DPP4抑制剂的同与异
杰诺维DPP-4抑制剂的同与异-精选文档
内部交流材料
捷诺维(西格列汀) 24小时抑制DPP-4酶 24小时延长内源性GLP-1活性
糖摄取↑
脂肪
肌肉
葡萄糖依赖性 胰岛素
肠道
释放 肠促胰岛激素 胰 b 细胞 岛 a 细胞 活性GLP-1 和GIP
降血糖
24小时
DPP-4 酶
胰高血糖素
葡萄糖依赖性
肝脏
糖输出 ↓
西格列汀
8-24h
100mg qd
维格列汀
1.5-4.5h 2-4h(原药) 3-7h(代谢物)
50mg bid
沙格列汀
5mg qd
Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7–18, 2019.
DPP-4抑制剂选择性 -捷诺维（西格列汀）最高
2019比较分析：捷诺维，选择性最高
内部交流材料
DPP-4抑制剂之间的差异 • 对DPP-4酶的抑制有差异
• 降糖效力比较 • 安全性比较 • 所获殊荣
内部交流材料
DPP-4酶抑制能力 捷诺维（西格列汀）最强效，最持久
2019荟萃比较分析：
DPP-4i 半衰期 剂量 DPP-4酶抑制度 峰值 97%，服药后 24h 抑制>80% 峰值 95%，服药后 12h 抑制>80% 峰值 80%，服药后 24h抑制 70%
捷诺维 对DPP-4酶抑制最强最持久的DPP-4抑制剂
在健康受试者中进行的单次给药研究（n=6）
100
对DPP-4 的抑制, %b
80 60 40 20 0
西格列汀 100 mg qd
捷诺维100mg QD： 24小时持续抑制96%的DPP-4酶
DPP-4抑制剂同与异简版
DPP-4抑制剂的同与异
1.IMS Health, NPA ™Monthly, TRx’s, October 2006 – March 2016.
仅供医学药学专业人士阅读
治疗2型糖尿病的新型药物不断涌现， 21世纪初DPP-4抑制剂类问世
21世纪10年代2 SGLT-2抑制剂类
21世纪初2,3 GLP-1受体激动剂类、
‒ 单药/联合二甲双胍，有效降低HbA1c、FPG、2h-PPG36-37 ‒ 安全性良好，低血糖少，不增加体重38 ‒ 一天一次，用药方便39 ‒ 全球广泛应用，经验丰富1
仅供医学药学专业人士阅读
捷诺维® (西格列汀) 24小时抑制DPP-4酶，延长内源性GLP-1活性
葡萄糖依赖性
胰岛素
肠道 释放肠促胰岛激素 胰 β细胞 活性GLP-1和GIP 岛 α细胞
24小时5
DPP-4酶
胰高血糖素
葡萄糖依赖性
肌肉 脂肪
糖摄取 ↑
降血糖
肝脏
糖输出 ↓
数分钟内4 GLP-1和GIP失活
1. Ahré n B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372. 2. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441. 3. Duez H, et al. Biochem Pharmacol. 2012;83(7):823-832. 4. Ahré n B. Current Enzyme Inhibition. 2005;1:65-73. 5. Alba M, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507-2514.
Saxagliptin 一次10 200917 200918 201115
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性李春杏;纪立伟【摘要】二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂是近年上市的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药,其作用机制独特,以葡萄糖依赖性促进胰岛B细胞分泌胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,可有效降低血糖,减少低血糖发作,同时不增加体重,被临床广泛应用.本文将对常见的5种DPP-4抑制剂的化学结构、亲和力、选择性差异、药代动力学特性及特殊人群用药逐项进行分析,因为尽管都是口服小分子化合物,但其化学结构、对DPP-4的亲和力、选择性、吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性各异,以便为临床合理用药提供参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2019(016)008【总页数】8页(P3-9,16)【关键词】DPP-4抑制剂;化学结构;亲和力;选择性;药代动力学;肾功能不全;肝功能不全【作者】李春杏;纪立伟【作者单位】航天中心医院药剂科,北京 100049;北京医院药学部国家老年医学中心,北京 100730【正文语种】中文【中图分类】R587.1二肽基肽酶-4(DPP-4)也被称之为淋巴细胞表面蛋白CD26，与同源酶DPP-2、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)统称为DPP家族，广泛分布于肝、肺、肾、小肠、淋巴细胞和内皮细胞等部位。
DPP-4是一种由766个氨基酸组成的跨膜丝氨酸蛋白酶，具有切割多肽N末端Xproline二肽的催化活性，可降解各种炎症趋化因子和肽类激素而发挥生物学效应。
DPP-4的主要底物有胰高血糖素样肽-1(Glucagonlike peptide 1, GLP-1)、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、生长素、血管活性多肽及神经肽。
DPP-4抑制剂类药物有哪几种？作用机制是什么？有什么优缺点？
DPP-4抑制剂类药物有哪⼏种？作⽤机制是什么？有什么优缺点？
DPP-4抑制剂是新型降糖药物，这类药物有哪⼏类?作⽤机制是什么?有什么优点和缺点?这
是糖尿病患者应该掌握的。
DPP-4抑制剂类药物的作⽤机制· ⼀种基于肠促胰素机制的新型降糖药物。
· 作⽤机制
通过阻断DPP-4酶的作⽤来增加胰⾼⾎糖素样肽-1(glp -1)、GIP和胰岛素的⽔平，降低胰⾼
⾎糖素的⽔平。
DPP-4抑制剂类药物的常见药物
·
西格列汀
· 沙格列汀
· 维格列汀
· 利格列汀
DPP-4抑制剂类药物的优点
· 疗效显著
· 不影响体重
· ⽆明显胃肠道副作⽤
· 低⾎糖发⽣率低
· 不增加⼼⾎管事件的发⽣率
· 安全性及耐受性⾼
· 对⽼年患者应⽤安全DPP-4抑制剂类药物的缺点
· 有头痛、⿐咽炎、咳嗽、便秘、头晕和增加出汗量等不良反应，但发⽣率很低 · 价格较贵，在我国暂未进⼊医保DPP-4抑制剂类药物⼀览表 。
DPP抑制剂与糖苷酶抑制剂有效性
DPP抑制剂与糖苷酶抑制剂有效性简介DPP-4抑制剂是一种口服治疗2型糖尿病的药物，通过抑制DPP-4酶的活性来提高胰岛素的分泌。
而糖苷酶抑制剂则是另一种主要治疗2型糖尿病的药物，通过阻断肠道糖苷酶的作用降低血糖水平。
这两种药物都是常见的治疗2型糖尿病的药物，其有效性备受关注。
本文将探讨这两种药物的有效性，并且比较它们的优缺点。
DPP-4抑制剂的有效性DPP-4抑制剂作为一种口服药物，其有效性已经得到了大量的研究和证实。
多项研究表明，DPP-4抑制剂能够显著减少血糖水平，并且可以改善糖化血红蛋白水平和胰岛素的敏感性。
同时，这种药物不会导致低血糖症状，且副作用较少。
这些优点使得DPP-4抑制剂成为目前治疗2型糖尿病的一线药物之一。
然而，DPP-4抑制剂并不是万能的。
一些研究表明，DPP-4抑制剂并不能完全满足所有患者的治疗需求。
例如，一些患者可能需要更强力的药物来控制血糖水平。
此外，DPP-4抑制剂对于某些患者可能失效或者不起作用。
因此，有必要探索其他药物的有效性，以便为患者提供更好的治疗选择。
糖苷酶抑制剂的有效性糖苷酶抑制剂是另一种主要用于治疗2型糖尿病的药物。
这种药物通过阻断肠道糖苷酶的作用，减缓碳水化合物的消化和吸收，从而降低血糖水平。
许多研究表明，糖苷酶抑制剂对于2型糖尿病的患者是非常有效的。
其也可以显著地降低糖化血红蛋白水平，减少2型糖尿病相关并发症的发生，并且不会导致低血糖症状的出现。
尽管糖苷酶抑制剂的有效性得到了大量的研究和证实，但是它们也有一些不足之处。
一些研究表明，糖苷酶抑制剂也有可能导致胃肠道不适等不良反应。
此外，一些患者可能不适合使用糖苷酶抑制剂，因为其对于控制血糖水平并不是非常有效。
比较DPP-4抑制剂和糖苷酶抑制剂的优缺点这两种药物都有其优点和缺点。
DPP-4抑制剂的优点包括：•与其他药物相比，其副作用较少。
•药品的口服效果方便，可以提高患者的依从性。
•对于处理糖尿病相关并发症和预防病情进一步恶化有积极作用。
DPP-4抑制剂疗效及安全性分析
2型糖尿病患者葡萄糖负荷后GIP水平正常
2500 2000 1500
正常人
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
2500
2000
1500
2型糖尿病患者
GIP (pg/mL) GIP (pg/mL)
1000
1000
500
500
0 0102
60
120
180
时间 (min)
0 01 02
60
120
180
时间 (min)
诺华 EU
勃林格殷格翰 /礼来
USA
武田/ 赛诺菲
JP/USA
DPP-4抑制剂疗效及安全性分析 1. Onglyza, saxagliptin. EPAR summary for the public.
2. Januvia,sitagliptin. EPAR summary for the public. 3. Galvus ,vildagliptin. EPAR summary for the public.
Drucker DJ et al. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705.
2型糖尿病患者肠促胰素效应降低
静脉血糖(mmol/l)
2型糖尿病和健康受试者糖负荷后的反应
口服葡萄糖 (50g)
静注葡萄糖 (variable)
健康受试者N=8)
2型糖尿病患者(N=14)
静脉血糖 (mmol/l)
肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小 相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损 因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义
DPP-4抑制剂疗效及安全性分析 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
DPP-4抑制剂比较PPT-82.406,022资料
DPP-4和DPP-8、9在细胞定位不同
细胞膜
细胞核
• DPP-4酶有游离、细 胞膜结合2种形式，广 泛分布于平滑肌与内 皮细胞，肾、肺、胰、 等器官和中枢。 • 而DPP-8、9均定位于 胞浆，DPP-8、9 的 生理底物或酶活性作 用 尚待体内研究验证
FAP：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成员之一 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.
羟基化物
21
CYP3A4 CYP2C8 氧化物、羟基化 硫酸盐和葡糖苷 酸轭合物 无活性 肾 中等
2 未发现
水解葡糖苷酸轭 合物 无活性 肝 迅速
10 未发现
去甲基化、乙酰 化 无活性 肾 中等
10 CYP3A4
去甲基化
50% 肝肾 迅速
无活性 胆道 在肾脏中清除慢
1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648 –658. 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514
DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除
沙格列汀 2.5 3.1(活性代谢 产物) 西格列汀 维格列汀 阿格列汀 利格列汀
半衰期(h)1
12.4
2-3
12.4-21.4
128-184
肝脏代谢(%) 2
主要CYP异构 体2 主要代谢产物2 与原型相比代谢 产物活性2 主要排泄途径2 相对清除速度2
51 CYP3A4/5
0.7-3
最大药物浓度2
药物曲线下面 积2 生物利用度 (%)2 蛋白结合率 (%)2 分布容积(L)2
DPP4抑制剂-WXY
2. DPP-4抑制剂品种 ：5类DPP-4抑制剂药物的对 比：
3. DPP-4抑制剂作用机制
• 肠促胰岛素（incretin）是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的 多肽激素，在人体内主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucosedependent insulinotropic polypeptide，GIP）。其中，GLP-1的作 用特点包括：①在餐后生成，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌 胰岛素从而降低血糖，不易诱发低血糖；②抑制胰岛α细胞分泌胰高血 糖素；③延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；④降低食欲，减少 食物的摄入；⑤抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险 因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用；⑥在体外可调节胰岛β细 胞再生、增殖和存活。Biblioteka 6.DPP-4抑制剂的不良反应
• DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎、头痛、 上呼吸道感染等，其他一些很少见的不良反应有 血管神经性水肿、超敏反应、肝酶升高、腹泻、 咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。
总结
• 糖尿病是一种常见疾病，给患者的生活带来很大的影响， 现已成为对人类健 康造成危害较大的主要疾病之一。DPP-4抑制剂的应用给2型糖尿病的治疗带 来新的希望。随着对DPP-4抑制剂的不断认识，研发新的具有较高选择性、 安全性、耐受性、长效性且更加完善的药物，能够更安全有效的治疗糖尿病， 为患者带来健康和希望。
5. DPP-4 抑制剂面临的问题
• 2. 长效性 DPP-4 广泛分布于体内，其抑制剂可能对其他底 物功能造成影响。研究者在早期提出假设：设计药物半衰期 比较短的药物可能减少DPP-4抑制剂在使用过程中出现的不 良反应。但DPP-4抑制剂需要较长的作用时间以便用于降低 餐后血糖，临床试验数据表明长效DPP-4抑制剂具有更好的 临床疗效。
DPP-4抑制剂研究进展
DPP-4抑制剂研究进展陈卓;张庆文【期刊名称】《上海医药》【年(卷),期】2013(000)007【摘要】DPP-4抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的口服降糖新药,可改善血糖控制,并且不会诱发低血糖和增加体重。
与原有药物相比,DPP-4抑制剂在用药安全性方面具有显著的优势。
本综述介绍已上市的DPP-4抑制剂及其作用机理和临床研究。
%ABSTRACT DPP-4 inhibitors are a new class of oral glucose-lowering agents which are used for the treatment of type 2 diabetes mellitus. They can improve glycemic control without inducing hypoglycemia or weight gain. Compared with the original drugs, they have a significant advantage in terms of drug safety. This review introduces the marketed DPP-4 inhibitors, their mechanism of action and clinical trials.【总页数】5页(P50-54)【作者】陈卓;张庆文【作者单位】上海医药工业研究院上海 200437;上海医药工业研究院上海200437【正文语种】中文【中图分类】R977.15【相关文献】1.DPP-4抑制剂的差异与选择策略r——对《DPP-4抑制剂类药物在2型糖尿病管理中的应用比较与选择》的点评 [J], 陈丽2.DPP-4抑制剂的安全性研究进展 [J], 汤云昭;田琳琳;倪长霖3.维格列汀等DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病合并肾功能障碍的研究进展 [J], 张炯4.DPP-4抑制剂的药物遗传学研究进展 [J], 王盼5.DPP-4抑制剂的潜在药理作用研究进展 [J], 徐傲;吴诗;郭丽媛;黄胜堂因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
DPP_4抑制剂_不仅仅是一种降糖药_刘晓丹
DPP-4抑制剂改善胰岛β细胞功能，抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素，有效降低糖尿病患者的空腹及餐后血糖，降低糖化血红蛋白水平。
与原有的降糖药物相比，DPP-4抑制剂诱发低血糖的风险明显降低，对体重为中性影响，即用药安全性方面有明显优势。
近年的基础与临床研究显示DPP-4抑制剂还具有降糖外的有益作用，如调节炎症反应、减轻心血管危险因素、促进糖尿病伤口愈合及改善阿尔茨海默病等。
DPP-4抑制剂对炎症反应的作用DPP-4也被称为CD26，广泛表达于T淋巴细胞、单核、巨噬细胞等炎性细胞的细胞膜上，是T细胞分化和激活的标志性物质，这是DPP-4抑制剂对炎症反应调节的作用基础。
在脂蛋白E基因敲除的小鼠，DPP-4抑制剂长期治疗可通过抑制单核细胞的激活、趋化以降低炎症反应等而延缓动脉粥样硬化[1]。
在糖尿病动物模型，DPP-4抑制剂明显降低脂肪组织中CD8+T 细胞及炎症性巨噬细胞的浸润[2]。
随机对照的临床研究也显示DPP-4抑制剂明显降低2型糖尿病患者血淀粉样蛋白A-高密度脂蛋白(SAA-LDL)水平以及血循环中单核细胞促炎症因子，如CRP、TNF-α的表达，而且 DPP-4抑制剂还提高外周血单核细胞IL-10的表达显现出其抗炎作用[3]。
DPP-4抑制剂调节炎症过程的临床意义需要大规模临床试验进一步证实。
DPP-4抑制剂与心血管疾病心血管疾病是糖尿病患者的主D ipeptidyl peptidase-4 inhibitors: morethan an anti-hyperglycemia agentDPP-4抑制剂：不仅仅是一种降糖药广州中山大学附属孙逸仙纪念医院内分泌科 刘晓丹 李焱中图分类号 R581 文献标识码 A 文章编号 1672-2809(2014)07-0026-04摘要 二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂是一类新型口服降糖药物，主要通过提高胰高血糖素样肽-1(GLP-1)浓度刺激胰岛素、抑制胰高糖素分泌而控制糖尿病患者血糖，临床应用越来越广泛。
DPP四抑制剂的分子结构差异及PKPD特点医学知识讲解讲义
● Feng J. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300.
非拟肽类DPP-4抑制剂阿格列汀： 采用SBDD*技术，直接针对DPP-4活性位点设计
DPP-4活性位点表面及结构
根据DPP-4结构设计的 以喹唑酮为骨架的先导化合物
3 2
4
2
1ห้องสมุดไป่ตู้
四模结合
SBDD 1 π叠加作用(酪氨酸547) Struct2ur氢e键结B合a作s用e(酪d氨酸D63r1u、精g氨D酸1e25s) ign
阿格列汀药代动力学特点
参数
吸收百分数（%） 达最大血药浓度时间(h)
平均稳态分布容积(L) 血浆蛋白结合率(%)
CYP代谢 t1/2(h) 肾清除率(L/hr) 粪便排泄(%) 肝脏排泄(%) 肾脏排泄(%)
阿格列汀
>75 1-2 300 20 很少 21.4 9.6 13(88%原型) 13 76(95%原型)
氟衍生物
阿格列汀
利用高通量筛选和骨架迁越技 术得到喹唑酮衍生物
卤代反应生成氟衍生物， 延长半衰期
换用尿嘧啶为母核， 简化结构得到阿格列汀
喹 唑 酮 骨 架 产 生的活性 DPP4 抑制剂极低浓度即会抑制 CYP3A4和阻断hERG通道
PK/PD改善：实现低nmol的结合亲和力，IC50<10nmol即可抑制DPP-4; 安全性改善：浓度达到30μmol也不会抑制CYP450,也不会阻断hERG通道 而hERG功能缺失会延长QT间期，可能导致致命性心律失常
研究中猴子的数量 尾部掉落 尾部结痂 鼻溃疡/糜烂 鼻出血 生殖部位溃疡/糜 烂/结痂/水肿 手足溃疡/结痂 胸水/腹水
沙格列汀 (10mg/kg/day)
DPP-4抑制剂的差异与选择策略——对《DPP-4抑制剂类药物在2型糖尿病管理中的应用比较与选择》的
DPP-4抑制剂的差异与选择策略
——对《DPP-4抑制剂类药物在2型糖尿病管理中的应用比较与选择》的点评
特邀点评专家 陈丽 山东大学齐鲁医院内分泌科，山东 济南 250012
为帮助临床医师进一步了解不同D PP-4抑制剂 的作用差异与应用价值，本期外刊精选刊登在Exper t Opinion on Pharmacotherapy杂志上的《2型糖尿病管 理：不同DPP-4抑制剂的差异与选择》一文[1]，该文全 面阐述了DPP-4抑制剂的降糖机制以及疗效与安全性 证据，有望为临床实践提供针对性指导。
作者简介：陈丽，女，教授，博士生导师，现任山东大学 齐鲁医院内分泌科主任，山东大学内分泌与 代谢研究所所长,山东大学杰出学科带头人。பைடு நூலகம்E-mail:chenli3@
收稿日期：2018-4-20 接受日期：2018-5-20
D P P-4抑制剂的临床效应却不尽相同。考虑到目前尚 无针对不同DPP-4抑制剂的大型头对头的研究报道， 临床上在选择此类药物时，需充分权衡患者特征与药 物安全性，从个体化角度出发制定合适的治疗策略。
肠促胰素类药物的研发是近年来内分泌领域的 重大突破之一。其中，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂 主要通过抑制DPP-4酶降解胰高血糖素样肽-1(GLP1)、葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖 素分泌来发挥降糖作用，其全新的作用机制和独特 的胰岛功能改善作用为2型糖尿病治疗带来了新希 望。国内外权威指南已将DPP-4抑制剂列为与二甲双 胍联合使用的主要药物之一，2018美国内分泌医师 协会(AACE) / 美国内分泌学会(ACE)甚至将其作为二 甲双胍的替代选择，临床应用前景十分广阔[2,3]。
新型降糖药DPP-4抑制剂：副作用小，优点多，你有在用吗？
新型降糖药DPP-4抑制剂：副作用小，优点多，你有在用吗？DPP-4抑制剂是最近几年上市的新型糖尿病口服药物，这类药物优点很多：1. 一天服用一次，某些药物一天服用两次，餐前和餐后服用均可。
2. 不增加低血糖风险，没有胃肠道反应等。
下面让我们详细了解DPP-4抑制剂，为治疗糖尿病提供一个新的选择。
什么是DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂是能够抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活的一类药物。
DPP-4抑制剂能提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。
DDP-4抑制剂分类✔西格列汀✔维格列汀✔沙格列汀✔阿格列汀✔利格列汀DPP-4抑制剂降糖机制DDP-4药物特点01疗效显著与α-糖苷酶抑制剂比较，DPP-4抑制剂能提高胰岛素水平，减少胰高血糖素释放，所以疗效更稳定、作用时间更长；与磺脲类降血糖药物比较，DPP-4抑制剂不会如磺脲类一样影响胰岛功能而出现继发性失效，所以疗效稳定、作用时间长。
02不影响体重DPP-4抑制剂是葡萄糖依赖性促胰岛素分泌剂，血糖正常后不会再增加胰岛素的分泌。
故无低血糖后防御性进食，不增加体重。
03胃肠道副作用少除个别糖友有轻微腹泻外，DPP-4抑制剂不会像a-糖苷酶抑制剂那样的胃肠道症状，如肠胀气、排气多、腹痛、腹泻等。
04不良事件发生率低DPP-4抑制剂与其他促胰岛素分泌剂比较，低血糖发生率低，如磺脲类及格列奈药物。
同时DPP-4抑制剂不会像胰岛素、罗格列酮及吡格列酮等引起水钠潴留，故不增加心血管事件的发生率。
05依从性好DPP-4抑制剂因低血糖及心血管事件发生率低，胃肠道副作用少，安全性及耐受性高，容易被广大糖友接受。
更重要的是多数每天服药物1次，对于老年糖友不容易忘记服药。
DDP-4抑制剂的注意事项偶有头痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、头晕等沙格列汀的代谢产物具有活性，肾功能不全患者应注意及减量或停药沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生的风险肝肾功能不全的患者均应酌情减量或改为胰岛素降糖治疗，利格列汀不需要与其他降糖药物联用时应注意减少联用药物的剂量。
不同DPP-4抑制剂在特殊人群中的用药差异
萄前以第一作者发表论 文 Ｏ
余篇。承担 北京市 自然科 学
基金 、 中华 医学会 课 题 、 国
际 交流 基金 等 课题 。现 为 北
肉、脂肪组 织糖 原合成 ，改善ｐ 细 原 因导 致该 类 患者 低 血糖 及 其 他不 １ 。因此应基于 胞 功 能 ，从 而 达 到 降 低 血 糖 的 效 良反应风险显著增加
ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｄ ｙ ｎ ａ ｍｉ ｃ ，Ｐ Ｋ／ Ｐ Ｄ） 不 同，
编委 ， 《 药品评价》编委，
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｄ ｆ ａ 泐 Ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
不 全 患者磺 脲类 、噻 唑烷二 酮类
Ｐ ． ４ 抑 制 剂 等 药 物 ，结 果 发 在针对特殊人群 的用药方面仍存在 及 ＤＰ
果 。独特 的作 用机 制使 得ＤＰ Ｐ － ４ 药物的药代动力学特征及患者 肾功
抑 制 剂 具 有 不 增 加 体 重 、 低 血 糖 能水平综合判断 ，选择合适 的降糖
京 医学会 糖尿病 学会 青年委 员，中国医师协会 内 分泌代
风 险小 、不 良反 应少 等安 全性优 药物并注意剂量调整。 势 。尽 管不 同Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 抑 制 剂 的作
ｍｉ ｎ ・ １ ． ７ ３ ｍ２ ） 时 ，大多 数 口服降 糖药 ｌ ｉ ｋ ｅ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ 一 １ ，Ｇ Ｌ Ｐ ． １ ） 的降解，进 （
军总医院 内分泌科副主任 医
师 、 副教 授 、硕 士生 导 师
而促进胰 岛素的合成与分泌 、抑制 的药代动力学特征将会改变 ，药物 胰 高血 糖素 分泌 ，促进 肝脏 、肌 清除率降低、肾糖异生作用减弱等
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五种DPP-4i的化学结构
共价键结 合DPP-4
维格列汀 α-氨基酸衍生物
非共价键结 合DPP-4
阿格列汀 嘧啶二酮衍生物
沙格列汀 氰基吡咯烷衍生物
模拟肽类 底物竞争
性抑制
DPP-4
西格列汀 β－氨基酸衍生物
利格列汀 黄嘌呤类衍生物
直接与 DPP-4活性 部位结合发 挥抑制作用
不同DPP-4抑制剂中， 阿格列汀对GLP-1的升高作用最为显著
DPP-4（二肽基肽酶4 ）抑制剂通过阻止DPP-4酶 降 解 体 内 GLP-1 ， 有 效 减 少 GLP-1 的 失 活 ， 使 得 GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高，以葡 萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高 糖素水平，发挥降低糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹 血糖及餐后血糖的作用。
• 阿格列汀不经过广泛代谢，给药剂量的
60%至71%以原型通过尿液排泄。体外 数据显示，CYP2D6和CYP3A4参013年
2011年 2011年
50mg bid
5mg qd
2013年 5mg qd
2013年 25mg qd
• 胰高血糖素样肽1 ( GLP-1）--刺激胰岛素
释放的肠促胰素。
• 促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放
胰岛素
• 肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰
岛素分泌量的50%一70% ，而且肠促胰素 刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖 的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖 的风险很低。
预计 2014
已完成 2013
心血管病死亡，心 梗，卒中，或，不 6000 稳定型心绞痛
预计 2018
• 不良反应
• DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎，
头痛、上呼吸道感染、低血糖等，低血糖的 发生率比磺脉类低。其他一些很少见的不良 反应有超敏反应、血管神经性水肿、肝酶升 高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。
EXAMINE
安慰剂 阿格列汀
T2DM 糖化血红蛋白6.5 – 11.0% 18岁 ACS
对心血管病死亡， 心梗，卒中复合终 5380 点无明显不良影响
已完成 2013
TECOS
安慰剂 西格列汀
T2DM 糖化血红蛋白6.5 – 8.0% 50 岁 心血管病
SAVOR (TIMI-53)
安慰剂 沙格列汀
对于那些基线HbA1c较高的患者，DPP-4i的降糖幅度 较大
目前认为DPP-4i并无某一特定药物在降糖方面比其他 药物更具优势
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件
不同DPP-4i在肾功能不全患者中的使用
西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀
轻度 肾功能不全
不需 调整剂量
不需 调整剂量
不需 调整剂量
不需
不需
调整剂量 调整剂量
中-重度 肾功能不全
减少剂量
减少剂量
减少剂量
减少剂量
不需 调整剂量
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件
不同DPP-4i在肝功能不全患者中的使用
西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀
轻-中度 肝功能不全
的影响
GLP-1浓度
GLP-1浓度
增加GLP-1浓度
GLP-1浓度
GLP-1浓度
Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
不同DPP-4i 的药代动力学
参数
吸收率(%)
西格列汀
>87
维格列汀
85
沙格列汀
>75
tmax(h) CYP代谢
1-4
1-2
2
少量（CYP3A4和少量（约55%经非 CYP2C8） CYP途径水解代谢）
CYP3A4/5
t1/2(h)
8-14
2-3
2.5
肾脏排泄(%)
87(80%原型) 85(21-33%原型) 75(24%原型)
利格列汀
NA 1-3
很少代谢
120 <5
阿格列汀
>75 1-2
很少代谢 21.4
76(95%原型)
肠道排泄(%)
13
15
22
85
13(88%原型）
Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
Chen XW, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol 2015,42(10):999-1024
不同DPP-4i 的药效动力学
参数
西格列汀
维格列汀
沙格列汀
利格列汀
阿格列汀
治疗剂量
100mg qd
50mg bid
5mg qd
5mg qd
25mg qd
体外DPP4抑制浓度 (nmol/L)
共同点：
降糖效果：DPP-4i有效降低FPG、PPG和A1C，不同种类DPP4i疗效相似
安全性：DPP-4i 不增加低血糖风险，不影响体重，无明显不良 反应
不同点：
不同的DPP-4i 主要是药物化学结构、PK/PD方面的差异
阿格列汀和沙格列汀是目前已经证实对高风险CV患者无明显不 良心血管结局的DPP-4i
• 当二甲双胍或者其他降糖药物单药治疗后，糖化
血红蛋白水平仍未达标， 可联合DPP-4i进行治 疗。
2型糖尿病防治指南2017
• 推荐 DPP-4i 联合基础胰岛素用于 2 型糖尿
病患者的降糖治疗。当使用基础胰岛素进行 治疗，糖化血红蛋白水平仍控制不佳时，可 添加 DPP-4i 进行联合治疗，并根据糖化血 红蛋白水平，调整胰岛素的剂量。
T2DM 糖化血红蛋白 6.5% 40岁 心血管病/心血管危险因素
CAROLINA
格列美脲 利格列汀
T2DM糖化血红蛋白6.5-8.5% 40-85 岁 心血管病/心血管危险因素 糖尿病器官损害终末期
心血管病死亡，心 梗，卒中 ，不稳 14500 定型心绞痛
对心血管病死亡， 心梗，卒中复合终 16492 点无明显不良影响
• 对于 HbA1c>7.5% 的首次治疗患者，推荐
使用复方制剂（DPP-4i 和二甲双胍）进行 起始治疗。
代谢-沙格列汀和阿格列汀
• 沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。
沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制 剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。 因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能 改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。
DPP4抑制剂的同和异
目前临床上使用的DPP-4i
西格列汀
维格列 汀
沙格列汀
利格列汀
阿格列汀
商品名 捷诺维® 佳维乐® 安立泽® 欧唐宁®
尼欣那®
公司
美 上国 市中
国
治疗剂量
默沙东
2006年
2009年 100mg
qd
诺华 —
施贵宝/ 勃林格殷格 阿斯利康 翰/礼来
2009年 2011年
赛诺菲 /武田
基于肠促胰素的治疗药物临床应用
• 推荐 DPP-4i 作为 2 型糖尿病患者的一线治疗
选择之一。二甲双胍被各国指南推荐作为 2 型 糖尿病患者的一线治疗药物。在二甲双胍不耐受 的或存在使用禁忌等情况下，DPP-4i 可以作为 一线的替代治疗药物。DPP-4i 的推荐剂量为说 明书中规定的常规使用剂量。
不同DPP-4i 在中国的适应征
西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀
利格列汀
单药治疗
—
单药治疗
单药治疗
—
—
联合MET
联合MET
联合MET
联合MET+SU
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件
DPP-4i单药治疗
多项安慰剂对照、双盲、为期24周以上的研究显示 DPP-4i降低HbA1c 0.5%～1.0%，均显著优于对照组
经过24小时抑制率 经过24小时抑制率 过24小时抑制率
过24小时抑制率 经过24小时抑制率
≥80%
≥80%
≥70%
≥80%
≥80%
对活化的GLP-1浓度 ≥100mg qd, 2倍增加 ≥50mg bid, 3倍增加 ≥2.5mg qd, 1.5-3倍 ≥5mg qd,4倍增加 ≥25mg qd,2-3倍增加
选择性抑制DPP4超 过DPP-8/9的倍数
IC50：19 ＞2600
IC50：62 ＜100
IC50：50 ＜100
IC50: 1 >10000
IC50：24
＞14000
对血浆DPP4 活性功效
在≥100mg qd剂量下 在≥50mg bid剂量下 在≥5mg qd剂量下经 在≥5mg qd剂量下经 在≥25mg qd剂量下
• 对阿格列汀、利格列汀、维格列汀等不同DPP-4抑制剂的临床药代动力学
及药效学探讨显示，不同DPP-4抑制剂对GLP-1水平的升高倍数存在差异， 阿格列汀治疗可使血浆GLP-1水平升高3-4倍
拟肽类DPP-4抑制剂 非拟肽类DPP-4抑制剂
1.5-2 倍
2-3倍 2倍
2-3倍
3-4倍
沙格列汀 西格列汀 维格列汀 利格列汀 阿格列汀 不同DPP-4抑制剂对GLP-1水平的升高倍数
不需 调整剂量
不需 调整剂量， 发现肝酶暂
时升高
不需 调整剂量
不需
不需
调整剂量 调整剂量
中-重度 肝功能不全
不推荐
不推荐
不推荐
不推荐
不需 调整剂量
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件