序、蛋白组分析等技术手段，筛选出潜在的膀胱癌分子标志物。
3. 验证和特征分析：利用免疫组化、荧光定量PCR等技术验证筛选出的标志物在膀胱癌组织和正常组织中的表达程度，并对其生物学特征进行分析。
4. 建立检测方法：根据验证结果，建立膀胱癌分子标志物的检测方法，优化实验条件，提高检测的灵敏度和特异性。
5. 临床应用和推广：将建立的膀胱癌分子标志物检测方法应用于临床病例，与现有的诊断方法进行对比，评估其临床应用价值，并推广应用。
四、研究方案和方法1. 数据采集：采集膀胱癌患者和健康人群的组织样本，进行基因组测序、蛋白质组学分析，获取丰富的数据资源。
2. 数据分析：借助生物信息学等分析方法，对采集到的数据进行筛选、比对和分析，筛选膀胱癌相关的新分子标志物。
3. 验证和特征分析：利用免疫组化、荧光定量PCR等实验手段，验证筛选出的标志物在膀胱癌组织和正常组织中的表达差异，并对其功能和生物学特征进行分析。
【课题申报】膀胱癌的新生物标志物研究
膀胱癌的新生物标志物研究课题申报书课题名称：膀胱癌的新生物标志物研究1. 研究背景和意义（1000字）膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，其发病率逐年增加。
尽管目前已有许多方法用于膀胱癌的早期诊断和预后评估，但由于该疾病具有复杂的发病机制、易复发和转移、预后不佳等特点，现有的生物标志物仍然存在一定的局限性。
因此，探索膀胱癌新的生物标志物，有助于提高早期诊断率、评估预后和指导个性化治疗，对于改善膀胱癌患者的生存质量具有重要意义。
近年来，生物标志物在肿瘤诊断和治疗中的应用逐渐受到重视。
通过挖掘体液或组织中的特定蛋白质、核酸、细胞因子等标志物，可以实现对疾病的快速、准确和非侵入性的检测。
膀胱癌作为泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其生物标志物的研究一直备受关注。
然而，目前已发现的标志物多为单一指标，如尿液中的细胞学检测和NSE检测等，其特异性和灵敏性仍然需要进一步提高。
因此，本课题拟通过对全基因组、表达谱和代谢物的综合分析，结合生物信息学的方法，探索膀胱癌的新的生物标志物。
通过对大样本的病例和对照组进行比较，筛选出与膀胱癌发生发展密切相关的标志物，为膀胱癌的早期诊断、预后评估和个体化治疗提供新的手段，从而提高患者重症率和生存率。
2. 研究内容和方法（1500字）a) 选择研究对象和研究方案本项目将以膀胱癌患者为研究对象，采用拟议的研究方案进行样本采集和分析。
样本来源：根据研究需要，我们将从多家医疗机构收集膀胱癌患者的肿瘤组织、尿液、血液等生物标本。
同时，将招募一定数量的健康人群作为对照组，以进行比较分析。
b) 研究方法(i) 全基因组测序分析通过对膀胱癌患者的肿瘤组织和对照组的基因组DNA进行全基因组测序，探索膀胱癌患者与正常人群的基因变异情况。
结合现代生物信息学的方法，通过对膀胱癌相关基因、通路和细胞信号的分析，筛选可能的候选标志物。
(ii) 表达谱分析使用基因芯片或RNA测序等技术，对膀胱癌患者和健康对照组的肿瘤组织和尿液中的RNA表达谱进行比较分析。
膀胱癌诊断标志物研究进展
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膀胱癌生物标志物的研究进展
文 章 编 号 ：０ ６３ ３ （０ ２ ０ —０ ４０ １ ０ ７０ ２０ ） １０ ３—２ 为 １ Ｕ ｍｌ但 也 有 ＾认 为 高于 ６ ４ ／ 印 为 异 常 临 床 研 究 Ｏ／ ， ． Ｕ ｍ］ 证 实， 健康 志愿 者 屎 ＮＭＰ ２水 平 与 临 床 型 Ｔ Ｃ 患 者 相 比 有 ２ Ｃ 显著 差异 。Ｃ ｒｉｉ ａｐｎｔ 检 测 了 ６７啻 展 袢 Ｎ Ｐ ２的 水 平 ， ｏ等 ６ ｊ Ｍ ２ 包 括 Ｔ Ｃ． 、 性膀胱疾 病 患者和健 康＾ ， 现 临床型 Ｔ Ｃ Ｃ 卷者 良 发 Ｃ 忠 者 中段 屎 Ｎ Ｐ ２永 平 明 显 高 于 良性 疾 病 组 和 健 康 ＾ 组 Ｍ ２
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８ ， 显低 子 细 胞 学 （０ 以 上】 西特 异 性 较低 和 对 早 期 ５ 明 ９ 。
纤维 蛋 白厚 降解 产 物 （ ＤＰ 、 柱 酶 、 ＮＡ 倍 性 和 Ｓ期 敏 分 、 Ｆ ）端 Ｄ 血 型相 关 抗 原 和 增 殖 抗 原 等 其 中 已被 蔗 国 食 品和 药 品管 理 局（ ＤＡ） 准 可 用 于 监 测 膀 胱 癌 患 者 的 有 ＮＭＰ ２和 Ｂ Ｆ 批 ２ ＴＡ。 丰 文 舟 绍 几 种 有 潜 在 价值 的膀 胱癌 标 志 袖 。
法。
个 理 想 的肿 瘤 标 志 物 应 无 侵 入 性 ， 敏 巷 性 和 特 异 性 且
高 ， 预 测 嶷 病 发展 和 治 疗 结 果 ， 橙 测 复 发 ． 快 速 ， 作 简 能 能 且 操 单 ， 廉 一 个 有价 值 的 膀 胱 癌 标 志 物 直 可 毗 改 进 Ｔ Ｃ 的 筛 竹 Ｃ 壹 和诊 断 ， 作 为 肿 瘤 恶 性度 的 特 征 ， 可 判 定 预 后 连 些 标 可 还 志 物 的桂 测 对 象 可 以是 有 吸 烟 史 的 高 危 患者 ， 膀 胱 癌症 状 如 有 血尿 或膀 髋 刺 礅 征 的 患 者 和 已被 确 诊 为 膀 胱 癌 或 经 治 疗 后 的 患者 。癌 标 的有 效 性 必 须 用 它们 区分 恶 性 肿 瘤 病 理 井 期 和 分 教 的 能力 进 行 监 测 。 目前 已 出现 的 膀 胱 癌 标 志 精 包 括 棱 基 质 蛋 白 ２ （ ｕｌａ ｍａｒ ｒ ｔｉ ， ２ ｎ ｃ ｒ ｔ ｘ ｐ ｏｅ ＮＭＰ ２ 、 胱 肿瘤 蛋 白（ ｌｄ ｅ ｉ ｎ ２） 膀 ｂａ —
膀胱尿路上皮癌分子标志物的研究进展
ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ
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ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ
ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ
Ｏｎｃｏｌ，２００６，７：
［４］Ｒａｉｎａ Ｒ，Ｐａｈｌａｊａｎｉ
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Ｇ，Ｐｏｎｓｋｙ ＬＥ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｔｉｌｉ－ ｉｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ
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Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｂｌａｄｄｅｒ பைடு நூலகம்ａｎｃｅｒ；ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍａｒｋｅｒｓ
膀胱癌是中国最常见的泌尿系肿瘤，大约９０％
癌的早期诊断、监测以及预后评估受到越来越多的
关注。
的膀胱癌为膀胱尿路上皮癌。膀胱癌的复发或再发 率很高，６０％一７０％的患者可能复发，３０％的复发肿 瘤恶性度增加，故治疗后需终生严密的随访¨ｏ。目 前膀胱镜检查及可疑病变处活组织检查仍是膀胱癌 诊断和随访的金标准，但为侵入性的检查，患者依从 性差，价格比较昂贵，不宜作为常规检查；同时细胞 学检查的敏感性低，尤其对低分级肿瘤敏感性仅 ２０％一４０％‘２１，容易产生假阴性的结果。因此，寻
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２３０．２４０．
ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ
ｃｙｔｏｌｏｇｙ
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［１３］Ｇｏｏｄｉｓｏｎ
Ｓ，Ｃｈａｎｇ Ｍ，Ｄａｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｕｌｔｉ・ａｎａｌｙｔｅ ａｓｓａｙ
摘要：肿瘤标志物作为非侵入性的检查手段不仅可以用Ｔｉｌｅ瘤诊断和分型，对监测疾病复发和疗效判断等方面
也有重要作用。目前现有的检测方法没有达到理想的敏感性和特异性。随着高通量技术的发展，新发现的许多 膀胱癌的分子标志物如ＤＮＡ／ＲＮＡ类、蛋白质类和代谢产物类或多种标志物的组合为膀胱癌的检测提供了更准 确的方法。
膀胱癌无创性早期诊断标志物的研究进展
膀胱癌无创性早期诊断标志物的研究进展
马重;林建水;曾蜀雄;张振声;许传亮;孙颖浩
【期刊名称】《上海医学》
【年(卷),期】2015(38)4
【摘要】膀胱癌是中国泌尿生殖系最常见的恶性肿瘤，近年来其发病率仍呈上升趋势。
早期诊断患者的预后良好，术后5年生存率可达94％。
目前，膀胱癌的诊断主要依赖膀胱镜检查和尿液脱落细胞学检查。
膀胱镜检查是有创操作，患者痛苦大，医疗费用高，可发生尿道感染、出血等并发症，约有10％的病灶被漏诊，且其诊断原位癌的敏感度很低。
【总页数】4页(P347-350)
【关键词】诊断标志物;早期诊断;膀胱癌;无创性;尿液脱落细胞学检查;膀胱镜检查;泌尿生殖系;5年生存率
【作者】马重;林建水;曾蜀雄;张振声;许传亮;孙颖浩
【作者单位】上海长海医院泌尿外科;解放军第四五七医院泌尿外科
【正文语种】中文
【中图分类】R511.7
【相关文献】
1.DNA甲基化标志物的无创性检测在肺癌早期诊断中的应用 [J], 周晓萌;黄家强;
2.过敏性紫癜性肾炎早期诊断的无创性指标国内外研究进展 [J], 郭莹;余瑾;朱彩凤
3.IgA肾病无创性生物标志物的研究进展 [J], 马井生;罗志锋;眭维国
4.无创性标志物在诊断早期子宫内膜异位症中价值的研究进展 [J], 徐彦; 顾振鹏; 李芳芳; 刘志慧; 崔金秀
5.无创性分子标志物用于新生儿坏死性小肠结肠炎早期诊断的研究进展 [J], 王雪芳;胡勇
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膀胱癌诊断标志物研究进展
陈玲综述李旭审校西安交通大学医学院第一附属医院肿瘤科( 西安市710061)
摘要膀胱癌发病率逐年增高且易复发, 如能早期诊断, 早期治疗, 患者生存状况将会明显改善。
目前用于临床膀胱癌检测的肿瘤标记物的研究主要集中在NMP22、Survivin、HA- HAase、BTA, UBC、TLMA、CD44V6、L- selectin、MCM5、p27、MSI、FB/FDP、VEGF、BGA、integrin、centrosome 等。
对于不同发展阶段或不同类型的膀胱癌, 单一肿瘤标志物检测的灵敏度有不同程度的差异。
它们最有价值的潜在作用是监测膀胱癌复发和筛查有膀胱刺激征和血尿的患者, 并且几种肿瘤标志物的合理联合应用将成为诊断膀胱癌的有效工具。
关键词膀胱肿瘤肿瘤诊断肿瘤标记生物学
Advancements in Bladder Cancer Marker sCHEN Ling1, LI Xu2Corresponding author: LI Xu, E- mail: lixu56@1Oncology Department, The First Hospital of Xian Jiaotong University, Xian 710061, China2Medical Laboratory, The First Hospital of Xian Jiaotong University, Xian 710061, ChinaBladder cancer is a common type of tumor in the urinary system. Its incidence has been increasing and it has a highrate of recurrence. If patients with bladder cancer can be diagnosed and treated in the earliest stages, the survival rate canbe improved. Current research in this area is mainly focused on NMP22, Survivin, HA- HAase, BTA, UBC, TLMA,CD44V6, L- selectin, MCM5, p27, MSI, FB/FDP, VEGF, BGA, Integrin, and centrosomes. These standard tumor markershave different sensitivities for bladder cancer of different stages or types. These markers are helpful for monitoring bladdercancer recurrence and for screening patients with irritation symptoms of the bladder and haematuria. Combinations of some of these tumor markers are valuable for the diagnosis of bladder cancer.
Keywords Bladder cancer; Neoplasm; Diagnosis; Tumor marker; Biological
膀胱癌为我国泌尿系统中最为常见的恶性肿瘤。
肿瘤标记物检测是无创性、易行性的检测膀胱癌的方法。
本文对目前正在或有可能用于临床上膀胱癌检测的肿瘤标记物的研究作一概述。
1 核基质蛋白2
2 ( nuclear matrix protein22,NMP22)
细胞核形态改变部分是由于核基质改变造成的。
膀胱癌细胞内的NMP22 至少比正常细胞高25倍, 而且这些物质在细胞凋亡时以19- 300KD 裂解片断或复合体的形式释放到尿液中。
对经尿道膀胱肿瘤切除术( TURBt) 患者进行膀胱镜复查的同时进行NMP22 检测表明, 进行尿液NMP22 检测可预测膀胱癌的复发[1]。
2 Survivin
IAP ( inhibitor of apoptosis protein) 基因—Survivin的表达具有细胞周期依赖性, 仅在G2 /M 期表达。
Survivin 与抑制细胞凋亡、细胞周期调控、肿瘤血管形成、肿瘤细胞耐药等有关[2] , 根本机制为Survivin可通过多种调控机制, 直接或间接抑制Caspase家族因子活性而发挥抗凋亡作用。
Smith 等[3]最先应用简单的一步法抗体反应的Bio- Dot 微滤过检测系统检测尿中存活素, 同时用RT- PCR 和Westernblot 验证, 结果44例膀胱肿瘤患者中存活素表达均阳性, 敏感性为100%, 特异性为95%。
3 透明质酸与透明质酸酶(Hyaluronic acid andHyaluronidase , HA- HAase )
膀胱癌患者尿液中透明质酸片段的分子量大小随肿瘤分级的变化而变化, 透明质酸片段越小, 肿瘤分级越高。
研究表明, 肿瘤细胞能激活基质成纤维细胞合成高水平透明质酸, 多数膀胱癌患者尿透明质酸水平在500ng/mg 尿蛋白以上。
不管肿瘤级别高低, 平均透明质酸水平都增高3～7 倍, 而透明质酸酶仅在较高级别膀胱癌才增高4～7 倍。
透明质酸试验对各级别膀胱肿瘤的敏感性相似。
提示其为检测低级别膀胱癌的一个可靠的非侵入性方法, 透明质酸酶试验则更多表明肿瘤为中度或高度恶性。
透明质酸对G1 级膀胱癌较敏感, 而透明质酸
酶对G2、G3 级肿瘤更敏感。
单独透明质酸试验和透明质酸酶试验敏感性及特异性均在84%～92%。
二者联合试验敏感性更高, 且对各期膀胱癌有相同的敏感性。
用HA- HAase 监测膀胱癌复发的研究显示, 有40%～60%的阳性检出病例在3～6 个月后复发, 因此, 有膀胱癌病史的患者HA- HAase 试验阳性可能是病情将复发的一个征兆。
4 膀胱肿瘤抗原( bladder tumour antigen, BT A)
BTA是膀胱肿瘤生长过程中释放进入膀胱中的复合物, 与肿瘤的阶段与分级有关。
改良BTA试验包括两种: 免疫印迹试验和BTA TRK 法, 可检测人补体因子H 相关蛋白, 在体内仅由人膀胱肿瘤细胞产生, 其结构和功能与人补体因子H 相似, 可干扰补体途径从而阻断宿主对外来或异常细胞的溶解, 使肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的攻击而形成生长优势。
5 人膀胱癌抗原(Human urinary bladder cancerantigen, UBC)
UBC 实质为膀胱肿瘤来源的细胞角蛋白片段8和18[4]。
细胞角蛋白(CKs) 是一类蛋白质的多基因家族, 在体内形成不溶于水的中间片段, 该片段具有上皮来源的细胞特异性。
从不同的上皮组织里, 存在20 种不同的CKs, 进一步可分为1 型(CK9- 20) 和2型(CK1- 8) 。
细胞角蛋白是上皮分化的标志, 而且通过一种特异的细胞角蛋白的表达, 可确定一种细胞类型。
在尿液中存在正常尿路上皮来源的和尿路上皮肿瘤来源的特异的细胞角蛋白片段, 因此可作为膀胱肿瘤的潜在瘤标。
Gacci 等[5]报道UBC 与膀胱癌的早期复发有关。