药物化学消化系统药物1资料
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药物化学第五章消化系统药物
提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反
流性食管炎及卓-艾氏综合征。法莫替丁有A、B两种晶型。B型晶为短小三
菱棒状结晶，表观密度为0.2 g/ml，mp. 150~160℃，A型晶为长针状结晶，
表观密度为0.78 g/ml，mp. 167~170℃。B型晶的活性和疗效均优于A型晶。
西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的 穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质 显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的N1和N3进行丁 酰氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt） 可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性 基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团 获得奥美替丁（Oxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系 数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间 更长，但有H1拮抗副作用。
一、抗酸药
整理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
二、抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
整理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
一、H2受体拮抗剂
发展和化学结构类型
在40年代，人们就知道内源性组
胺涉及变态反应，损伤和胃分泌
咪 唑 衍 生 物 的 质 点 平整衡理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
1. 咪唑类
HN N
NH3+
HN N
+H2N N NH2 H
HN N
NH3+
组胺： 有激动剂活性 无拮抗剂活性
HN
N
NH
NH2 整理+Hp2pNt
南华大学 药物化学第五章-消化系统药物
HN
N
NH2
19
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
–抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用
20
H1受体和H2受体
人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
21
开始研究H2受体拮抗剂
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
13
胃壁细胞分泌胃酸的过程：
1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜
上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细
胞内向细胞顶端传递。
3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/
N
HN
N
N
S
NN
HH
35
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
36
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额
超过十亿美元的药物
H2-受体拮抗剂西咪替丁的发
现是合理药物设计的经典实例
37
38
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
N
NH2
19
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
–抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用
20
H1受体和H2受体
人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
21
开始研究H2受体拮抗剂
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
13
胃壁细胞分泌胃酸的过程：
1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜
上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细
胞内向细胞顶端传递。
3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/
N
HN
N
N
S
NN
HH
35
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
36
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额
超过十亿美元的药物
H2-受体拮抗剂西咪替丁的发
现是合理药物设计的经典实例
37
38
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
药物化学 第五章 消化系统药物 第一节 抗溃疡药药
一、H2受体拮抗剂
H N
H N
H
NH2
N
S
N
NH2
N
N H
NH2
N
NN HH
组织胺
N-胍基组胺
咪丁硫脲
Histamine
N-Guanylhistamine
Burimamide
主要学习内容
H
H
西咪替丁 N
S
N
N
雷尼替丁 NH
N N
N O
NO2
S
N
N
H
H
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
N H
[1，4]-互变异构 τ型
N
[1，5]-互变异构
π型
咪唑衍生物的质点平衡
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
Cimetidine的研究开发历程
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
胃溃疡的手术治疗
第五章 消化系统药物
Digestive System Agents
人体消化系统
胃的解剖图
胃溃疡及对抗溃疡药的要求
一、基本医学知识
胃的解剖图
各种胃溃疡的形态特征
临床对抗溃疡药物的要求
1.缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2.治愈率高（现已达90%） 3.防止复发和并发症 4.免除药物的副反应 5.价廉易得
两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物
吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还 有进一步氧化生成二羧酸的代谢产物
药物化学-消化系统药物
是一种内源性的生物活性物质，可以参与多种复杂的生理过程，它 的化学名是4（5）-（2-氨乙基）咪唑。组胺呈碱性，有互变异体， 在水溶液中大部分以（a）的形式，少部分以（b）的形式存在，通 过质子化中间体（c）达到互变异构平衡。
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
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H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药物化学11-消化系统药物
➢ 强效5-HT4受体激动剂，用于胃灼热，恶心、呕吐等 ➢ 改善功能性消化不良的胃肠道症状，不影响胃酸分泌，无椎体
外系副作用
止吐药
呕吐：
• 人体的本能 – 将食入胃内的有害物质排除， – 保护人体
• 频繁、剧烈的呕吐 – 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸 碱平衡失调，营养障碍 – 发生食管黏膜裂伤等并发症
第十一章 消化系统药物
Digestive System Agents
主要内容
31
抗溃疡药
2
胃动力药和止吐药
第一节 抗溃疡药 Antiulcer Agents
消化性溃疡
➢ 消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的被胃酸或胃蛋白酶破坏而造成 的胃肠道液、HCO3-、前列腺素
➢ H2受体： H2受体分布在胃壁、十二指肠细胞膜，兴奋时激 活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。 用于治疗胃溃疡
H2受体拮抗剂的发展
组胺 Nα-眯基组胺 SK&91851 硫代布立马胺
激动活性 激动活性 拮抗活性小 拮抗活性强
H2受体拮抗剂的发展 —甲硫米特
H
H
N
S
N
N
N
S
H
甲硫米特
❖ 但对肾脏有毒性，对造血系统有害。
—奥美拉唑
但对肝脏的毒性较大， 其毒性可能与-CSNH2基团有关
20世纪70年代 筛选抗病毒药物
吡啶硫代乙酰胺
H7767
替莫拉唑
具有强烈抑制胃酸分泌的作用， 但由于它阻断甲状腺对碘的摄取，
而未能用于临床
吡考拉唑
质子泵抑制剂的代表药物 —奥美拉唑
➢ 治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 —较西咪替丁强 5-8倍 —对胃及十二指肠溃疡疗效高 —药物起效慢，但作用时间长
外系副作用
止吐药
呕吐：
• 人体的本能 – 将食入胃内的有害物质排除， – 保护人体
• 频繁、剧烈的呕吐 – 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸 碱平衡失调，营养障碍 – 发生食管黏膜裂伤等并发症
第十一章 消化系统药物
Digestive System Agents
主要内容
31
抗溃疡药
2
胃动力药和止吐药
第一节 抗溃疡药 Antiulcer Agents
消化性溃疡
➢ 消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的被胃酸或胃蛋白酶破坏而造成 的胃肠道液、HCO3-、前列腺素
➢ H2受体： H2受体分布在胃壁、十二指肠细胞膜，兴奋时激 活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。 用于治疗胃溃疡
H2受体拮抗剂的发展
组胺 Nα-眯基组胺 SK&91851 硫代布立马胺
激动活性 激动活性 拮抗活性小 拮抗活性强
H2受体拮抗剂的发展 —甲硫米特
H
H
N
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甲硫米特
❖ 但对肾脏有毒性，对造血系统有害。
—奥美拉唑
但对肝脏的毒性较大， 其毒性可能与-CSNH2基团有关
20世纪70年代 筛选抗病毒药物
吡啶硫代乙酰胺
H7767
替莫拉唑
具有强烈抑制胃酸分泌的作用， 但由于它阻断甲状腺对碘的摄取，
而未能用于临床
吡考拉唑
质子泵抑制剂的代表药物 —奥美拉唑
➢ 治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 —较西咪替丁强 5-8倍 —对胃及十二指肠溃疡疗效高 —药物起效慢，但作用时间长
药物化学第七章消化系统药物
第七章消化系统药物抗溃疡药物的分类：①抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物②加强保护因子的药物粘膜保护药(H2受体抑制剂)西咪替丁Cimetidine水中微溶，乙醇溶解。
口服吸收好，生物利用度70%，12小时候后排出40%-50%。
鉴别反应：硫酸铜+氨水，呈现深蓝色。
临床用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。
副作用：长期应用可产生男主乳腺发育和阳痿，妇女溢乳。
可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性，为细胞色素P450酶的抑制剂。
雷尼替丁Ranitidine极易潮解，吸潮后颜色变深。
药用为反式体。
鉴别反应：灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色作用较西米替丁强5-8倍，具有速效和长效的特点。
临床上应用于活动性十二指肠溃疡，副作用小，无抗雄性激素的副作用。
H2受体拮抗剂的构效关系（H+/K+-ATP酶）质子泵抑制剂不可逆PPIs：在胃壁细胞内转化为活性的次磺酸后，与H+/K+-ATP或者结合酶上的胞浆侧的半胱氨酸残基通过二硫键结合，增加离子结合点的位阻。
可逆PPIs：与细胞外膜的H+/K+-ATP酶上的K+结合点以离子键结合，通过抑制K+与酶的结合而抑制胃酸的分泌，又称钾竞争性酸阻滞剂（P-CAB），酸性环境下，P-CAB立即离子化，结合抑制，不需要集中与胃壁细胞进行活化，能迅速提高胃内PH值。
奥美拉唑Omeprazole具有光学活性，药用外消旋体，应低温避光保存。
是一种前药，在体外无活性，后服后在十二指肠吸收，可选择性在胃壁细胞的酸性环境下，在氢离子的影响下，转化为活性形式。
可抑制基础胃酸和多种刺激引起的胃酸分泌，临床主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征。
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。
副作用：长期使用会引起胃酸缺乏，诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。
雷贝拉唑纳不但具有质子泵抑制活性，还具有极强的幽门螺旋杆菌抑制活性Rabeprazole的抑酶活性是现有PPI中最强的，对幽门螺旋杆菌的清除率高达90%。
药物化学 消化系统药物--抗溃疡药
奥美拉唑（Omeprazole）211
化学名：5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二 甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并 咪唑，商品名为洛赛克 。
10
兰索拉唑和潘妥拉唑
兰索拉唑 209
泮托拉唑 பைடு நூலகம்09
兰索拉唑是把左边上面的甲氧基换成了三氟乙基氧，泮 托拉唑是把这个苯并咪唑上的甲氧基换了一个二氟甲氧基， 兰索拉唑抑制胃酸的分泌作用比奥美拉唑要强2-4倍，亲 脂性更强，口服的生物利用度也比奥美拉唑更高，潘妥拉 唑的疗效稳定性和对细胞的选择性上面比兰索拉唑还要强。
8
质子泵抑制剂
吡啶硫代乙酰胺 211
替莫拉唑
奥美拉唑 210
对质子泵抑制剂研究最早起始于吡啶硫代乙酰胺，它左边是吡 啶甲基，把S变成S亚砜，右边是苯并咪唑（替莫拉唑），有强 烈的抑制胃酸分泌作用，但也会阻断甲状腺对磺的摄取（这个副 作用相当严重）。对其进一步改造，吡啶环上引入甲基、甲氧基 时活性加强，形成作用强而副作用比较小的奥美拉唑。 9
消化系统药物--抗溃疡药
主要介绍临床常用的抑制胃酸分泌的组胺H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂。 H2受体拮抗剂主要有：咪唑类，呋喃类，噻 唑类，哌啶甲苯类等。
1
咪唑类
205
组胺
Nα-胍基组胺
脒丁硫脲
咪唑类药物是最早的H2受体拮抗剂的药物。 组胺：4（5）-（2-氨基乙基）咪唑
5
噻唑类
206
法莫替丁
扎替丁
法莫替丁是一个高效、高选择性的H2受体拮抗剂，抑 制胃酸的作用是西咪替丁的50倍，作用时间也延长， 选择性比较强，没有西咪替丁的抗雄性激素作用，成 为了第三代H2受体拮抗剂。尼扎替丁（二甲氨基噻 唑），其亲脂性小，生物利用度较高。 6
药物化学消化系统药物1
苯并咪唑类的衍生物中
结构与命名
(R,
S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺 酰基)-1H- 苯并咪唑
O N N H O S N O
结构特点
联结的亚磺酰基
O N N H O S N O
吡啶环
苯并咪唑
S（-）为埃索美拉唑
理化性质
弱酸弱碱性
水溶液中不稳定
对强酸不稳定
第一个H2受体拮抗剂药物
1976年在英国率先上市
N HN N S N H N N H
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
–抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超
过十亿美元的药物
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
H1受体和H2受体
人们猜想：
–存在组胺受体的两个亚型 H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
开始研究H2受体拮抗剂
药物化学第五章消化系统药
N H
• 鉴别反应 胍基：与铜离子结合生成蓝灰色沉淀。 硫：灼烧生成硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色。
四、临床作用
• 治疗胃及十二指肠溃疡。
• 中断用药后复发率高，需维持治疗。
五、副作用
与雌激素受体有亲和作用，出现雌化现象。
雷尼替丁 Ranitidine
N O S N H
H N S N N
NO2
N H
熊去氧胆酸
• 胆病辅助治疗药
• 胆酸的肝肠循环可促进脂肪、脂溶性维生素的吸收
• 胆酸类鉴别：硫酸甲醛试液--蓝绿色悬浮物
案例1
李某，女，58岁，自三年前丈夫去世后就服用地西泮 帮助睡眠。近日因胃溃疡，医生处方用西咪替丁。最近李 某到药房购买处方药地西泮时抱怨她现在早上起来锻炼时 感到困难。 1.确定是否属于用药的问题。 2.你作为药剂师，发售地西泮的时候对病人的医师有 什么建议？并解释你的理由
胃酸分泌过程
抑制胃酸分泌：H2受体拮抗剂、抗胆碱能药物、抗胃 泌素药、质子泵抑制剂
§1H2受体拮抗剂
西咪替丁 Cimetidine
又名 甲氰咪呱、泰胃美
2
N
4
H N" N
H N'
S
1N
H N
一、结构特点
咪唑环，含硫醚的四原子链，取代胍三部分
二、发现—合理药物设计
H N N
组胺 额外功能基
H N + NH3 N + NH2
激动受体
拮抗受体
H N N NH2
H N S N N H N
激动活性
H N N N H NH2 NH2
N
N H
西咪替丁
激动和拮抗活性
H N N N H S N H
药物化学第五章消化系统药物
HH
(Antiulcer Drugs）
S HN N
H N NHCH3
S
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
N
S
N H
CH3
HH N N CH3
S
。
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
N
S
HN HN
(Antiulcer Drugs）
组胺H 受体拮抗剂的构效关系（SAR）
Ar
G
N
Ar
CH 3
N H
CH3
O
N CH3
NCN
O S
CHNO2
O2N
G
N H
NHCH3 N
H
NH2
N H
NHCH3 N H
N H
A
C
B
D
N
NH 2
S N NH2
NCN
N H
NH CH 3
CHNO2
N H
Ntiulcer Drugs）
ON
NS
OCH3
NH
CH3
H3C H3CO
NO SN
H3C
HN
S-enantiomer (Esomeprozole) R-enantiomer
O CH 3
质子泵抑制剂作用机制
H3C
OCH3 CH3
N
SO N NH
H3C
OCH3 CH3
H+ Smiles 重排
N
SO HN NH
H3C
OC H3 CH3
对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替 丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物 A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活 性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再 通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮 抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键 键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。