第三章化学毒物的生物转化优秀课件

Ⅰ相反应
苯并(a)芘（BaP）的代谢活化和解毒
苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP] 在体内有50多 种代谢产物，经I相酶P-450催化发生芳香环上的 环氧化，形成多种环氧苯并(a)芘，
2.非微粒体酶系氧化反应体系
化学物质的非微粒体氧化反应，是靠线粒体、 胞浆及血浆中的非特异性酶所催化的。
生物转化
外源化学物生物转化的模式按反应的先后顺 序分为I相反应和Ⅱ相反应。
Ⅰ相反应(phase I biotransformation)指经过 氧化、还原和水解等反应，使外源化学物暴 露 CO或O产H生等极，性水基溶团性增，高如并-O成H、为-适NH合2、于-ⅡSH相、反应的底物。
Ⅱ相反应：结合作用
P-450催化的氧化反应的化学方程简式如下：
RH + NADPH + O2+H+＝R-OH + NADP + + H2O
①静止状态的氧化型P-450中的铁 为3+，和底物结合后，铁的自旋状 态发生改变，极易还原；
②第一个电子加入，由NADPH-细 胞色素P-450还原酶转递来自 NADPH中的电子，使铁变为2价；
还原作用
含硫基团还原 醌还原
类
脱卤还原
型
酯酶
水解作用 酰胺酶
环氧化物水化酶
一、氧化作用
微粒体混合功能酶氧化 非微粒体混合功能酶氧化 前列腺生物合成过程中共氧化反应
1.微粒体混合功能酶氧化 （micrososmalmixed function oxidaes,MFO)
该酶系主要包括细胞色素P-450及NADPH-细胞色 素P-450还原酶等。又称谓立体单加氧酶系或细 胞色素P450酶系。
P-450的命名
P-450是分子量在5000左右，含铁卟啉环的
血红素蛋白。 P-450基因族有27个，并进
一步分为亚族
小鼠用
2:阿拉伯数字 代表基因族
Cyp
CYP2A6
代表基因亚族中 的一个基因
CYP除小鼠外所有 物种的细胞色素 P450的基因和
cDNA
代表基因亚族
人肝主要P-450底物、抑制剂和诱导剂举例
生物转化酶
细胞色素P-450酶系 环氧化物水化酶(epoxide hydrase，EH) N-乙酰转移酶 （Nacetyltransferase,NAT） 谷胱甘肽S-转移酶 谷胱甘肽过氧化物酶 过氧化氢酶 超氧化物歧化酶
第三章 毒物的代谢转化
I
氧化作用
硝基和偶氮还原
相
羰基还原
反 应 的
(氧化脱氨、脱硫、脱卤素)
酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)
脱氢
微粒体含黄素加单氧酶
醇、醛、酮氧化和胺类氧化
P-450催化氧化
脂肪族或芳香族碳的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子 （S-、N-、I-)氧化和N-羟基化 杂原子 （O-、S-、N-、Si- )脱烷基作用 氧化基团的转运 酯的裂解 脱氢作用
细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性 的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形 成多种代谢物。
主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、 脱氨、环氧化等反应方式。
P-450
P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为 CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的 一组酶。它的名字来源于与CO结合后在 450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布 非常广泛，种类非常多。
P-450是一个蛋白质超家族，其每一种对底 物专一性都有特征性谱，
基本组成
血红蛋白类：cytP450、cytb5均含有铁卟啉的结 构具有传递电子的功能
黄素蛋白类：NADPH-cyt P-450还原酶和NADHcyt b5还原酶，主要是传递电子并提供电子
磷脂类：促进上述两类酶的相互作用，具体功能 是对膜上各蛋白酶起固定作用。促进底物的羟基 化反应或增强外源性化学物与cytP 450 的结合作 用
肝、肾、肺、消化道和胎盘。肝脏是最主要 的生物转化器官。
总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜 进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。
生物转化的结果
代谢解毒：化学物(毒性)———→中间产物 (低毒性或无毒性)———→产物(无毒性)
代谢活化：化学物(无毒性)——→活性中间 产物(毒性)——————→产物(无毒性)
③加入分子氧形成氧化型的三重络 合物，氧被还原；
④第二个电子由细胞色素b5供给；
⑤伴随质子的导入，生成一分子水， O-O键的解离产生了极强的活性氧；
⑥底物和活性氧结合生成羟化的产 物ROH，P-450返回静止状态。
在此一连串的反应中P-450进行了 一次循环。
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
P-450 CYPlA2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2Cl9 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4
底物 乙酰苯胺，咖啡因 香豆素，丁二烯 环磷酰胺 酰胺咪嗪 双氯高灭酸，苯妥英 安定，环已烯巴比妥 异喹呱 乙醇，亚硝胺 尼非地平，二氢Βιβλιοθήκη Baidu啶
注：人肝不表达CYPlAl
第三章化学毒物的生物转化
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第三章 化学毒物的生物转化
生物转化（biotransformation): 又称代谢转 化，是指外源性化合物在体内经过一系列 化学变化并形成其衍生物以及分解产物的 过程
不经转化排出体外（极少数） 毒物 经转化后毒性降低（绝大多数）
转化后毒性显现（多数化学致癌物） 生物转化的场所：全身各组织器官。主要有
抑制剂
诱导剂
a 荼黄酮
焦牛肉，吸烟
二乙二硫氨甲酯
苯巴比妥(PB)
邻甲基苯海拉明
未知
槲皮素
未知
苯磺唑酮
利福平
反苯环丙胺
利福平
氟西汀，洛贝林，奎尼丁 未知
氨基三唑，二甲亚砜 乙醇，异烟肼
乙炔雌二醇
地塞米松，PB，利福平
P-450催化反应是向外源化学物上加入一个 单氧原子，所以也被称为微粒体单加氧酶 (monooxygenase)，也称微粒体混合功能 氧化酶(mixed function oxidase)。
在血浆和细胞中，主要是脱氢反应，胞浆中含 有的醇脱氢酶、醛脱氢酶，可使醇类催化脱氢 成醛，醛类催化下一步脱氢成酸。