新版GMP问题解答(二)

新版GMP问题解答（二）来源：安徽省药监局网站洁净区的消毒一直是困扰使用方的难题，采用何种消毒剂比较合适？答：在选择一种消毒剂时，首先要了解消毒剂的性质，但同时也应该认识到没有一种消毒剂是完全理想的。

目前大多数企业采用甲醛熏蒸的方式，缺点是对人员的毒性大，残留量比较难测试。

越来越多的企业采用过氧化氢和过氧乙酸的喷雾方式（VHP），干雾或者蒸汽。

灭菌效果可以验证，残留量容易测试。

是不是意味着一定要清洗完毕就马上烘干？采用空调加大通风干燥方式是否符合此条？答：物品应该在清洗后干燥，干燥后再存放。

干燥可采用压缩空气吹干、烘干、通风等方式，不推荐采取空调加大通风干燥方式，空调加大通风干燥方式耗时长，干燥效果不理想。

清洗完毕的设备应及时干燥，以防止微生物滋生以及水或溶剂、清洁剂对设备的腐蚀、氧化，干燥一般采用烘干、压缩空气吹干的方式。

通过通风的方式干燥，应考虑干燥的时间较长造成的不良影响。

化验室的仪器维修后是否要进行重新验证？如HPLC（高效液相色谱）更换氘灯或电路板、修理进样器。

答：需要重新确认。

维修、更换关键部件需要针对影响部分重新确认。

更换氘灯需要校验；换电路板视其功能而定，如果是主板需要确认；修理进样器需进行功能测试和校验。

称量间是否可放置多个物料？答：原则是只可以放置一种物料。

未开始称量的物料可以在称量间外指定区域短暂放置。

称量时应逐个物料分别称量，称量完成后应按产品将不同物料集中存放。

持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容答：A.每种规格、每个生产批量药品的考察批次数。

B .相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法。

C.容器密封系统的描述。

D.检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。

E.检验方法依据。

有下列情况之一的，由药品监督管理部门收回《药品GMP证书》答：A.企业（车间）不符合药品GMP要求的。

B.企业因违反药品管理法规被责令停产整顿的。

C.其他需要收回的。

标签和使用说明书应当怎样管理？答：标签和使用说明书均应当严格管理A.专人保管。

B.有专柜或专库存放。

C.按照操作规程和需求量发放。

只有满足什么条件才允许制剂产品返工处理？答：1.不影响产品质量 2.符合相应质量标准 3.对相关风险充分评估后 4.根据预定、经批准的操作规程培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循的要求是什么？答：A.灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。

B.灌装数量在5000至10000支时：（1）有1支污染，需调查，可考虑重复试验；（2）有2支污染，需调查后，进行再试验。

C.灌装数量超过10000支时：（1）有1支污染，需调查；（2）有2支污染，需调查后，进行再试验。

D.发生任何微生物污染时，均应当进行调查偏差批次产品放行前必须完成哪些工作？答：1）根本原因调查清楚； 2）根据根本原因已经制定了纠正和预防措施； 3）产品质量影响评估已经完成。

规范中没有提及“消毒剂轮换”，是否说消毒剂可以不轮换？药品生产质量管理规范附录一无菌药品第四十三条规定：“应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。

一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。

不得用紫外线消毒替代化学消毒。

应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。

”虽然药品生产质量管理规范没有强制规定消毒剂必须轮换使用，但实际上对生产企业提出了更为科学的要求。

企业以往通常是按照要求进行消毒剂轮换，而对消毒剂轮换使用对洁净区消毒的效果不做研究。

新修订药品GMP要求企业对环境监测数据统计分析，进而确定不少于一类的消毒剂如何使用，最终确保消毒剂在洁净区内的消毒有效性。

规范要求在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌是否需要在全过程进行动态监测？根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。

监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。

动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。

成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。

这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况，这个动态监测并未要求全过程进行。

药品生产质量管理规范中还规定了“动态取样应当避免对洁净区造成不良影响”。

企业应对采取的监测方法和程序进行评估。

尤其要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织产生影响。

所以，在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌不需要进行全程动态监测。

规范规定“取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致”。

如何理解“与生产要求一致”，是与物料将被使用的生产环境一致还是与物料本身生产的环境一致？药品生产质量管理规范的完整要求为“第六十二条通常应当有单独的物料取样区。

取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。

如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。

”药品生产质量管理规范的要求是为了控制在取样过程中引入的污染和交叉污染风险。

从风险角度看，取样的条件与被取样物料的生产条件一致不会放大污染和交叉污染的风险，所以取样区的空气洁净度级别应不低于所取样物料将被使用的生产条件是可以接受的。

我们无菌车间要进行厂房改造，因为面积受限，工器具灭菌设备只能安装一台湿热灭菌柜，无法安装干热灭菌柜，是否可以？干热灭菌柜的主要作用是去除工器具内表面的热原（内毒素），仅进行湿热灭菌只能完成灭菌，而无法进行热原（内毒素）的去除或降低。

降低热原（内毒素）水平有化学法、稀释法等多种方法，在无干热灭菌柜的情况下，可以采取相应的方法和设备设施，并经过验证或确认，证明该去除热原（内毒素）方法和设备设施的科学合理。

我公司已对物料的供应商进行审计，是否可直接采用供应商报告作为物料的放行依据（鉴别项自己做）？供应商审计并不能代替进厂的物料检验和放行。

药品生产企业应按照有关要求、产品的特性和工艺的要求等制定物料的质量标准并检验、放行。

对入厂的物料进行全项检验还是部分检验，应基于风险管理的原则，结合物料在产品中的作用、供应商质量等情况进行综合评估决定。

如果供应商提供的是用于制剂生产的物料，则不可以直接采用供应商的检验报告放行。

仅当物料的生产企业与使用物料的企业属于同一集团公司，且运输过程无被篡改、假冒、替换、变质等质量风险，企业可考虑直接采用物料生产企业的检验报告作为放行依据，但鉴别项目必须由接收企业自己完成。

用于原料药生产的物料，根据药品生产质量管理规范附录二原料药第十五条的规定，生产企业“应当对每批物料至少做一项鉴别试验。

如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试”。

同时第十七条规定，企业“应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次部分项目的检验，但应当定期全检，并与供应商的检验报告比较。

应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性”。

第十六条还规定，“工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。

免检应当说明理由并有正式记录”。

规范要求由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样。

这里经授权的人员可以是哪个部门的人？我们目前是质量部门的人员，是否是有授权书并经过培训上岗资质即可，而不只是由QA或只是由QC执行取样？取样是质量控制的活动之一，应是质量管理部门的职责。

药品生产质量管理规范规定，质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区取样。

经授权的取样人员应当是质量部门人员，可以是QA人员，也可以是QC人员。

取样的关键是最大限度地降低取样过程中产生的污染和交叉污染，以及使样品具有代表性，这需要对取样操作人员进行较为完整的培训及考核。

无论是QA还是QC人员负责取样，都要经过上岗前的培训和考核并获得企业允许其从事取样操作的授权。

规范要求培训记录应当予以保存，请问保存时限有何规定药品生产质量管理规范对培训记录的保存时限未作规定，企业可以根据自身实际情况合理规定保存时限。

建议长期保存，至少应留存至员工离开企业时其参与生产产品有效期后一年，以保证企业能够对产品在其生命周期内进行相关调查。

我公司有一条生产线生产多个固体制剂品种。

每次生产结束后进行清场，由质量管理部门来最终确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。

下次生产开始前，由生产人员对前次清场情况进行确认。

这样做是否可以？还是必须由质量管理部门进行确认？《药品生产质量管理规范（2010年修订）》仅规定了需要在生产结束后进行清场，并在下次生产前对前次清场情况确认，但没有强制要求必须由质量管理部门进行确认。

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百九十四条规定：“每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。

下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认”；第二百零一条规定：“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。

清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。

清场记录应当纳入批生产记录”。

实际工作中，企业由于产品和生产质量管理方式不同而对清场工作的风险划分等级不同。

有些企业赋予质量管理部门对生产后的清场情况监督或复核以及生产前对前次清场情况进行确认的职责，有些企业的这些职责则全部由生产管理部门负责，还有一部分企业将生产前、生产后的清场确认或复核分别交给生产管理部门和质量管理部门。

企业可根据自身产品和生产质量管理方式，确定由哪个部门进行清场情况的确认。

但是，无论由哪个部门执行这些职责，企业均应保证清场的效果。

制剂使用的原料有专家建议一般是按照100%投料，如果特殊情况也可适当提高投料量，但不要超过标示量的上限产品的生产处方应当与注册申报的相一致。

本问题中，微克级的主药成分在生产中易被活性炭吸附和过滤耗损，从而在生产过程中增加生产处方中的主药投料量，以这种方式来控制产品的标识量很不科学。

企业应针对活性炭和过滤器对该药品的吸附情形进行研究，也可考虑重新研究生产工艺，但最终必须按法规要求进行相关注册申报（补充申请）更改药品生产处方或生产工艺。

对于灭菌降解幅度数大的药品，说明该药品的热稳定性较差，应考虑其降解物质是否会对药品的安全性产生影响，并进行研究，不可以简单增加其生产处方的投料量解决产品的含量问题。

总之，企业应在产品前期研究过程中确定大生产的生产处方，如：工艺中是否被吸附，或者是否需要折干折纯投料等等。

一般来说，在生产处方和工艺不变的情况下，应严格按照注册批准的工艺进行生产，如处方工艺有变化，应按要求进行相应的研究、审批或备案工作。