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非活动性HBsAg妇女妊娠期及产后HBV_再激活的临床特征及危险因素分析

㊃论著㊃[收稿日期]2023-03-21[基金项目]海南省卫生健康行业科研项目[作者简介]符国骥(1990-),男,海南文昌人,海南省琼海市妇幼保健院主治医师,医学学士,从事急性传染病防控研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :3031548276@q q.c o m 非活动性H B s A g 妇女妊娠期及产后HB V 再激活的临床特征及危险因素分析符国骥1,王桦2,许少珍3*(1.海南省琼海市妇幼保健院公共卫生科,海南琼海571400;2.海南省琼海市妇幼保健院妇保科,海南琼海571400;3.海南省琼海市妇幼保健院妇产科,海南琼海571400) [摘要] 目的分析非活动性乙型肝炎病毒表面抗原(h e p a t i t i sBv i r u s s u r f a c e a n t i g e n ,H B s A g )妇女妊娠期及产后乙型肝炎病毒(h e pa t i t i sBv i r u s ,H B V )再激活的临床特征及危险因素分析㊂方法回顾性选取非活动性H B V 携带孕妇116例为研究对象㊂分析妊娠期H B V 再激活组与妊娠期H B V 未再激活组的基线资料,构建基线资料的临床预测模型并评估模型科学性;分析妊娠期H B V 再激活㊁产后H B V 再激活及妊娠期+产后H B V 再激活孕妇在H B V 激活时的肝功能㊁免疫功能㊁肝纤维化指标及炎症因子水平;评估妊娠期H B V 再激活影响因素对全因性产后H B V 再激活的影响㊂结果妊娠期H B V 再激活组基线H B V 脱氧核糖核酸(d e o x y r ib o n uc l e i c a c id ,D N A )㊁总胆固醇(t o t a l c h o le s t e r o l ,T C )㊁低密度脂蛋白(l o wd e n s i t y l i p o p r o t e i n ,L D L )水平㊁初产妇比例明显高于H B V 未再激活组,年龄㊁家庭月收入水平明显低于H B V 未再激活组(χ2/t =7.004,5.934,4.805,3.853,10.561,7.289,P <0.05)㊂基线H B V D N A 水平㊁年龄㊁家庭月收入对妊娠期H B V 再激活具有一定的预测价值(c 指数=0.653,A U C 5个月内=0.679,A U C10个月内=0.742,P <0.05)㊂仅发生妊娠期H B V 再激活组H B V D N A 水平㊁血清透明质酸㊁层黏连蛋白㊁三型前胶原N 端肽㊁四型胶原蛋白㊁C 反应蛋白㊁白细胞介素6㊁肿瘤坏死因子α低于仅发生产后H B V 再激活组㊁妊娠期+产后H B V 再激活组,C D 4+㊁C D 4+/C D 8+水平明显高于仅发生产后H B V 再激活组㊁妊娠期+产后H B V 再激活组(F =5.123㊁4.835㊁5.035㊁17.329㊁14.924㊁16.392㊁14.320㊁7.852㊁14.824㊁6.392,P <0.05)㊂年龄较低孕妇容易发生全因性产后H B V 再激活(P <0.05)㊂结论年龄低㊁基线H B V D N A 水平高及家庭月收入低的患者容易发生妊娠期H B V 再激活,产后H B V 再激活所引起的免疫损伤可能较妊娠期更为严重,年龄低者容易发生全因性产后H B V 再激活㊂[关键词] 妊娠;乙型肝炎病毒;乙型肝炎表面抗原 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2024.04.014 [中图分类号] R 714.25 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)04-0451-07C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s a n d r i s k f a c t o r s o fH B Vr e a c t i v a t i o n i nw o m e nw i t hi n a c t i v eH B s A g d u r i n gp r e g n a n c y a n d p o s t pa r t u m F U G u o -ji 1,WA N G H u a 2,X US h a o -z h e n 3*(1.D e p a r t m e n t o f P u b l i cH e a l t h ,Q i o n g h a iM a t e r n a l a n dC h i l d H e a l t h H o s pi t a l ,H a i n a nP r o v i n c e ,Q i o n g h a i 571400,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f W o m e n 'sH e a l t h ,Q i o n gh a iM a t e r n a l a n dC h i l d H e a l t h H o s p i t a l ,H a i n a nP r o v i n c e ,Q i o n g h a i 571400,C h i n a ;3.D e p a r t m e n t o f G y n a e c o l o g y ,Q i o n g h a iM a t e r n a l a n dC h i l d H e a l t h H o s p i t a l ,H a i n a nP r o v i n c e ,Q i o n gh a i 571400,C h i n a )[A b s t r a c t ] O b je c t i v e T oa n a l y z e t h e c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s a n dr i s kf a c t o r so f h e p a t i t i sB v i r u s (H B V )r e a c t i v a t i o n i nw o m e nw i t hn o n -a c t i v eh e p a t i t i sBv i r u s s u r f a c ea n t ig e n (H B s A g)d u r i n g a n da f t e r p r e g n a n c y .M e t h o d s I n t o t a l ,116p r e gn a n tw o m e nw h ow e r en o n -a c t i v eH B V c a r r i e r sw e r er e t r o s p e c t i v e l y s e l e c t e d .B a s e l i n ed a t ao f H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y an d ㊃154㊃第45卷第4期2024年4月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .4A pr . 2024n o n-H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y w e r e a n a l y z e d t o c o n s t r u c t a c l i n i c a l p r e d i c t i o n m o d e l o f b a s e l i n e d a t aa n de v a l u a t et h es c i e n t i f i c i t y o f t h e m o d e l.T h e l e v e l so f l i v e rf u n c t i o n,i mm u n e f u n c t i o n,l i v e r f i b r o s i s i n d e x e s a n d i n f l a mm a t o r y f a c t o r s d u r i n g H B Va c t i v a t i o nw e r e a n a l y z e d i n p r e g n a n tw o m e n w i t h H B V r e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y,a f t e r p r e g n a n c y a s w e l la sd u r i n g p r e g n a n c y a n d a f t e r p r e g n a n c y.I n t h em e a n t i m e,t h e f a c t o r s i n f l u e n c i n g H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n g p r e g n a n c y o na l l-c a u s e p o s t p a r t u m H B V r e a c t i v a t i o n w a se v a l u a t e d.R e s u l t s B a s e l i n e H B V d e o x y r i b o n u c l e i c a c i d(D N A)l e v e l,t o t a l c h o l e s t e r o l(T C),l o wd e n s i t y l i p o p r o t e i n(L D L),a n d p r o p o r t i o no f p r i m i p a r a i n H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c yg r o u p w e r es i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a nt h o s ei n n o n-H B V r e a c t i v a t i o n d u r i n g p r e g n a n c y g r o u p,w h i l ea g ea n df a m i l y m o n t h l y i n c o m e l e v e l w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h o s e i n n o n-H B Vr e a c t i v a t i o n d u r i n g p r e g n a n c y g r o u p. M o s tH B Vr e a c t i v a t i o n p a t i e n t s d u r i n gp r e g n a n c y w e r e p r i m i p a r a s(χ2/t=7.004,5.934,4.805,3.853,10.561,7.289,P<0.05).B a s e l i n eH B V D N Al e v e l,a g e a n dm o n t h l y f a m i l y i n c o m e h a dc e r t a i n p r ed i c t i v ev a l u ef o r H B V re a c t i v a t i o n d u r i n g p r e g n a n c y(c i n d e x=0.653,A U Cf i v e m o n t h=0.679,A U Ct e n m o n t h=0.742,P<0.05).H B V D N Al e v e l s,s e r u m h y a l u r o n i ca c i d, l a m i n i n,N-t e r m i n a l p e p t i d e o ft y p eⅢp r o c o l l ag e n,t y p eⅣc o l l a g e n,C-r e a c t i v e p r o t e i n, i n t e r l e u k i n-6,a n d t u m o rn e c r o s i s f a c t o rαi n H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c yg r o u p th a ni n H B Vr e a c t i v a t i o na f t e r p r e g n a n c yg r o u p,w h i l et h el e v e l so fC D4+,C D4+/C D8+i n p r e g n a n t H B Vr e a c t i v a t i o n g r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e i nH B Vr e a c t i v a t i o n a f t e r p r e g n a n c yg r o u p a n d t h o s e i nH B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n g a n d a f t e r p r e g n a n c y g r o u p(F=5.123,4.835,5.035,17.329,14.924,16.392,14.320,7.852,14.824,6.392,P<0.05).A l l-c a u s eH B Vr e a c t i v a t i o n w a sm o r el i k e l y t oo c c u r i n y o u n g e r p r e g n a n tw o m e n(P<0.05).C o n c l u s i o n P a t i e n t s w i t h y o u n g e r a g e,h i g h e rb a s e l i n e H B V D N Al e v e la n dl o w e r m o n t h l y f a m i l y i n c o m ea r e p r o n et o H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y,a n dt h e i mm u n ed a m a g ec a u s e db y H B Vr e a c t i v a t i o na f t e r p r e g n a n c y m a y b em o r e s e r i o u s t h a n t h a t d u r i n gp r e g n a n c y,a n d a l l-c a u s eH B Vr e a c t i v a t i o n a f t e r c h i l d b i r t h i sm o r e l i k e l y t oo c c u r i n y o u n g e r p a t i e n t s.[K e y w o r d s]p r e g n a n c y;h e p a t i t i sBv i r u s;h e p a t i t i sBs u r f a c e a n t i g e n s乙型肝炎病毒(h e p a t i t i sBv i r u s,H B V)是一种全球范围内广泛流行的常见病毒,属嗜肝病毒科(h e p a d n a v i r i d a e),基因组表现为部分双链环状脱氧核糖核酸(d e o x y r i b o n u c l e i c a c i d,D N A),H B V侵入肝细胞后,存在正链缺陷的H B V双链环状D N A会以负链D N A为模板进行缺陷修复,形成闭合环状D N A(c l o s e dc i r c u l a rD N A,c c c D N A)并以此为模板,转录形成几种长度不同的m R N A,形成前基因组R N A和编码H B V的各类抗原[1]㊂c c c D N A半衰期很长,在体内难以被彻底清除,因此H B V感染人体后很容易形成慢性持续感染,目前尚不能达到完全治愈㊂尽管当前国家层面所开展的疫苗接种已经在很大程度上降低了乙型肝炎的发病率,但是很多基础与临床相关的问题仍是当前的挑战[2-3]㊂H B V对肝细胞的损伤并非表现为对肝细胞的直接攻击,而是通过激活自身免疫系统而间接造成细胞及组织的杀伤,而这种杀伤的形成也并非一蹴而就,需要经历免疫耐受期(慢性H B V携带)㊁免疫清除期(e抗原阳性慢性乙型肝炎)㊁免疫控制期(非活动性表面抗原携带状态)以及再活动期[4-5]㊂H B V的再激活通常是指稳定或检测不到H B V D N A的患者突然出现H B V的复制增加,是造成H B V相关肝炎㊁肝衰竭及肝癌等各类急慢性并发症的基础,是H B V研究的热点问题,当前仍没有一个统一的定论[6-7]㊂妊娠及免疫功能低下人群H B V感染的管理一直是严重的问题㊂本研究旨在回顾性分析慢性H B V携带孕妇发生H B V再激活的临床特征及潜在的危险因素,为进一步优化妊娠人群的乙型肝炎管理提供基础㊂1资料与方法1.1一般资料回顾性选取2018年1月1日 2022年12月1日海南省琼海市妇幼保健院非活动性H B V携带孕妇116例为研究对象㊂纳入标准:①诊断为非活动性乙型肝炎病毒表面抗原(h e p a t i t i sBv i r u s s u r f a c ea n t i g e n,H B s A g)携带孕㊃254㊃河北医科大学学报第45卷第4期妇(非活动性H B V携带孕妇),即血清学检测H B s A g阳性超过6个月,乙型肝炎病毒e抗原(h e p a t i t i sBv i r u sea n t i g e n,H B e A g)阴性㊁乙型肝炎病毒e抗体(h e p a t i t i s B v i r u s e a n t i b o d y, H B e A b)阳性,H B V D N A<2k U/L,且丙氨酸转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e,A L T)㊁天冬氨酸转氨酶(a s p a r t a t e t r a n s a m i n a s e,A S T)㊁总胆红素(t o t a l b i l i r u b i n,T B I L)等肝功能相关指标均在正常范围内,同时影像学检测未见明显乙型肝炎进展征象[8];②处于妊娠期;③既往无H B V活动史且未接受相关抗H B V治疗;④平素无明确保肝治疗史;⑤在我院长期接受孕检及乙型肝炎随访观察;⑥相关临床资料完善㊂排除标准:①合并其他类型肝炎病毒感染;②合并心㊁脑㊁肾等重要脏器功能障碍及肿瘤;③合并人类免疫缺陷病毒㊁结核分枝杆菌等造成患者免疫功能低下的致病微生物感染;④合并免疫系统疾病,如类风湿性关节炎㊁系统性红斑狼疮;⑤近期服用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂;⑥合并其他影响肝功能的疾病,如肝囊肿㊁肝脓肿等㊂获取上述116例患者的既往随访观察资料,观察其是否在妊娠期内及分娩后1年内出现H B V再激活,判定标准是:非活性动H B s A g携带者H B V D N A较基线升高ȡ1ˑ102k U/L,或非活动性H B s A g携带者H B V D N A由低于检测值下限到可以被检测到[8]㊂本研究经医院伦理委员会审批通过㊂1.2临床资料的收集及相关资料的检测方法收集患者的相关临床资料,包括①H B V血清学指标: H B s A g㊁H B e A g㊁H B e A b以及H B V D N A;②肝功能指标:A L T㊁A S T㊁T B I L㊁γ-谷氨酰转移酶(g a mm a-g l u t a m y l t r a n s f e r a s e,γ-G G T)㊁白蛋白(a l b u m i n,A L B);③一般资料:年龄㊁体重指数(b o d y m a s s i n d e x,B M I)乙型肝炎家族史㊁学历㊁家庭收入㊁家庭成员是否为H B s A g携带或乙型肝炎患者㊁吸烟饮酒史;④妊娠相关指标:妊娠时期㊁是否妊娠期糖尿病㊁是否妊娠期高血压㊁妊娠史㊁妊娠期是否出现H B V再激活及此时的妊娠时间㊁分娩后是否出现再激活及分娩后时间;⑤营养指标:A L B㊁血红蛋白(h e m o g l o b i n,H B);⑥免疫指标:I g A㊁I g G㊁I g M㊁C D4+㊁C D8+㊁C D4+/C D8+;⑦肝纤维化指标:血清层黏连蛋白(l a m i n i n,L N)㊁血清透明质酸(h y o l u r o n i ca c i d,H A)㊁三型前胶原N端肽(N-t e r m i n a l p e p t i d e o f t y p eⅢp r o c o l l a g e n,PⅢ-N P)和四型胶原蛋白(t y p eⅣc o l l a g e n,Ⅳ-C);⑧炎症指标:C反应蛋白(C-r e a c t i v e p r o t e i n,C R P)㊁白细胞介素6(i n t e r l u k i n-6,I L-6)㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α);⑨血脂指标:总胆固醇(t o t a lc h o l e s t e r o l,T C)㊁三酰甘油(t r i g l y c e r i d e, T G)㊁低密度脂蛋白(l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n, L D L)㊁高密度脂蛋白(h i g h d e n s i t y l i p o p r o t e i n, H D L)㊂其中采用实时荧光聚合酶链式反应(r e a l t i m ef l u o r e s c e n t p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n,R T-P C R)检测H B V D N A含量(L i g h t C y c l e r96德国罗氏),检测下限为20k U/L;采用化学发光微粒子免疫分析法(A R C H I T E C T-i2000美国雅培)对患者H B V相关血清学标记物进行检测,指标阴性范围为: H B s A g<0.05k U/L,H B e A g<1S/C O,H B e A b>1 S/C O;采用全自动生化检测仪(T B A-2000F R日本东芝)检测患者肝功能指标㊁营养指标㊁免疫功能指标㊁肝纤维化指标㊁炎症指标及血脂指标;采用流式细胞分析仪(A t t u n eN x T美国赛默飞)检测患者各淋巴细胞所占比例㊂1.3 H B V再激活的治疗参照最新版慢性乙型肝炎防治指南[5]中的相关标准,妊娠中后期H B V D N A定量>2ˑ105k U/L,在患者知情同意的情况下,于妊娠第24~28周开始抗病毒治疗,同时建议免疫耐受期孕妇于产后即刻或1~3个月停药㊂停药后应至少每3个月检测肝脏生物化学和H B V D N A等指标,直至产后6个月,发生肝炎活动者应立即启动抗病毒治疗㊂1.4统计学方法应用S P S S22.0和R(v e r s i o n 4.1.1)统计软件分析数据㊂采用M e d c a l(v e r s i o n 19.8)及R(v e r s i o n4.1.1)统计软件绘制图形㊂正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验㊁单因素方差分析和S N K-q检验;计数资料比较采用χ2检验;采用L a s s o回归分析评估多因素预测模型下的最佳纳入指标,并计算C指数(c i n d e x)评估模型的精度,c i n d e xɤ0.5表示无预测价值;>0.5~0.7表示精度较低;>0.70~0.8表示精度适中;>0.8以上表示精度较高,采用受试者工作曲线(r e c e i v e r o p e r a t o r c u r v e,R O C)分析预测模型对临床事件发生的预测价值,计算曲线下面积(a r e au n d e r c u r v e, A U C),采用校准图评估预测模型与实际情况的拟合程度;采用K a p l a n-M e i e r曲线分析因素对临床事件发生的影响㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1非活动性H B s A g携带孕妇出现妊娠期H B V 再激活与妊娠期H B V未再激活的基线资料根据患者定期孕检及乙型肝炎随访的资料,116例患者中出现妊娠期H B V再激活47例(40.52%)㊂比较㊃354㊃河北医科大学学报第45卷第4期妊娠期H B V 再激活患者与未H B V 未再激活患者的基线临床资料(纳入研究时数据),妊娠期H B V 再激活组基线H B V D N A ㊁T C ㊁L D L 水平和初产妇比例明显高于未H B V 未再激活患者,年龄㊁家庭月收入水平明显低于妊娠期H B V 未再激活者,差异有统计学意义(P <0.05);2组其余指标差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表1㊂表1 妊娠期出现H B V 再激活与妊娠期H B V 未激活患者首次孕检临床资料比较T a b l e 1 C o m p a r i s o no f c l i n i c a l d a t a o f t h e f i r s t p r e g n a n c yt e s t i n p a t i e n t sw i t hH B Vr e a c t i v a t i o na n d n o n -H B Va c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y组别例数H B s A g(x -ʃs ,10ˑk U /L )H B VD N A (x -ʃs ,10ˑk U /L )A L B(x -ʃs ,g/L )年龄(x -ʃs ,岁)孕前B M I (x -ʃs )H B(x -ʃs ,g/L )妊娠期H B V 未再激活693.27ʃ1.671.63ʃ0.7640.23ʃ4.2333.39ʃ3.1722.04ʃ1.04117.23ʃ9.32妊娠期H B V 再激活473.35ʃ0.652.44ʃ0.6942.09ʃ3.8427.22ʃ3.2023.13ʃ2.88123.24ʃ14.42t/χ2值0.5297.0040.5765.9340.8370.942P 值0.478<0.0010.435<0.0010.2710.103组别例数T C (x -ʃs ,mm o l /L )T G (x -ʃs ,mm o l /L )L D L (x -ʃs ,mm o l /L )H D L (x -ʃs ,mm o l /L )乙型肝炎家族史(例数,%)学历(例数,%)本科及以上本科以下妊娠期H B V 未再激活694.85ʃ0.641.56ʃ0.273.04ʃ0.761.14ʃ0.327(10.14)30(43.48)39(56.52)妊娠期H B V 再激活476.84ʃ0.571.63ʃ0.213.55ʃ0.580.94ʃ0.2110(21.28)18(38.30)29(61.70)t/χ2值4.8050.5723.8530.7782.7700.309P 值0.0180.4630.0310.3060.0960.578组别例数家庭月收入(例数,%)ȡ8000元<8000元吸烟饮酒史(例数,%)合并糖尿病(例数,%)合并高血压(例数,%)妊娠史(例数,%)初产妇经产妇妊娠期H B V 未再激活6955(79.71)14(20.29)2(2.30)9(13.04)7(10.14)25(36.23)44(63.77)妊娠期H B V 再激活4724(51.06)23(48.94)3(6.38)6(12.77)6(12.77)29(61.70)18(38.30)t/χ2值10.5610.8230.0020.1937.289P 值<0.0010.3640.9650.660<0.0012.2 基线临床资料发生妊娠期H B V 再激活临床模型的构建以是否发生妊娠期H B V 再激活及发生H B V 再激活的妊娠周数为观察终点,构建上述基线临床资料(以P =0.5为筛选阈值)对发生妊娠期H B V 再激活的临床预测模型,L a s s o 回归分析显示,当纳入基线H B V D N A 水平㊁年龄㊁家庭月收入时构建的模型最佳(m i n =3),其中c i n d e x 为0.653㊂以妊娠5个月以及妊娠10个月为观察时间点,评估预测妊娠5个月及10个月时发生H B V 再激活的概率,此模型下妊娠5个月内发生H B V 再激活的A U C 为0.679,妊娠10个月内发生HB V 再激活的A U C 为0.742,与实际妊娠期HB V 再激活的发生情况较为拟合㊂见图1㊂2.3 妊娠期H B V 再激活与产后H B V 再激活的临床特点在所有116例纳入研究的患者中,仅发生妊娠期H B V 再激活患者32例,仅发生产后H B V再激活患者(产后1年内)25例(21.55%),同时发生妊娠期H B V 再激活与产后H B V 再激活患者15例(12.93%),对比显示,发生再激活时,妊娠期H B V再激活组H B V 的D N A 水平㊁H A ㊁L N ㊁PⅢ-N P ㊁Ⅳ-C ㊁C R P ㊁I L -6㊁T N F -α低于产后H B V 再激活组㊁妊娠期+产后H B V 再激活组,C D 4+㊁C D 4+/C D 8+水平明显高于产后H B V 再激活组㊁妊娠期+产后H B V 再激活组,差异有统计学意义(P <0.05);3组其余指标差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表2㊂2.4 妊娠期H B V 再激活影响因素对全因性产后H B V 再激活的影响考虑到患者在发生妊娠期H B V 再激活时,会经过相关规范化抗病毒以降低发生母婴传播的风险,同时在产后也会根据患者的情况决定是否继续抗病毒治疗,故仅分析对妊娠期H B V 再激活有影响的因素是否对发生全因性产后H B V 再激活有影响㊂在发生产后H B V 再激活的人群中,基线H B VD N A 水平高(ȡ100k U /L )孕妇发生全因性产后H B V 再激活的概率明显高于基线H B V D N A 水平低的孕妇,年龄小(<30岁)孕妇发生全因性产后H B V 再激活的概率明显高于年龄大(ȡ30岁)者;在所有纳入研究的患者中,表现为年龄大者更容易发生全因性产后H B V 再激活(P <0.05)㊂见图2㊂㊃454㊃河北医科大学学报第45卷第4期图1 首次孕检临床资料发生妊娠期H B V 再激活临床模型的构建A.首次孕检资料纳入模型的L a s s o 回归分析;B .模型下妊娠5个月内及妊娠10个月内发生H B V 再激活的R O C 曲线;C .模型下5个月内发生H B V 再激活与实际情况的拟合;D.模型下10个月内发生H B V 再激活与实际情况的拟合F i g u r e 1 C o n s t r u c t i o no f c l i n i c a lm o d e l o fH B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y i n t h e f i r s t p r e g n a n c yt e s t 表2 妊娠期H B V 再激活与产后H B V 再激活的临床特点T a b l e 2 C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o fH B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y a n da f t e r p r e g n a n c y(x -ʃs )组别例数H B s A g(10ˑk U /L )H B V D N A(10ˑk U /L )A L T(U /L )A S T(U /L )T B I L(μm o l /L )γ-G G T(U /L )I g A (g /L )妊娠期H B V 再激活323.78ʃ0.884.82ʃ1.28 29.34ʃ4.2328.32ʃ5.0210.42ʃ2.4217.23ʃ3.242.43ʃ0.87产后H B V 再激活253.69ʃ0.725.23ʃ1.48*28.81ʃ7.4227.33ʃ6.3214.23ʃ4.3418.23ʃ4.022.57ʃ0.77妊娠期+产后H B V 再激活153.58ʃ0.675.61ʃ1.32*30.22ʃ6.0330.82ʃ5.3414.72ʃ4.0519.23ʃ4.152.58ʃ0.68F 值0.2955.1230.8420.7410.3950.4700.208P 值0.5470.0050.1270.2150.4760.3750.375组别例数I g G (g/L )I g M (g/L )C D 4+(%)C D 8+(%)C D 4+/C D 8+H A (μg /L )妊娠期H B V 再激活3212.69ʃ2.182.55ʃ0.8135.23ʃ4.04 34.02ʃ5.041.04ʃ0.11 148.23ʃ39.42 产后H B V 再激活2514.28ʃ2.672.67ʃ0.7633.73ʃ3.89*34.89ʃ5.590.97ʃ0.09*179.32ʃ33.12*妊娠期+产后H B V 再激活1513.94ʃ2.502.77ʃ0.8031.22ʃ3.05*33.28ʃ5.040.94ʃ0.08*183.20ʃ40.42*F 值0.2770.3044.8351.8425.03517.329P 值0.5720.5230.0170.1040.007<0.001组别例数L N (μg /L )P Ⅲ-N P (μg /L )Ⅳ-C (μg /L )C R P (m g /L )I L -6(n g /L )T N F -α(n g /L )妊娠期H B V 再激活32128.41ʃ44.24117.32ʃ53.42118.29ʃ47.329.22ʃ1.6734.23ʃ8.3220.18ʃ3.24产后H B V 再激活25164.23ʃ69.23*123.32ʃ44.03*147.23ʃ44.23*13.77ʃ2.42*48.07ʃ12.37*27.93ʃ5.73*妊娠期+产后H B V 再激活15169.82ʃ79.42*123.26ʃ65.37*156.39ʃ49.43*15.29ʃ3.42*54.29ʃ10.38*28.22ʃ5.03*F 值14.92416.39214.3207.85214.8246.382P 值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001*P 值<0.05与妊娠期H B V 再激组比较(S N K -q 检验)㊃554㊃河北医科大学学报第45卷第4期图2妊娠期H B V再激活因素对产后H B V再激活的影响A.发生产后H B V D N A激活患者中(n=40),基线H B V D N A水平对发生产后H B V再激活的影响;B.发生产后H B V D N A 激活患者中(n=40),家庭月收入水平对发生产后H B V再激活的影响;C.发生产后H B VD N A激活患者中(n=40),年龄对发生产后H B V再激活的影响;D.纳入研究患者中(n=116),基线H B V D N A水平对于发生产后H B V再激活的影响;E.纳入研究患者中(n=116),家庭月收入水平对于发生产后H B V再激活的影响;F.纳入研究患者中(n=116),年龄对于发生产后H B V再激活的影响F i g u r e2E f f e c t s o fH B Vr e a c t i v a t i o n f a c t o r s d u r i n gp r e g n a n c y o nH B Vr e a c t i v a t i o na f t e r p r e g n a n c y3讨论相对于慢性乙型病毒性肝炎(c h r o n i ch e p a t i t i s B,C H B)而言,非活性H B s A g携带者的疾病进程更为缓慢且容易忽视,一些特殊人群,如肿瘤化学治疗中㊁使用免疫抑制及器官移植的非活动性H B s A g 携带者容易在疾病进程中出现H B V再激活,此类人群的再激活特点及相应的应对策略目前已较为完善[9-10]㊂相比之下,非活动性H B s A g携带者在无明确医学干预的自然进程中出现H B V再激活的特征及机制仍不清晰㊂妊娠是一个特殊的生理过程,此阶段母体的免疫状态会发生较大的变化,以产生对胎儿的免疫耐受,但也造成了一些免疫相关性疾病出现及进展[11-12]㊂尽管积极的主动和被动免疫使国民的H B s A g携带率明显下降,但当前国内的H B s A g携带仍高达6.1%,而孕妇的H B s A g携带率约为6.0%~7.8%,可见孕妇的H B V管理对H B V相关公共卫生安全的重要性[13]㊂T h1/T h2的平衡是妊娠过程得以进展的前提,正常情况下T h1及其所属的细胞因子水平会受到抑制以避免对绒毛膜及胎儿本身产生攻击㊂且发挥负向调控的调节性T细胞的比例会随着妊娠时间的延长而增加,对母体产生免疫耐受具有重要的促进作用㊂妊娠期滋养层细胞中的MH C-Ⅰ和MH C-Ⅱ的缺失也在一定程度上降低了N K细胞和T细胞的杀伤性㊂此外,一些免疫抑制性酶类及激素,如吲哚胺2,3-双加氧酶㊁妊娠期皮质醇及雌激素的增加等均会造成母体的免疫功能处于抑制水平[14-16]㊂尽管母体因妊娠过程发生了诸多免疫调节,但对于这种免疫调节是否会导致母体内的H B V 再激活尚无明确定论,早期研究观察了18例慢性H B V感染孕妇体内的H B V D N A变化,发现约50%的孕妇会在妊娠期间出现H B V D N A水平增加,以妊娠晚期增加更为明显[17]㊂但也有研究观察了371例H B s A g阳性孕妇在妊娠期及分娩后12个月内的H B V相关血清学标记物的变化,发现妊娠及分娩后并没有发生明显的H B V活动[18-19]㊂除母体免疫抑制外,另外一种可能导致妊娠期或产后出现H B V再激活的因素是母体内的激素变化,母体血清皮质醇随着妊娠时间的延长而增加,足月和分娩时达到高峰,是非妊娠期妇女的3倍以上,皮质醇存在明显的H B V特异性T细胞的功能抑制作用㊂在分娩后的一段时间内,皮质醇的迅速降低导致母体免疫系统出现类似于皮质醇戒断的症状,期间免疫功能较妊娠期进一步降低,待母体再次适应了低水平的皮质醇后,免疫系统恢复至妊娠前水平[10,20]㊂值得一提的是,这种皮质醇的变化也是母体出现妊娠期高血压㊁妊娠期糖尿病的重要原因之一[21]㊂具体发生机制仍有待进一步证实㊂本研究对比分析发生妊娠期H B V再激活及未发生妊娠期H B V再激活的患者,提示发生妊娠期H B V再激活患者的基线H B V D N A水平高㊁年龄大及家庭收入低,且存在一定程度的血脂代谢紊乱,这些因素可能并非单一作用,如家庭收入较低者可能在治疗上偏向于更为经济的方式,对于H B V及相关疾病的认识也更为有限,血脂代谢紊乱可能会通过影响皮质醇的水平而影响到妊娠期H B V再激活㊂由于各类因素之间可能存在的相互作用,通过构建多个因素间的临床预测模型,将阈值放宽至0.5,纳入包括年龄㊁孕前B M I及H B V在内的多个㊃654㊃河北医科大学学报第45卷第4期因素进入模型中,L a s s o回归风险显示年龄㊁基线H B V D N A水平及家庭月收入水平对妊娠期发生H B V再激活具有一定的预测价值,与实际发生情况也较为拟合㊂妊娠及分娩是两个截然不同的分娩过程,内环境也会存在一定的变化㊂本研究结果显示,产后H B V再激活患者H B VD N A水平明显高于妊娠期H B V再激活者,免疫抑制较妊娠期H B V再激活者严重(P<0.05),炎症因子的水平及肝纤维化水平也更高(P<0.05),进一步分析显示<30岁妇女较ȡ30岁妇女更容易出现产后H B V再激活(P<0.05),猜测其中可能的原因是<30岁妇女对H B V相关知识的掌握程度较低,在收集的实际资料中,此部分人群多为学历偏低(本科以下)及家庭条件较差的患者㊂因此对H B V相关知识的普及对进一步完善H B V管理也十分重要㊂综上所述,年龄低㊁基线H B V D N A水平高及家庭月收入低的非活动性H B s A g携带孕妇容易发生妊娠期H B V再激活,产后H B V再激活所引起的免疫损伤可能较妊娠期更为严重,年龄低者容易发生全因性产后H B V再激活㊂同时本研究也注意到自身存在样本量较少的缺陷,可能会对本研究的结论造成一定的影响,有待后续进一步研究证实㊂[参考文献][1]胡爱荣,蒋素文,石小军,等.免疫耐受期慢性乙型肝炎病毒感染者的临床病理分析[J].中华内科杂志,2021,60(10):891-897.[2] M i c h a l a kT I.D i v e r s ev i r u sa n dh o s t-d e p e n d e n t m e c h a n i s m si n f l u e n c e t h e s y s t e m i ca n d i n t r a h e p a t i c i mm u n er e s p o n s e s i nt h ew o o d c h u c k m o d e lo fh e p a t i t i s B[J].F r o n tI mm u n o l,2020,11:853.[3]S a i t t aC,P o l l i c i n o T,R a i m o n d o G.O c c u l th e p a t i t i sBv i r u si n f e c t i o n:a nu p d a t e[J].V i r u s e s,2022,14(7):1504.[4]赵雪,吕静静,颜丙玉,等.农村社区非活动性H B s A g携带者H B V再激活发生率及特征分析[J].中华流行病学杂志,2021,42(9):1553-1558.[5] C a r g i l lT,B a r n e sE.T h e r a p e u t i c v a c c i n a t i o n f o r t r e a t m e n t o fc h r o n i ch e p a t i t i sB[J].C l i n E x p I mm u n o l,2021,205(2):106-118.[6]徐建芳,姜洁,杨丽,等.江苏省非活动性H B s A g携带者代谢性疾病危险因素对乙型肝炎再活动影响的队列研究[J].中华流行病学杂志,2022,43(8):1301-1308.[7] L i u J,L i u M.P r e v e n t i o n,c o n t r o l,a n 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万方数据收录的医药卫生版杂志清单

万方数据收录的医药卫生版杂志清单癌症康复安徽卫生职业技术学院学报安徽医科大学学报安徽医学安徽医药安徽预防医学杂志安徽中医学院学报安全与健康（上半月版）按摩与导引白求恩军医学院学报白血病?淋巴瘤蚌埠医学院学报包头医学包头医学院学报保健事业（维文版）保健与生活北方药学北京大学学报（医学版）北京口腔医学北京生物医学工程北京医学北京中医北京中医药大学学报北京中医药大学学报（中医临床版）标记免疫分析与临床滨州医学院学报病毒学报长春中医学院学报长寿长治医学院学报肠外与肠内营养成都中医药大学学报承德医学院学报川北医学院学报传染病信息创伤外科杂志大家健康大理学院学报（医学版）大连医科大学学报大同医学专科学校学报大众健康大众医学大周末当代护士（学术版）当代护士（综合版）当代医学当代中医师地方病通报地方病译丛第二军医大学学报第三军医大学学报第四军医大学学报第一军医大学分校学报东方食疗与保健东方养生东南大学学报（医学版）东南国防医药毒理学杂志儿科药学杂志儿童与健康发育与生殖生物学学报（英文版）放射免疫学杂志放射学实践福建医科大学学报福建医药杂志福建中医学院学报福建中医药复旦学报（医学版）腹部外科腹腔镜外科杂志甘肃中医甘肃中医学院学报肝胆外科杂志肝胆胰外科杂志肝脏感染、炎症、修复赣南医学院学报高血压杂志高原医学杂志工企医刊工业卫生与职业病公共卫生与预防医学光明中医广东解剖学通报广东微量元素科学广东牙病防治广东药学院学报广东医学广东医学院学报广西医科大学学报广西医学广西预防医学广西中医学院学报广西中医药广州医学院学报广州医药广州中医药大学学报贵阳医学院学报贵阳中医学院学报贵州医药国际病毒学杂志国际病理科学与临床杂志国际儿科学杂志国际耳鼻咽喉头颈外科杂志国际放射医学核医学杂志国际骨科学杂志国际呼吸杂志国际护理学杂志国际检验医学杂志国际精神病学杂志国际口腔医学杂志国际流行病学传染病学杂志国际麻醉学与复苏杂志国际泌尿系统杂志国际免疫学杂志国际内分泌代谢杂志国际内科双语杂志国际脑血管病杂志国际皮肤性病学杂志国际神经病学神经外科学杂志国际生物医学工程杂志国际生物制品学杂志国际外科学杂志国际消化病杂志国际心血管病杂志国际眼科杂志国际眼科纵览国际医学寄生虫病杂志国际医药卫生导报国际移植与血液净化杂志国际遗传学杂志国际中医中药杂志国际肿瘤学杂志国外科技资料目录-医药卫生分册国外医学（妇产科学分册）国外医学（计划生育/生殖健康分册）国外医学（老年医学分册）国外医学（临床放射学分册）国外医学（内科学分册）国外医学（输血及血液学分册）国外医学（卫生经济分册）国外医学（卫生学分册）国外医学（药学分册）国外医学（医学地理分册）国外医学（医学教育分册）国外医学情报国外医药（抗生素分册）国外医药（植物药分册）国外预防医学国医论坛哈尔滨医科大学学报哈尔滨医药海军医学杂志海军总医院学报海南医学海南医学院学报海峡药学海峡预防医学杂志邯郸医学高等专科学校学报罕少疾病杂志杭州医学高等专科学校学报航空航天医药航空军医航天医学与医学工程河北北方学院学报（医学版）河北医科大学学报河北医学河北医药河北职工医学院学报河北中医河北中医药学报河南大学学报（医学科学版）河南科技大学学报（医学版）河南外科学杂志河南医学研究河南预防医学杂志河南职工医学院学报河南中医河南中医学院学报菏泽医学专科学校学报黑龙江医学黑龙江医药黑龙江医药科学黑龙江中医药湖北民族学院学报（医学版）湖北省卫生职工医学院学报湖北预防医学杂志湖北中医学院学报湖北中医杂志湖南医学高等专科学校学报湖南中医学院学报护理管理杂志护理实践与研究护理学报护理学杂志护理研究护理与康复护士进修杂志华北国防医药华北煤炭医学院学报华南国防医学杂志华南预防医学华西口腔医学杂志华西药学杂志华西医学华西医学（内科部分）华夏医学华中科技大学学报（医学版）华中科技大学学报（医学英德文版）华中医学杂志淮海医药环境与健康杂志环境与职业医学环球健康婚育与健康婚育与优生婚育之友基层医学论坛基础医学与临床吉林大学学报（医学版）吉林医学吉林医学（护理版）吉林医药学院学报吉林中医药疾病监测疾病控制杂志脊柱外科杂志济宁医学院学报寄生虫病与感染性疾病寄生虫与医学昆虫学报家庭保健家庭保健杂志家庭护士（下半月）家庭健康家庭科学家庭医生家庭医学家庭医学（新健康）家庭医药家庭用药家庭育儿（情感风）家庭中医药检验医学检验医学教育检验医学与临床健康健康必读（新医学导刊）健康博览健康大视野?医学分册健康顾问健康女孩健康人健康人生健康生活健康时尚健康天地健康娃娃健康文摘健康向导健康与美容健康与美容（下半月）健康之家健康之路健康之友江苏大学学报（医学版）江苏卫生保健江苏卫生事业管理江苏药学与临床研究江苏医药江苏预防医学江苏中医药江西医学检验江西医学院学报江西医药江西中医学院学报江西中医药结核与肺部疾病杂志结直肠肛门外科解放军保健医学杂志解放军护理杂志解放军检验医学杂志解放军健康解放军药学学报解放军医学情报解放军医学杂志解放军医院管理杂志解放军预防医学杂志解剖科学进展解剖学报解剖学研究解剖学杂志解剖与临床介入放射学杂志今日健康锦州医学院学报井冈山医专学报颈腰痛杂志局解手术学杂志军事医学科学院院刊军医进修学院学报开卷有益（求医问药）康复康乐世界抗癌抗感染药学科学养生空军总医院学报口岸卫生控制口腔材料器械杂志口腔颌面外科杂志口腔颌面修复学杂志口腔医学口腔医学研究口腔正畸学昆明医学院学报兰州大学学报（医学版）老年医学与保健立体定向和功能性神经外科杂志辽宁医学杂志辽宁中医药大学学报辽宁中医杂志临床超声医学杂志临床儿科杂志临床耳鼻咽喉科杂志临床放射学杂志临床肺科杂志临床肝胆病杂志临床骨科杂志临床和实验医学杂志临床护理杂志临床荟萃临床急诊杂志临床检验杂志临床精神医学杂志临床军医杂志临床口腔医学杂志临床麻醉学杂志临床泌尿外科杂志临床内科杂志临床皮肤科杂志临床神经病学杂志临床神经电生理学杂志临床神经外科杂志临床肾脏病杂志临床输血与检验临床外科杂志临床误诊误治临床消化病杂志临床小儿外科杂志临床心电学杂志临床心身疾病杂志临床心血管病杂志临床血液学杂志临床眼科杂志临床药物治疗杂志临床医学临床医药实践临床与实验病理学杂志临床肿瘤学杂志临沂医学专科学校学报岭南急诊医学杂志岭南皮肤性病科杂志岭南现代临床外科岭南心血管病杂志岭南心血管病杂志（英文版）泸州医学院学报旅行医学科学蒙医药（蒙文版）免疫学杂志民航医学母婴世界母子健康牡丹江医学院学报内分泌外科内科急危重症杂志内蒙古医学院学报内蒙古医学杂志内蒙古中医药南方医科大学学报南华大学学报（医学版）南京军医学院学报南京医科大学学报（英文版）南京医科大学学报（自然科学版）南京中医药大学学报（自然科学版）南通大学学报（医学版）脑与神经疾病杂志宁夏医学院学报宁夏医学杂志农垦医学皮肤病与性病齐鲁护理杂志齐鲁药事齐鲁医学杂志齐齐哈尔医学院学报气功与科学黔南民族医专学报亲子青春期健康青岛大学医学院学报青岛医药卫生青海医药杂志全科医学临床与教育热带病与寄生虫学热带医学杂志人民军医人人保健人人健康人之初日本医学介绍肉品卫生山东大学耳鼻喉眼学报山东大学学报（医学版）山东精神医学山东医药山东中医药大学学报山东中医杂志山西医科大学学报山西医科大学学报（基础医学教育版）山西医药杂志山西职工医学院学报山西中医山西中医学院学报陕西医学杂志陕西中医陕西中医学院学报汕头大学医学院学报上海第二医科大学学报（英文版）上海护理上海交通大学学报（医学版）上海精神医学上海口腔医学上海生物医学工程上海铁道大学学报（医学版）上海医学上海医学影像上海医药上海预防医学上海针灸杂志上海中医药大学学报上海中医药杂志蛇志社区医学杂志深圳中西医结合杂志神经病学与神经康复学杂志神经疾病与精神卫生神经解剖学杂志神经科学通报（英文版）神经损伤与功能重建沈阳药科大学学报沈阳医学院学报肾脏病与透析肾移植杂志生活与健康生理科学进展生物骨科材料与临床研究生物医学工程学杂志生物医学工程研究生物医学工程与临床生物医学与环境科学（英文版）生殖医学杂志生殖与避孕生殖与避孕（英文版）时尚健康时珍国医国药实验动物与比较医学实用癌症杂志实用儿科临床杂志实用放射学杂志实用妇产科杂志实用肝脏病杂志实用骨科杂志实用口腔医学杂志实用老年医学实用临床医学实用临床医药杂志实用全科医学实用手外科杂志实用糖尿病杂志实用心电学杂志实用心脑肺血管病杂志实用药物与临床实用医技杂志实用医学进修杂志实用医学影像杂志实用医学杂志实用医药杂志实用医院临床杂志实用预防医学实用诊断与治疗杂志实用中西医结合临床实用中医内科杂志实用中医药杂志实用肿瘤学杂志实用肿瘤杂志世界华人消化杂志世界科学技术-中医药现代化世界临床药物世界胃肠病学杂志（英文版）世界医学杂志世界针灸杂志（英文版）首都医科大学学报首都医药数理医药学杂志双足与保健四川大学学报（医学版）四川解剖学杂志四川精神卫生四川生理科学杂志四川省卫生管理干部学院学报四川医学四川中医四川肿瘤防治苏州大学学报（医学版）泰山卫生泰山医学院学报糖尿病之友天津护理天津药学天津医科大学学报天津医药天津中医学院学报天津中医药听力学及言语疾病杂志同济大学学报（医学版）透析与人工器官外科理论与实践皖南医学院学报微量元素与健康研究微生物学免疫学进展微循环学杂志潍坊医学院学报卫生经济研究卫生软科学卫生研究卫生职业教育胃肠病学胃肠病学和肝病学杂志温州医学院学报武汉大学学报（医学版）武警医学武警医学院学报西安交通大学学报（医学版）西北国防医学杂志西北药学杂志西部药学西部医学西藏医药杂志西南国防医药西南军医细胞与分子免疫学杂志咸宁学院学报（医学版）现代保健现代保健?医学创新研究现代妇产科进展现代护理现代检验医学杂志现代健康人现代口腔医学杂志现代临床护理现代临床医学现代临床医学生物工程学杂志现代泌尿外科杂志现代免疫学现代生物医学进展现代实用医学现代食品与药品杂志现代消化及介入诊疗现代养生现代医学现代医药卫生现代医用影像学现代医院现代医院管理现代预防医学现代诊断与治疗现代中西医结合杂志现代中药研究与实践现代中医药现代肿瘤医学消化外科心电学杂志心肺血管病杂志心理医生心理与健康心脑血管病防治心血管病学进展心血管康复医学杂志心脏杂志新疆维吾尔医学专科学校学报（维文版）新疆医科大学学报新疆医科大学学报（维文版）新疆医学新疆预防医学杂志（维文版）新疆中医药新乡医学院学报新医学新中医徐州医学院学报血栓与止血学循证医学牙体牙髓牙周病学杂志亚洲男性学杂志（英文版）延安大学学报（医学科学版）延边大学医学学报延边医学（朝文版）眼科眼科新进展眼科学报眼科研究眼视光学杂志眼外伤职业眼病杂志养生大世界A刊养生大世界B刊养生月刊药品评价药膳食疗药物不良反应杂志药物分析杂志药物流行病学杂志药物生物技术药物与人药学服务与研究药学教育药学进展药学实践杂志药学学报医疗保健器具医疗设备信息医疗装备医学动物防制医学分子生物学杂志医学检验与临床医学教育探索医学理论与实践医学临床研究医学美学美容（财智）医学美学美容（她风尚）医学美学美容（美容师）医学实践杂志医学文选医学心理指导医学新知杂志医学信息医学研究生学报医学研究杂志医学影像学杂志医学与社会医学与哲学医学综述医药产业资讯医药导报医药工程设计医药论坛杂志医药世界医药与保健医用放射技术杂志医用生物力学医院管理论坛医院信息管理胰腺病学疑难病杂志益寿文摘英国医学杂志中文版营养学报影像医学影像诊断与介入放射学右江民族医学院学报右江医学预防医学论坛预防医学情报杂志云南医药云南中医学院学报云南中医中药杂志郧阳医学院学报浙江创伤外科浙江大学学报（医学版）浙江临床医学浙江实用医学浙江医学浙江医学教育浙江预防医学浙江中西医结合杂志浙江中医药大学学报浙江中医杂志针刺研究针灸临床杂志针灸推拿医学（英文版）诊断病理学杂志诊断学理论与实践整形再造外科杂志郑州大学学报（医学版）职业卫生与病伤职业卫生与应急救援职业与健康中草药中成药中德临床肿瘤学杂志（英文版）中风与神经疾病杂志中国CT和MRI杂志中国癌症研究（英文版）中国癌症杂志中国艾滋病性病中国保健中国保健食品中国保健营养中国鼻咽喉颅底外科杂志中国比较医学杂志中国病案中国病毒学中国病理生理杂志中国病原生物学杂志中国厂矿医学中国超声医学杂志中国超声诊断杂志中国城乡企业卫生中国初级卫生保健中国处方药中国当代儿科杂志中国地方病防治杂志中国地方病学杂志中国动脉硬化杂志中国儿童保健杂志中国耳鼻咽喉颅底外科杂志中国耳鼻咽喉头颈外科中国防痨杂志中国肺癌杂志中国分子心脏病学杂志中国辐射卫生中国妇产科临床杂志中国妇幼保健中国妇幼健康研究中国感染控制杂志中国感染与化疗杂志中国肛肠病杂志中国工业医学杂志中国公共卫生中国公共卫生管理中国骨伤中国骨与关节损伤杂志中国骨质疏松杂志中国骨肿瘤骨病中国国境卫生检疫杂志中国呼吸与危重监护杂志中国护理管理中国基层医药中国激光医学杂志中国急救医学中国脊柱脊髓杂志中国计划生育年鉴中国计划生育学杂志中国寄生虫学与寄生虫病杂志中国家庭医学研究中国健康教育中国健康心理学杂志中国健康月刊中国交通医学杂志中国矫形外科杂志中国结合医学杂志（英文版）中国介入心脏病学杂志中国介入影像与治疗学中国康复中国康复理论与实践中国康复医学杂志中国抗生素杂志中国口腔颌面外科杂志中国口腔医学继续教育杂志中国口腔种植学杂志中国老年保健医学中国老年学杂志中国疗养医学中国临床保健杂志中国临床解剖学杂志中国临床神经科学中国临床神经外科杂志中国临床心理学杂志中国临床药理学与治疗学中国临床药理学杂志中国临床药学杂志中国临床医生中国临床医学中国临床医学影像杂志中国临床营养杂志中国麻风皮肤病杂志中国慢性病预防与控制中国媒介生物学及控制杂志中国煤炭工业医学杂志中国美容医学中国免疫学杂志中国民间疗法中国民康医学（上半月）中国民康医学（下半月）中国民族民间医药杂志中国民族医药杂志中国内镜杂志中国男科学杂志中国脑血管病杂志中国农村卫生事业管理中国皮肤性病学杂志中国普通外科杂志中国普外基础与临床杂志中国全科医学中国热带医学中国人民解放军军医大学学报（英文版）中国人兽共患病学报中国伤残医学中国烧伤创疡杂志中国社会医学中国社会医学杂志中国社区医师中国神经精神疾病杂志中国神经免疫学和神经病学杂志中国神经再生研究（英文版）中国生化药物杂志中国生物美容中国生物医学工程学报中国生物医学工程学报（英文版）中国生育健康杂志中国实验方剂学杂志中国实验临床免疫学杂志中国实验血液学杂志中国实验诊断学中国实用儿科杂志中国实用妇科与产科杂志中国实用护理杂志中国实用美容整形外科杂志中国实用内科杂志（临床版）中国实用内科杂志（前沿版）中国实用神经疾病杂志中国实用外科杂志中国实用乡村医生杂志中国实用眼科杂志中国食品卫生杂志中国输血杂志中国糖尿病杂志中国疼痛医学杂志中国体视学与图像分析中国体外循环杂志中国天然药物中国听力语言康复科学杂志中国危重病急救医学中国微创外科杂志中国微侵袭神经外科杂志中国微循环中国卫生中国卫生产业中国卫生法制中国卫生工程学中国卫生画报中国卫生监督杂志中国卫生检验杂志中国卫生界中国卫生经济中国卫生人才中国卫生事业管理中国卫生统计中国卫生信息管理杂志中国卫生政策中国卫生质量管理中国卫生资源中国误诊学杂志中国现代普通外科进展中国现代神经疾病杂志中国现代手术学杂志中国现代医学杂志中国现代医药杂志中国现代应用药学中国现代中药中国乡村医药中国消毒学杂志中国小儿急救医学中国小儿血液与肿瘤杂志中国校医中国斜视与小儿眼科杂志中国心理卫生杂志中国心血管病研究杂志中国心血管杂志中国心脏起搏与心电生理杂志中国新生儿科杂志中国新药与临床杂志中国新药杂志中国行为医学科学中国性科学中国胸心血管外科临床杂志中国修复重建外科杂志中国学校卫生中国血吸虫病防治杂志中国血液净化中国血液流变学杂志中国循环杂志中国循证儿科杂志中国循证医学杂志中国眼耳鼻喉科杂志中国药店中国药房中国药科大学学报中国药理学报（英文版）中国药理学通报中国药理学与毒理学杂志中国药品标准中国药品监督管理年鉴中国药师中国药事中国药物化学杂志中国药物滥用防治杂志中国药物依赖性杂志中国药物应用与监测中国药物与临床中国药学（英文版）中国药学文摘中国药学杂志中国药业中国冶金工业医学杂志中国医刊中国医科大学学报中国医疗器械信息中国医疗器械杂志中国医师进修杂志中国医师杂志中国医学工程中国医学计算机成像杂志中国医学科学院学报中国医学科学杂志（英文版）中国医学伦理学中国医学文摘（皮肤科学）中国医学文摘-儿科学分册中国医学文摘-耳鼻咽喉科学分册中国医学文摘-放射诊断分册中国医学文摘-护理学分册中国医学文摘-基础医学分册中国医学文摘-计划生育、妇产科学分册中国医学文摘-检验与临床分册中国医学文摘-口腔分册中国医学文摘-老年医学分册中国医学文摘-内科分册（英文版）中国医学文摘-内科学分册中国医学文摘-外科分册（英文版）中国医学文摘-外科学分册中国医学文摘-卫生学分册中国医学文摘-眼科学分册中国医学文摘-中医学分册中国医学文摘-肿瘤学分册中国医学物理学杂志中国医学学报中国医学影像技术中国医学影像学杂志中国医药导刊中国医药工业杂志中国医药指南中国医院中国医院管理中国医院建筑与装备中国医院统计中国医院药学杂志中国医院用药评价与分析中国疫苗和免疫中国应用生理学杂志中国优生与遗传杂志中国预防医学杂志中国运动医学杂志中国针灸中国执业药师中国职业医学中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志中国中西医结合急救杂志中国中西医结合皮肤性病学杂志中国中西医结合肾病杂志中国中西医结合外科杂志中国中西医结合消化杂志中国中西医结合影像学杂志中国中西医结合杂志中国中药杂志中国中医骨伤科杂志中国中医基础医学杂志中国中医急症中国中医眼科杂志中国中医药科技中国中医药现代远程教育中国中医药信息杂志中国肿瘤中国肿瘤临床中国肿瘤临床（英文版）中国肿瘤临床与康复中国肿瘤生物治疗杂志中国自然医学杂志中国综合临床中国卒中杂志中国组织工程研究与临床康复中华病理学杂志中华超声影像学杂志中华传染病杂志中华创伤骨科杂志中华创伤杂志中华创伤杂志英文版中华儿科杂志中华耳鼻咽喉头颈外科杂志中华耳科学杂志中华放射学杂志中华放射医学与防护杂志中华放射肿瘤学杂志中华风湿病学杂志中华妇产科杂志中华妇幼临床医学杂志（电子版）中华肝胆外科杂志中华肝脏病杂志中华骨科杂志中华航海医学与高气压医学杂志中华航空航天医学杂志中华核医学杂志中华护理教育中华护理杂志中华急诊医学杂志中华检验医学杂志中华结核和呼吸杂志中华精神科杂志中华口腔医学杂志中华劳动卫生职业病杂志中华老年多器官疾病杂志中华老年口腔医学杂志中华老年心脑血管病杂志中华老年医学杂志中华理疗杂志中华流行病学杂志中华麻醉学杂志中华泌尿外科杂志中华内分泌代谢杂志中华内科杂志中华男科学杂志中华皮肤科杂志中华普通外科杂志中华器官移植杂志中华全科医师杂志中华烧伤杂志中华神经科杂志中华神经外科疾病研究杂志中华神经外科杂志中华神经医学杂志中华肾脏病杂志中华实验和临床病毒学杂志中华实验外科杂志中华手外科杂志中华外科杂志中华微生物学和免疫学杂志中华围产医学杂志中华卫生杀虫药械中华胃肠外科杂志中华物理医学与康复杂志中华显微外科杂志中华消化内镜杂志中华消化杂志中华小儿外科杂志中华心律失常学杂志。

2020年版最新科技核心医学类期刊

2019-2020年版最新科技核心医学类期刊目录(中国科技核心期刊)《2019年版中国科技期刊引证报告（核心版）自然科学卷》以《中国科技论文与引文数据库（CSTPCD）》为基础，采用科学客观的研究方法与评价形式，遴选中国自然科学领域各个学科分类的重要期刊作为统计来源期刊。

《2019年版中国科技期刊引证报告（核心版）自然科学卷》收录了在中国（不含港澳台地区）正式出版的1933种中文期刊和116种英文期刊，共2049种“中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）”。

《2019年版中国科技期刊引证报告（核心版）自然科学卷》共收录医学领域41类学科700余种期刊，并有10种医学类期刊新入选（见下表）。

2019年新入选中国科技核心期刊——医学类（10种）JOURNAL OF ACUPUNCTURE AND TUINA SCIENCE1.陕西中医2.重庆医学3.中华老年骨科与康复电子杂志4.分子影像学杂志5.中华医院感染学杂志6.肝癌电子杂志7.中华重症医学电子杂志8.国际流行病学传染学杂志9.中医药学报42种医学综合类期刊平均影响因子为0.606，其中《FRONTIERS OF MEDICINE》《解放军医学杂志》《解放军医药杂志》《医学研究生学报》《中华医学杂志》共5种期刊影响因子超过1。

2019年中国科技核心期刊——医学综合类（42种）期刊名称影响因子CHINESE MEDICAL JOURNAL 0.762武警医学0.398CHINESE MEDICAL SCIENCES JOURNAL 0.422西部医学 0.633FRONTIERS OF MEDICINE 1.283西南国防医药0.325安徽医学0.658现代生物医学进展0.529安徽医药0.535现代医学0.479北京医学0.488协和医学杂志0.561东南国防医药0.494新医学0.465广西医学0.430医学研究生学报1.126海军医学杂志0.502医学研究杂志0.423河北医学0.575医学与社会0.550河北医药0.528医学综述0.605华南国防医学杂志0.320浙江医学0.446华西医学0.373中国急救复苏与灾害医学杂志0.403 基础医学与临床0.445中国煤炭工业医学杂志0.396解放军医学杂志1.190中国现代医学杂志0.745解放军医药杂志1.233中国医学前沿杂志电子版0.811空军医学杂志0.800中国医药导报0.625山东医药0.700中华医学杂志1.142上海医学0.307中南医学科学杂志0.977四川医学0.405中日友好医院学报0.417天津医药0.559转化医学杂志0.39556种医药大学学报类期刊平均影响因子为0.597，其中《北京大学学报医学版》《东南大学学报医学版》《湖南师范大学学报医学版》《江苏大学学报医学版》共4种期刊影响因子超过1。

2014年版医药卫生类期刊影响因子 (4)解析

临床皮肤科杂志0.218
临床输血与检验0.495
临床误诊误治0.491
实用临床医药杂志0.498
实用皮肤病学杂志0.255
实用医学杂志0.676
实用医院临床杂志0.552
微生物与感染0.590
现代检验医学杂志0.297
血栓与止血学0.407
循证医学0.373
医学临床研究0.222
浙江临床医学0.220
贵州医药0.135
海军医学杂志0.399
海南医学0.408
河北医学0.384
河北医药0.448
华南国防医学杂志0.635
华西医学0.382
江苏医药0.241
解放军医学杂志1.094
解放军医药杂志0.690
军事医学0.304
齐鲁医学杂志0.508
人民军医0.820
陕西医学杂志0.408
上海医学0.387
药学实践杂志0.395
药学学报1.086
药学与临床研究0.399
医药导报0.539
中国海洋药物0.403
中国抗生素杂志0.611
中国临床药理学杂志0.781
中国临床药学杂志0.248
中国天然药物0.638
中国现代应用药学0.813
中国新药与临床杂志0.584
中国新药杂志0.444
中国药房0.486
中国药科大学学报0.375
山西医科大学学报0.391
上海交通大学学报医学版0.478
首都医科大学学报0.720
四川大学学报医学版0.403
同济大学学报医学版0.412
皖南医学院学报0.340
温州医学院学报0.319
武汉大学学报医学版0.298
西安交通大学学报医学版0.538

ESD与EMR治疗早期结直肠癌、癌前病变的手术效果及并发症观察

㊃消化专栏㊃[收稿日期]2023-06-07[基金项目]江苏省自然科学基金(B K 20191172)[作者简介]杨柳(1982-),男,江苏扬中人,南京医科大学附属苏州市立医院副主任医师,医学硕士,从事胆胰疾病诊治研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :z h e n g gu i z i 1981@163.c o m E S D 与E M R 治疗早期结直肠癌、癌前病变的手术效果及并发症观察杨柳,郑舒丹*(南京医科大学附属苏州市立医院本部消化内科,江苏苏州215000) [摘要] 目的探究内镜黏膜下剥离术(e n d o s c o p i cs u b m u c o s a ld i s s e c t i o n ,E S D )与黏膜切除术(e n d o s c o pi c m u c o s a l r e s e c t i o n ,E M R )对早期结直肠癌㊁癌前病变患者的手术效果及并发症的影响㊂方法回顾性我院治疗的早期结直肠癌㊁癌前病变患者120例,根据手术方式分组,对照组55例,观察组65例㊂对照组行E M R 治疗,观察组行E S D 手术㊂对2组患者的手术指标进行比较,观察两组术前及术后7d 的氧化应激水平,术后对患者进行6个月随访,比较其术前及术后的生活质量水平,统计患者术后发生穿孔㊁感染及出血的情况,并记录患者术后6个月内是否复发㊂结果与对照组相比,观察组手术时间较长,术中出血量较多,切除的标本厚度及创面直径均大于对照组,差异均有统计学意义(P <0.05)㊂观察组病灶整块切除率及治愈性切除率与对照组比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂治疗后,患者的丙二醛(m a l o n d i a l d e h y d e ,M D A )㊁氧化型谷胱甘肽(g l u t a t h i o n ed i s u l f i d e ,G S S G )㊁皮质醇(c o r t i s o l ,C o r )水平均有所上升,与术前比较差异有统计学意义(P <0.05),但2组比较差异无统计学意义(P >0.05)㊂2组术前的生活质量各维度评估结果差异无统计学意义(P >0.05)㊂经治疗,对患者术后3个月的生活质量再次评估,其生活质量评分均有提高,且观察组患者的升高幅度高于对照组(P <0.05)㊂观察组穿孔㊁术中出血㊁感染的发生率为12.31%,低于对照组(34.55%),术后6个月内,观察组复发1例(1.54%),与对照组复发率(8例14.55%)比较,差异有统计学意义(P <0.05)㊂结论与E M R 相比,对早期结直肠癌㊁癌前病变患者行E S D 治疗,操作难度较大,手术时间较长,但患者术后氧化应激水平变化相当,可以有效降低患者术后复发率,改善术后并发症的发生情况,提高患者生活质量㊂[关键词] 结直肠肿瘤;癌前状态;内镜黏膜切除术 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2024.02.007 [中图分类号] R 735.34 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)02-0159-06S u r g i c a l e f f e c t a n d c o m pl i c a t i o n s o fE S Da n dE M Ri n t h e t r e a t m e n t o f c o l o r e c t a l c a n c e r a n d p r e c a n c e r o u s l e s i o n sY A N GL i u ,Z H E N GS h u -d a n*(D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y ,t h eH e a d q u a r t e r s o f S u z h o u M u n i c i p a lH o s p i t a lA f fi l i a t e d t o N a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,J i a n gs uP o v i n c e ,S u z h o u 215000,C h i n a )[A b s t r a c t ] O b je c t i v e T oe x p l o r e t h eef f e c t so f e n d o s c o p i cs u b m u c o s a ld i s s e c t i o n (E S D )a n d e n d o s c o p i cm u c o s a l r e s e c t i o n (E M R )o nt h es u rg i c a l r e s u l t sa n dc o m p l i c a t i o n so f p a t i e n t s w i t he a r l y c o l o r e c t a l c a n c e r (C R C )a n d p r e c a n c e r o u s l e s i o n s .M e th o d s R e t r o s p e c ti v ea n a l y s i s w a s p e r f o r m e do n120p a t i e n t sw i t he a r l y C R Ca n d p r e c a n c e r o u s l e s i o n s t r e a t e d i no u rh o s pi t a l ,w h ow e r e d i v i d e d i n t oac o n t r o l g r o u p (n =55)a n da no b s e r v a t i o n g r o u p (n =65)a c c o r d i n g to s u r g i c a lm e t h o d s .P a t i e n t s i n t h e c o n t r o l g r o u p un d e r w e n tE M R ,a n d p a t i e n t s i n t h eo b s e r v a t i o n g r o u p u n d e r w e n tE S D.T h es u r g i c a l i n d i c a t o r so f t h e t w o g r o u p sw e r ec o m pa r e d ,t h eo x i d a t i v e s t r e s s l e v e l o f t h e t w o g r o u p sb e f o r e s u r g e r y a n d a t 7d a f t e r s u r g e r y wa s ob s e r v e d .T h e p a t i e n t s ㊃951㊃第45卷第2期2024年2月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .2F e b . 2024w e r e f o l l o w e du p f o r6m o n t h s a f t e r s u r g e r y,a n d t h e q u a l i t y o f l i f e b e f o r e a n d a f t e r s u r g e r y w a s c o m p a r e d.T h eo c c u r r e n c eo f p e r f o r a t i o n,i n f e c t i o na n db l e e d i n g a f t e rs u r g e r y a n d p r e s e n c eo f r e c u r r e n c e o f p a t i e n t sw i t h i n6m o n t h s a f t e r s u r g e r y w e r e r e c o r d e d.R e s u l t s C o m p a r e dw i t h t h e c o n t r o l g r o u p,t h ed u r a t i o no f o p e r a t i o n a n d i n t r a o p e r a t i v e b l e e d i n g w a s l o n g e r o rm o r e,a n d t h e t h i c k n e s s o f t h e r e s e c t e d s p e c i m e n a n d t h ew o u n dd i a m e t e rw e r e g r e a t e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p,s u g g e s t i n g s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e(P<0.05).T h et o t a lr e s e c t i o n r a t e a n d c u r a t i v e r e s e c t i o n r a t e(58.46%)w e r e h i g h e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p(60.00%,46.63%),b u t t h e d i f f e r e n c ew a sn o ts t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P>0.05).A f t e rt r e a t m e n t,t h e m a l o n d i a l d e h y d e (M D A),g l u t a t h i o n e d i s u l f i d e(G S S G),c o r t i s o l(C o r)l e v e l s a l li n c r e a s e d,w h i c h w e r e s t a t i s t i c a l l y d i f f e r e n t(P<0.05),b u tt h ed i f f e r e n c eb e t w e e nt w o g r o u p s w a sn o ts t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P>0.05).T h e d i f f e r e n c e s i n t h e e v a l u a t i o n r e s u l t s o f v a r i o u s d i m e n s i o n s o f q u a l i t y o f l i f eb e t w e e nt w o g r o u p sb e f o r es u r g e r y w e r e n o ts t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P>0.05).A f t e r t r e a t m e n t,t h e q u a l i t y o f l i f eo f t h e p a t i e n t s a t3m o n t h s a f t e r s u r g e r y w a s e v a l u a t e da g a i n;t h e q u a l i t y o f l i f e s c o r ew a s i m p r o v e d,a n d t h e i n c r e a s e i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s h i g h e r t h a n t h a t i nt h ec o n t r o l g r o u p(P<0.05).T h ei n c i d e n c e o f p e r f o r a t i o n,i n t r a o p e r a t i v e b l e e d i n g a n di n f e c t i o n i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s12.31%,w h i c hw a s l o w e r t h a n t h a t i nt h e c o n t r o l g r o u p(34.55%).W i t h i n6m o n t h sa f t e rs u r g e r y,1c a s e(1.54%)i nt h eo b s e r v a t i o n g r o u p h a d r e c u r r e n c e,w h i c hw a s s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o mt h a t(8,14.55%)i nt h e c o n t r o l g r o u p(P<0.05).C o n c l u s i o n C o m p a r e dw i t hE M R,i t i sm o r ed i f f i c u l t t o p e r f o r m E S Df o r p a t i e n t sw i t he a r l y C R Ca n d p r e c a n c e r o u s l e s i o n s,w i t hl o n g e rd u r a t i o no fo p e r a t i o n.H o w e v e r,t h e l e v e lof o x i d a t i v es t r e s s o f p a t i e n t s a f t e r s u rg e r y ch a n g e sf ai r l y,w h i c h c a n e f f e c t i v e l y r e d u c e t h e r e c u r r e n c e r a t eo f p a t i e n t sa f t e rs u r g e r y,r e d u c e t h eo c c u r r e n c eo f p o s t o p e r a t i v ec o m p l i c a t i o n s, a n d i m p r o v e t h e q u a l i t y o f l i f e o f p a t i e n t s.[K e y w o r d s]o l o r e c t a l n e o p l a s m s;p r e c a n c e r o u s c o n d i t i o n s;e n d o s c o p i cm u c o s a l r e s e c t i o n结直肠病变主要以结直肠大息肉㊁侧向发育型肿瘤为主,患者表现为下腹部疼痛㊁便秘或腹泻等症状[1-2]㊂有文献报道,结直肠病变对患者生活影响较大,特别是发生结肠癌肿瘤的患者病死率占据总癌症病例的10%左右[3]㊂近年来,内镜黏膜下剥离术(e n d o s c o p i c s u b m u c o s a l d i s s e c t i o n,E S D)在结直肠病变患者的临床治疗中被广泛应用,该方式主要通过高频电流形成的电刀对病变部位进行黏膜剥离后切除,从而达到治疗目的,多用于结直肠癌前病变或消化道早期癌症病变的内镜切除[4-5]㊂有研究表明,手术作为创伤性治疗方式会使得大量免疫因子进入机体血液中,引发不同程度的创伤应激反应,免疫应激时间越长,出现并发症的概率越大[6]㊂因此,本文通过对E S D和黏膜切除术(e n d o s c o p i c m u c o s a l r e s e c t i o n,E M R)两种手术治疗效果㊁氧化应激水平㊁术后生活质量以及并发症及不良反应等指标对比,进一步探究E S D对结直肠病变患者的手术效果及并发症的影响,为临床选择治疗方法提供指导依据㊂报告如下㊂1资料与方法1.1一般资料选取2018年1月 2021年10月于我院治疗的早期结直肠癌㊁癌前病变患者120例,根据手术方法对其进行分组,对照组55例,观察组65例㊂对照组E M R,观察组行E S D手术㊂2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1㊂本研究通过医院伦理委员会审批,患者及家属均知情同意㊂1.2纳入标准与排除标准纳入标准:①所有患者均经临床内镜检查及病理检验确诊为结直肠侧向发育型息肉;②患者病变部位限制为黏膜及黏膜下层;③患者具有行常规手术或E S D的手术指征;④术前各项检查完成且临床资料完整㊂排除标准:①合并其他恶性肿瘤患者;②患者依从性极差,拒不配合治疗;③患有严重的心肺肝肾系统疾病;④患有血液系统疾病或凝血功能障碍患者㊂㊃061㊃河北医科大学学报第45卷第2期表1 2组一般资料比较T a b l e 1 C o m p a r i s o no f ge n e r a l d a t a 组别例数性别(例数,%)男性女性年龄(x -ʃs ,岁)体重指数(x -ʃs )病变类型(例数,%)传统结直肠侧向发育型息肉高级别结直肠侧向发育型及变异型息肉对照组5532(58.18)23(41.82)51.21ʃ8.4622.46ʃ1.2346(83.64)9(16.36)观察组6534(52.31)31(47.89)52.46ʃ7.2122.54ʃ1.3150(76.92)15(23.08)χ2/t 值0.4150.8740.3430.839P 值0.5190.3840.7320.36组别例数病变直径(x -ʃs ,c m )病理结果(例数,%)早期结直肠癌癌前病变病变部位(例数,%)结肠肝区结肠脾区结肠横结肠段结肠乙状结肠段对照组552.34ʃ0.4615(27.27)40(72.73)10(18.18)12(21.82)16(29.09)17(30.91)观察组652.31ʃ0.5119(29.23)46(70.77)12(18.46)13(20.00)23(35.38)17(26.15)χ2/t 值0.3360.0560.649P 值0.7380.8130.8851.3 方法 2组在术前均采取血常规㊁心电图㊁凝血功能等常规检查,观察患者状态符合手术条件后进行术前准备,并对患者采取全麻措施,同时监测生命体征㊂1.3.1 E M R 组于患者黏膜下注射肾上腺素液㊁美蓝㊁生理盐水混合液,确定病灶部位进行标记后注射2m L 混合液,抬举病变基底部位,利用圈套器套住病灶,待高频电流释放后沿标记线电切切除病灶㊂对于病灶过大切除困难的可采用透明帽辅助黏膜切除的方式,利用负压将病灶黏膜吸附在透明帽中,再释放高频电流切除病灶,观察切除创面是否平整,是否存在术后出血现象等,若无异常结束手术,将标本送病理检查㊂1.3.2 E S D 组于患者黏膜下注射肾上腺素液㊁美蓝㊁生理盐水混合液,确定病灶部位后注射2m L 混合液,抬举病变基底部位,使得肌层与病灶完全分离,病灶明显隆起并较为均匀时最佳,有效避免了对固有肌层的损伤,利用H o o K 刀切开病灶标记点以外的黏膜,在保证视野清晰的前提下,用I T 刀将黏膜下层剥离,在此过程中进行多次黏膜下注射,待病灶完全剥离后检查创面的平整性和出血现象,若无异常结束手术,并送病理检查㊂1.4 观察指标记录 2组手术中各项情况:观察比较患者的手术时间㊁术中出血量㊁标本直径㊁厚度㊁创面直径大小及病灶的整块切除率和治愈性切除率㊂于术前及术后7d 对患者的外周静脉血血清中丙二醛(m a l o n d i a l d e h y d e ,M D A )㊁氧化型谷胱甘肽(gl u t a t h i o n e D i s u l f i d e ,G S S G )㊁皮质醇(c o r t i s o l ,C o r)水平进行测定,以评估患者的氧化应激水平㊂以生活质量量表对患者术后3个月的生活质量进行评价,患者得分与生活质量状态成正比㊂对患者术后出现的并发症(穿孔㊁术后感染及出血)情况进行统计分析,并调查患者术后6个月是否存在复发情况㊂氧化应激指标检测方法:2组均于术前及术后7d 采取肘静脉血液3m L ,至于离心机中以3000r /m i n 离心10m i n ,待血清分离后使用酶联免疫吸附法(日本S y s m e sC A 6000全自动生化分析仪)测定2组患者血清M D A ㊁G S S G ㊁C o r 水平值㊂生活质量评价方法:利用S F -36量表[7]评估手术前后每组患者生活质量,该量表包括精神健康㊁情感职能㊁社会功能㊁活力㊁躯体功能㊁生理职能㊁生理功能㊁总体健康8个维度,每个维度总分100分,分数值与患者生活质量成正比㊂1.5 统计学方法应用S P S S23.0统计软件处理数据㊂计量资料采用进行独立样本t 检验和配对t检验,计数资料均采用χ2检验㊂P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结果2.1 2组各项手术指标比较与对照组患者各个指标比较,观察组患者的手术时间较长,术中出血量较多,切除的标本厚度及创面直径均大于对照组,差异均有统计学意义(P <0.05)㊂2组病灶整块切除率及治愈性切除率高于对照组比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表2㊂2.2 2组术前及术后7d M D A ㊁G S S G ㊁C o r 水平比较经治疗,患者的M D A ㊁G S S G ㊁C o r 水平均有所上升,与术前比较差异有统计学意义(P <0.05),但2组间比较差异无统计学意义(P >0.05),见表3㊂2.3 2组术后生活质量状况比较 2组术前的生活质量各维度评估结果差异无统计学意义(P >0.05)㊂经治疗,对患者术后3个月的生活质量再次评估,其生活质量评分均有提高,且观察组升高幅度高于对照组(P <0.05)㊂见表4㊂㊃161㊃河北医科大学学报第45卷第2期表2 2组各项手术指标比较T a b l e 2 C o m p a r i s o no f s u r g i c a l i n d i c a t o r s b e t w e e n t w o g r o u ps 组别例数手术时间(x -ʃs ,m i n)术中出血量(x -ʃs ,m L )标本直径(x -ʃs ,mm )标本厚度(x -ʃs ,mm )创面直径大小(x -ʃs ,mm )病灶切除情况(例数,%)整块切除率治愈性切除率对照组5531.54ʃ2.7814.32ʃ5.4515.54ʃ2.560.28ʃ0.0317.21ʃ3.3133(60.00)24(43.63)观察组6539.32ʃ7.5418.12ʃ2.3519.24ʃ2.230.32ʃ0.0225.32ʃ3.5343(66.15)38(58.46)t /χ211.3775.0938.4628.70712.9010.4862.622P 值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0010.4860.105表3 2组术前及术后7dM D A ㊁G S S G ㊁C o r 水平比较T a b l e 3 C o m p a r i s o no fM D A ,G S S Ga n dC o r l e v e l s b e f o r e a n da t 7da f t e r s u r g e r y b e t w e e n t w o g r o u ps (x -ʃs ,μm o l /L )组别例数M D A术前术后7dG S S G术前术后7dC o r术前术后7d对照组554.87ʃ0.235.31ʃ0.46*39.87ʃ5.3842.52ʃ4.02*206.45ʃ12.54212.21ʃ10.87*观察组654.98ʃ0.375.22ʃ0.38*41.11ʃ3.7842.15ʃ3.46*204.11ʃ14.32208.45ʃ12.54*t 值1.9131.1741.4770.5420.9441.738P 值0.0580.2430.1420.5890.3470.085*P 值<0.05与术前比较(配对t 检验)表4 2组术后生活质量状况比较T a b l e 4 C o m p a r i s o no f p o s t o p e r a t i v e q u a l i t y o f l i f e b e t w e e n t w o g r o u ps (x -ʃs ,分)组别例数精神健康术前术后情感职能术前术后社会功能术前术后活力术前术后对照组5557.78ʃ6.4561.78ʃ13.54*71.86ʃ10.4177.15ʃ14.34*67.31ʃ9.3874.45ʃ12.44*60.45ʃ7.3571.31ʃ12.35*观察组6555.54ʃ7.3576.45ʃ14.32*71.45ʃ9.5690.45ʃ12.24*65.98ʃ10.5481.31ʃ15.34*61.13ʃ8.6580.45ʃ14.45*t 值1.7595.7320.2255.4820.7242.6580.4593.687P 值0.081<0.0010.823<0.0010.4700.0090.647<0.001组别例数躯体疼痛术前术后生理职能术前术后生理功能术前术后总体健康术前术后对照组5559.01ʃ8.1264.21ʃ11.77*51.45ʃ9.8958.78ʃ9.54*60.63ʃ8.7764.12ʃ10.78*54.45ʃ7.7862.87ʃ10.31*观察组6558.87ʃ9.5469.23ʃ12.48*50.32ʃ10.5467.15ʃ10.38*61.02ʃ7.5672.57ʃ13.45*54.35ʃ7.4575.15ʃ11.78*t 值0.0862.2530.6024.5670.2623.7500.0726.021P 值0.9320.0260.548<0.0010.794<0.0010.943<0.001*P 值<0.05与术前比较(配对t 检验)2.4 2组并发症情况及患者6个月内复发情况比较观察组穿孔㊁术中出血㊁感染的总发生率低于对照组,术后6个月内,观察组复发率低于对照组,差异有统计学意义(P <0.05),见表5㊂表5 2组并发症情况及患者6个月内复发情况比较T a b l e 5 C o m p a r i s o no f c o m p l i c a t i o n s a n d r e c u r r e n c ew i t h i n6m o n t h s b e t w e e n t w o g r o u ps (例数,%)组别例数穿孔术中出血感染总发生率6月内复发对照组550(0.00)16(29.09)3(5.45)19(34.55)8(14.55)观察组651(1.54)5(7.69)2(3.08)8(12.31)1(1.54)χ2值8.4497.265P 值0.0040.0073 讨论有研究表明,结直肠早期病变时不易被察觉,通常会表现出排便次数增加㊁腹泻㊁便秘等症状,部分患者还会出现腹部不适或者是定位不明确的腹痛,经治疗后5年内的存活率可高达90%,而晚期病变治疗后5年内的存活率仅为10%甚至更低[8]㊂有研究表明,对淋巴结转移风险较低或者不存在淋巴转移的风险的可直接切除,而淋巴结残留和复发率较低的病变需采用内镜下切除方式[9]㊂本文对E M R 术和E S D 术在结直肠病变中的应用进行了研究,两种手术原理基本相似,均为进行黏膜下注射后分离黏膜层和黏膜下层,再将病变部位切除或者剥离,E M R 术相对简单,手术时间短,能减少对肠道组织的损伤[10]㊂而E S D 术是将黏膜和肌层进行剥离,后通过I T 刀将病变组织剥离,能最大程度剥离㊃261㊃河北医科大学学报第45卷第2期病变组织并减少残留,且对病变组织过大㊁渗透深等影响较小,E M R术和E S D术在消化道早期病变及肿瘤切除中均被广泛应用,且安全性较高[11-12]㊂本文对比不同手术相关指标发现,行E S D术治疗的患者手术时间较长,术中出血量较多,切除的标本厚度及创面直径均大于E M R术,且E S D术患者的病灶整块切除率及治愈性切除率均高于E M R术但差异无统计学意义,说明两种手术方式均具有较好的切除效果,但在手术时间㊁创面直径大小㊁切除标本厚度以及术中出血量等方面E M R术具有较大优势㊂有研究表明,E S D术是利用I T刀将病变组织完整切除,能做到一次性完成剥离黏膜,保持了结直肠壁的完整性和术后治愈率,但手术操作较为复杂,手术时间较长,术中出血较多[13]㊂而吴剑等[14]提出,E M R术和E S D术两种方式的整体效果相似,但E S D术能高效切除直径较大的病变组织,且在整块切除率以及减少复发率等方面较E M R术更有优势㊂机体在处于氧化应激状态时会释放产生M D A㊁G S S G㊁C o r,三者在血清中的水平能反映出活性氧含量和组织损伤程度[15]㊂因手术治疗可能会引起机体不同程度的创伤应激反应,而创伤会使机体产生活性氧,引起氧化应激反应来防御对组织的损伤,应激反应越大,造成炎症㊁水钠潴留的风险越大,会加剧毛细血管的通透性,进而导致组织水肿,造成术后并发症和死亡率的增加[16]㊂本研究中,2组患者术后7d的M D A㊁G S S G㊁C o r的血清水平均有所上升,但2组之间差异无统计学意义,说明两种方式均能引起患者的氧化应激反应且水平相似,这是由于两组手术方式均是在内镜下完成切除和剥离,加之结直肠中空间有限㊁结构复杂等特点,操作技术难度较大,手术时容易出现术中出血等创伤,从而诱发机体氧化应激反应[17]㊂本研究还显示,行E S D术的患者在术后3个月的生活质量评分升高幅度高于行E M R术的患者,说明E S D术治疗结直肠病变患者的预后效果优于E M R术,这是因为E S D术对病变组织的切除更彻底,临床效果更好,能在降低并发症以及复发率的同时,加快患者的恢复,从而提高其生活质量[18]㊂本文还对比了两种手术方式穿孔㊁术中出血以及感染等并发症发生率和术后6个月内的复发率, E S D术均低于E M R术,两种手术方式中并发症大多为术中出血,这是由于两种方式均在内镜下切除或剥离病变组织,在操作过程中会受到内镜视野的干扰,加之结直肠组织具有弯曲㊁多变㊁直肠壁薄等特点使手术操作过程更复杂,容易发生术中出血[19]㊂而E S D术能整块切除病变,切除更为彻底,进而降低复发率㊂另外,也有研究发现,使用E S D 术治疗结直肠病变能显著降低术后感染概率[20]㊂综上所述,E S D术与E M R术相比,E S D术操作难度大,手术时间长,对结直肠病变患者的术后氧化应激水平变化相当,但可以有效降低术后复发率和并发症的发生情况,提高患者生活质量㊂[参考文献][1]马鸣扬,王洁玮,李鹏.细胞内镜评估结直肠病变的研究进展[J].首都医科大学学报,2022,43(2):221-226. [2] K i m S,D o n g S K,S o hJ S,e ta l.C l i n i c a lc h a r a c t e r i s t i c sa n dp r o g n o s i s o f e l d e r l y p a t i e n t s w i t h c o l o r e c t a l c a n c e r:C o m p a r i s o nb e t w e e ns u r g i c a lr e s e c t i o na n ds u p p o r t i v ec a r e[J].M e d i c i n e(B a l t i m o r e),2021,100(7):e24609. [3] G h a m d iS A,N g a m r u e n g p h o n g S.H y b r i d e n d o s c o p i cf u l l-t h i c k n e s s r e s e c t i o n f o r d i f f i c u l t c o l o r e c t a l l e s i o n s[J].G a s t r o i n t e s tE n d o s c,2021,94(4):874-875.[4]魏振军,汤姗,谢惠,等.内镜黏膜下剥离术用于老年结直肠早期癌及癌前病变的治疗价值[J].中华消化内镜杂志,2022,39(5):405-407.[5]王晨,孟闫凯,崔莹莹,等.C T影像学及临床病理学特征在预测结肠癌肿瘤沉积中的价值[J].临床放射学杂志,2020,39(8):1537-1542.[6] T a k e s h i Y,N e m o t o D,H a y a s h i Y,e t a l.P r o s p e c t i v er a n d o m i z e dt r i a lc o m p a r i n g t h e p o c k e t-c r e a t i o n m e t h o da n dc o n v e n t i o n a l m e t h od o f c o l o re c t a l e n d o s c o p i c s u b m u c o s a ld i s se c t i o n[J].G a s t r o i n t e s tE n d o s c,2020,92(2):368-379.[7]王素华,李立明,李俊.S F-36健康调查量表的应用[J].国外医学(社会医学分册),2001,18(1):4-8.[8] D o uL Z,Z h a n g YM,H eS,e ta l.L o n g-t e r m o u t c o m ea f t e re n d o s c o p i c r e s e c t i o nf o r e a r l y c o l o r e c t a l c a r c i n o m a[J].Z h o n g h u aZ h o n g L i uZ aZ h i,2020,42(9):758-764. 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湖南省卫生系列高级专业技术职务任职资格参评论文正式期刊目录(湘卫职改办[2010]3号文件)

湖南省卫生厅职称改革工作领导小组
文件
湘卫职改办〔2010〕3号
关于印发湖南省卫生系列高级专业技术职务任职资格
参评论文正式期刊目录的通知
各市（州）卫生局，省直、厅直有关单位：
我省卫生系列高级专业技术职务任职资格申报条件规定，凡申报卫生系列高级专业技术职务任职资格者须按要求提供在国内外医药卫生类或相关正式期刊上发表的论文。

国内正式期刊为经国家新闻出版总署批准，并可在国家新闻出版总署网站（/）上查询到有国内统一刊号（CN）的期刊。

省卫生厅职改办根据国家新闻出版总署公布的国内正式期刊目录，编辑了我省认可的《湖南省卫生系列高级专业技术职务任职资格参评论文正式期刊目录》，现印发给你们。

从2010年度起，凡发表在此目录以外的国内期刊上的论文，在评审时不予认可。

论文若发表在国外刊物上，刊物是否为正式期刊，由专家组鉴定。

二O一O年四月二十二日
抄送：省职称改革工作领导小组办公室。

湖南省卫生系列高级专业技术职务任职资格参评论文正式期刊目录。

白细胞介素_15及其抗感染作用

#综述#[收稿日期]2004-02-16;[修回日期]2004-03-12[作者简介]房文亮(1966-),男,河北魏县人,河北医科大学基础医学院讲师,医学硕士,从事医学微生物学和分子生物学基础研究。

白细胞介素-15及其抗感染作用房文亮(综述),王永祥(审阅)(河北医科大学基础医学院病原生物学教研室,河北石家庄050017)=主题词> 白细胞介素-15;基因表达;微生物学 =中图分类号> R392.12 =文献标识码> A =文章编号> 1007-3205(2005)01-0057-04白细胞介素-15(interleukin -15,IL -15)是1994年Grabstein 等从猴肾上皮细胞系中克隆出来的,早期研究显示其与IL -2有许多相似的功能[1]。

在自然杀伤(nature killer,NK)细胞、T 细胞、某些内皮细胞的发育中起重要作用,并且是记忆性CD8阳性T 细胞的选择性生长因子和调节因子。

高表达I L -15的转基因小鼠早期淋巴细胞、NK 细胞和记忆性CD8阳性细胞增多,随着年龄的增长发展为致死性淋巴细胞性白血病,提示IL -15具有重要的生物学作用[2]。

IL -15在调节某些细菌、病毒和肿瘤的天然和获得性免疫反应中起重要作用,现就有关IL -15的特性及其抗微生物感染综述如下。

1 来源Grabstein 用Northern Blot 方法检测分析了一些人体组织IL -15mRNA,结果发现胎盘和骨骼肌组织中有丰富的I L -15mRNA 表达;在心、肺、肝和肾脏组织也可检测到IL -15mRNA,IL -15mRNA 的最佳来源是外周血单核细胞、上皮细胞和成纤维细胞系,部分朗罕细胞和结肠癌细胞中也有I L -15表达[3];但脑组织中则测不到IL -15mRNA 。

外周血单核细胞用脂多糖刺激培养4h 后可产生大量的I L -15,新鲜分离的未经培养的外周血单核细胞含有较低水平的I L -15mRNA 表达,而外周血T 淋巴细胞用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS )和植物血凝素(phytohe magglutinin,PHA)刺激培养4h 后仍检测不到I L -15mRNA 。

《河北医科大学学报》是什么级别,如何投稿

河北医科大学学报投稿+我用户名《河北医科大学学报》是中华人民共和国新闻出版总署批准创办的医学学术刊物。

1960年创刊。

2010年为月刊,128页/期,每月15-18日出版,国内外公开发行。

国内邮发代号18-31,国外代号BM5919。

国内定价人民币10.00元/期,全年120.00元。

本刊历史沿革是1995年由原河北医学院、河北中医学院、石家庄高等医学专科学校合并组建为河北医科大学。

1996年原《河北医学院学报》(季刊)更名为《河北医科大学学报》。

目前报道范围:基础医学、临床医学、药学、预防医学、中医(药)学、中西医结合医学以及护理学等。

适宜县级以上各级各类医务工作者、高等医药学院校师生及科研工作者阅读和参考。

本刊是中国科技核心期刊暨中华人民共和国科学技术部中国科技论文统计源期刊,同时是北京万方数据-数字化期刊群全文收录期刊、中国核心期刊(遴选)数据库全文收录期刊、中国学术期刊综合评价数据库统计源期刊、中国期刊全文数据库全文收录期刊、中国期刊网全文收录期刊、中国学术期刊(光盘版)全文收录期刊、中国中文科技期刊数据库全文收录期刊、中国生物文献数据库收录期刊、中国中文生物医学期刊文献数据库收录期刊、中国生物医学期刊引文数据库收录期刊、中国台湾中文电子期刊服务资料库收录期刊和美国化学文摘收录期刊。

河北医科大学学报收录情况/影响因子国家新闻出版总署收录获奖情况中国科技核心期刊1996年获河北省优秀期刊奖1999年获河北省高校优秀学报奖2004年获全国高校优秀科技期刊二等奖河北医科大学学报栏目设置主要栏目：论著、研究快报、临床研究、技术方法、综述、讲座。

河北医科大学学报编辑部/杂志社投稿须知一、本刊要求作者有严谨的学风和朴实的文风，提倡互相尊重和自由讨论。

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我国16种医科大学学报的主要计量指标

㊃作者㊃编者㊃读者㊃[收稿日期]2022-09-10[基金项目]中国高校科技期刊研究会医学期刊专项基金课题(C U J S -Y X -2021-2-13)[作者简介]杜媛鲲(1980-),女,河北石家庄人,河北医科大学学报编辑部主任,编审,从事医学论文出版工作研究㊂我国16种医科大学学报的主要计量指标比较研究以‘河北医科大学学报“为例杜媛鲲1,刘延冰1,张小平2,刘斯静1,何祯1(1.河北医科大学学报编辑部,河北石家庄050017;2.河北医科大学图书馆,河北石家庄050017) [摘要] 目的分析2020年中国16种医科大学学报的各主要指标情况㊂方法根据2021版‘中国科技期刊引证报告(核心版)“的有关统计数据,选取载文量㊁平均引文量㊁总被引频次㊁影响因子等11个主要指标进行比较分析㊂结果16种医科大学学报的平均载文量㊁平均引文数及机构分布数㊁海外论文比均低于全部科技核心均值,地区分布数与均值相近,基金论文比高于全部科技核心均值;平均总被引频次㊁核心影响因子㊁核心即年指标低于全部科技核心期刊均值,综合评价分值和核心他引率远高于全国均值㊂‘河北医科大学学报“在来源指标中来源文献量㊁地区分布数㊁机构分布数及海外论文比这四项高于16种医科大学学报平均值,在平均引文数㊁基金论文比这二项低于平均值;在主要被引指标分析中,核心总被引频次㊁核心影响因子㊁综合评价总分高于16种医科大学指标的均值,也高于科技核心期刊均值,核心即年指标均低于二者的均值,核心他引率及红点指标高于科技核心期刊均值但低于16种医科大学指标的均值㊂结论学报的总体评价与当地的经济发展有一定的相关性,年载文量对总被引频次有一定的促进作用,总之,学报的期刊质量需要进一步提高㊂[关键词] 期刊;计量指标;期刊影响因子;评价研究 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2022.11.022 [中图分类号] R -05;R 2-55 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2022)11-1347-04科技期刊是科研工作者进行学术交流㊁科技传承和科学评价的主要的信息载体㊂随着科学技术的飞速发展,我国科技期刊也在不断发展,发表的文章数量和质量也快速发展㊂近年来,随着我国医药科技的发展,医药卫生类期刊亦发展迅速,而作为医药卫生类重要分支的医科大学学报期刊也得到了发展,其不仅起着高校学术窗口的作用,而且对我国基础和临床医学研究具有重要作用㊂为了更好的发展我国医学学报杂志,提升学报杂志的影响力和办刊水平,本研究选取全国16种科技核心医科大学学报,以‘中国科技期刊引证报告“(C J C R )2和中国科技论文与引文数据库(S C T P C D )为评价基础,以‘河北医科大学学报“为例,对16种科技类核心医科大学学报的载文量㊁总被引频次㊁影响因子㊁地区分布数等指标进行比较,找出差距,提升办刊水平,以吸引更多学者投稿,提高论文质量,增加期刊的社会关注度,凝聚期刊的竞争力[1]㊂1 资料与方法1.1 资料来源数据来源于科学技术文献出版社出版的2021年度‘中国科技期刊引证报告“(核心版)收录的统计数据[2]㊂1.2 期刊评价指标 ①期刊主要来源指标包括来源文献量㊁平均引文数㊁地区分布数㊁机构分布数㊁海外论文比及基金论文比㊂②主要被引指标包括核心总被引频次㊁核心影响因子㊁核心即年指标㊁核心他引率㊁综合评价总分及红点指标等㊂2 医科大学学报基本情况经济的发展可以推动科学技术进步,某个地区的经济实力也有助于本地区的各项事业的发展㊂从地域来看,既有北京㊁上海㊁广东㊁福建等沿海发达地区,也包括中西部㊁华北㊁东北等地区均有覆盖;出版周期是衡量期刊工作的一项重要指标,一般来说出版周期短的,载文量相对较高,从刊期来看,‘第三军医大学学报“是半月刊,双月刊有4种,占25.00%,其余都是月刊,占比68.75%;从数据库收录情况来,有三种学报被双核心㊁C S C D 收录:‘重庆医科大学学报“㊁‘第二军医大学学报“及‘南方医科大学学报“,说明这三种期刊依托学校的资源优势办刊质量较好,影响较大(表1)㊂‘河北医科大学学报“是河㊃7431㊃第43卷第11期2022年11月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .43 N o .11 N o v . 2022北省教育厅主管,河北医科大学主办的医学综合期刊,月刊,位于河北省石家庄市,在主管主办单位的领导和编辑部的努力下,办刊水平和学术质量日益增高,近年来影响力也日益增大㊂3结果3.1医科大学学报主要来源指标分析16种科技核心医科大学学报平均载文量271.75篇,年载文量超过300篇以上的有‘安徽医科大学学报“㊁‘昆明医科大学学报“㊁‘重庆医科大学学报“㊁‘新疆医科大学学报“㊁‘第三医科大学学报“㊁‘广西医科大学学报“及‘河北医科大学学报“,稍低于全部期刊的平均载文量㊂医科大学学报平均引文数最高为32.1条,最低为14.1条,平均为19.6条,低于全部核心期刊平均引文值,说明学报的作者在撰写论文时参考了一定质量的参考文献,对文章的引文持有高度负责和严谨的科学态度㊂地区分布数可以反映期刊论文覆盖面和全国影响力,其均值与全部期刊均值相近;机构分布数是反映期刊作者覆盖面指标,远低于全部科技核心期刊机构均数,可能受学报区域性及收录文献量的限制,较少发表其他地区和机构的文章,但是10种期刊机构分布数大于100,显示大部分学报收收录文章机构的广泛性㊂16种学报期刊中,海外收录论文比值都比较低,侧重收录中文医学论文㊂基金论文比均值达0.66,高于全部科技核心期刊平均值0.62,其中‘安徽医科大学学报“基金论文比高达0.96,除了‘大连医科大学学报“和‘福建医科大学学报“外,其他学报的基金论文比均大于0.5,说明学报对基金资助文章的青睐,对文章质量的要求较高㊂‘河北医科大学学报“在来源指标中来源文献量㊁地区分布数㊁机构分布数及海外论文比这四项高于16种医科大学学报平均值,在平均引文数㊁基金论文比这二项低于平均值㊂见表2,图1㊂表116种医科大学学报基本情况序号刊名刊期地区国内核心数据库收录情况1安徽医科大学学报月刊安徽中国科技核心2重庆医科大学学报月刊重庆中国科技核心㊁中文核心㊁C S C D㊁R C C S E 3大连医科大学学报双月刊辽宁中国科技核心4第二军医大学学报月刊上海中国科技核心㊁中文核心㊁C S C D5第三军医大学学报半月重庆中国科技核心,C S C D6福建医科大学学报双月刊福建中国科技核心7广西医科大学学报双月刊广西中国科技核心8贵州医科大学学报月刊贵州中国科技核心9河北医科大学学报月刊河北中国科技核心10昆明医科大学学报月刊云南中国科技核心11南方医科大学学报月刊广东中国科技核心㊁中文核心㊁C S C D㊁R C C S E 12宁夏医科大学学报月刊宁夏中国科技核心13山西医科大学学报月刊山西中国科技核心㊁C S C D14首都医科大学学报双月刊北京中国科技核心15新疆医科大学学报月刊新疆中国科技核心㊁C S C D16中国医科大学学报月刊辽宁中国科技核心㊁中文核心㊁C S C D图1主要来源指标比较3.2医科大学学报主要被引指标分析16种医科大学学报中,核心总被引频次均值是1219.75,远低于全部期刊均值1523,频次最高是‘第三军医大学学报“(2226次),其次是‘南方医科大学学报“(2216次),再次是‘河北医科大学学报“1673次),频次最少的是‘福建医科大学学报“(238次),核心总被引频次反映该期刊被使用和受重视的程度及科学交流中的绝对影响力,说明在医科大学学报中,‘第三军医大学学报“㊁‘南方医科大学学报“及‘河北医科大学学报“具有一定的影响力㊂影响因子指标中前三名的是‘南方医科大学学报“㊁‘河北医科大学学报“及‘第二军医大学学报“,影响因子均值为0. 64,低于科技核心期刊均值0.87,核心影响因子用于测度期刊学术影响力,医科大学学报须继续努力,提高学术期刊影响力;核心即年指标均值为0.154,低于全部科技核心期刊均值0.188,其中高于核心期刊㊃8431㊃河北医科大学学报第43卷第11期均值是‘南方医科大学学报“㊁‘首都医科大学学报“㊁‘第三军医大学学报“及‘第二军医大学学报“四种期刊,‘南方医科大学学报“的即年指标最高(0.558)㊂核心他引率是测度期刊学术的传播能力,医科大学学报的他引率普遍较高,除了‘新疆医科大学学报“低于全部科技核心前他引率均值,其他均高于全部核心期刊的均值㊂红点指标反映出期刊论文与学科研究热点的重合度,结果表明医科大学学报期刊论文均大于50%,表现良好㊂综合评价是结合各个指标的权重对指标进行了整合集成的一个指标,能比较客观地反映该期刊的综合学术质量和影响力水平㊂总体来说,医科大学学报综合评价分值较高,均值为55.93,远高于全部核心期刊均值41,综合评价分值最高的是‘南方医科大学学报“(94.1),说明其具有较高的学术质量和影响力;其次是‘第三军医大学学报“和‘第二军医大学学报“,后三位是‘大连医科大学学报“㊁‘福建医科大学学报“及‘新疆医科大学学报“[3]㊂‘河北医科大学学报“核心总被引频次㊁核心影响因子㊁综合评价总分高于16种医科大学指标的均值,也高于科技核心期刊均值,核心即年指标均低于二者的均值,核心他引率及红点指标高于科技核心期刊均值但低于16种医科大学指标的均值㊂见表3,图2㊂表2 16种医科大学学报2020年主要来源指标序号刊名来源文献量数值排名平均引文数数值排名地区分布数数值排名机构分布数数值排名海外论文比数值排名基金论文比数值排名1安徽医科大学学报390114.1152711375020.9612重庆医科大学学报364321.3427115530.0110.55123大连医科大学学报1251514.41414115813020.30154第二军医大学学报2561021.342159611020.57115第三军医大学学报353521.6323310510020.6676福建医科大学学报991617.8109125116020.43147广西医科大学学报343621.5522415720.0110.7948贵州医科大学学报272923.9223312390.0110.8229河北医科大学学报330719.0822416710.0110.501310昆明医科大学学报386220.062061347020.82211南方医科大学学报276832.1126214540.0110.81312宁夏医科大学学报1441418.3915105215020.65913山西医科大学学报2371216.3132331356020.65814首都医科大学学报1771319.679125514020.581015新疆医科大学学报355416.7121871328020.75516中国医科大学学报2411117.3111696612020.686均值271.7519.619.69110.50.0030.66表3 16种医科大学学报2020年主要被引指标序号刊名核心总被引频次数值排名核心影响因子数值排名综合评价总分数值排名核心即年指标数值排名核心他引率数值排名红点指标数值排名1安徽医科大学学报154540.602757.860.046150.9150.7122重庆医科大学学报1106100.527955.490.074110.9810.7033大连医科大学学报448150.5201038.9150.12060.9810.54114第二军医大学学报153050.913372.230.23040.9620.7035第三军医大学学报222610.735675.720.32330.9530.6346福建医科大学学报238160.3421532.4160.000160.9810.5977广西医科大学学报133860.538857.470.064140.9620.6348贵州医科大学学报822140.4841249.2100.09290.9340.7419河北医科大学学报167330.965259.650.10670.8460.57810昆明医科大学学报114890.5141146.0120.10180.8460.551011南方医科大学学报221621.091194.110.55810.9620.62512宁夏医科大学学报907120.4621347.5110.069120.9620.531213山西医科大学学报831130.4571445.8130.080100.9530.71214首都医科大学学报1058110.801456.680.41220.9340.531215新疆医科大学学报123570.602745.4140.065130.8270.60616中国医科大学学报119580.758560.940.12950.9810.578均值1219.750.6455.930.1540.930.62科技核心期刊均值15230.87410.1880.830.50㊃9431㊃河北医科大学学报第43卷第11期图216种医科大学学报主要被引指标比较4小结从来源指标分析来看,16种医科大学学报的平均载文量㊁平均引文数及机构分布数㊁海外论文比均低于全部科技核心均值,地区分布数与均值相近,基金论文比高于全部科技核心均值,说明部分学报由于出版周期长,刊期少,出现载文量较少㊂研究发现,我国的科研人员更倾向于把论文发表在出版周期短㊁接受稿件较快的杂志[4]㊂所以建议医科大学学报在保证稿件质量的前提下,将双月刊改为月刊或者半月刊,以增加载文量和加快出版周期,同时在保证稿件质量下适当增加引文数量㊂对于地区和机构,建议医科大学学报既要收录本区域和本单位科研人员论文外,还应加大跨区域及外单位人员的优秀文章,促进科学间交流与合作[5]㊂‘河北医科大学学报“近年来注重稿件区域的分配,来源文献量㊁地区分布数㊁机构分布数及海外论文比这四项高于16种医科大学学报平均值,平均引文数㊁基金论文比这二项低于平均值;指导今后多收录优秀的文章及基金类论文㊂从被引指标分析来看,16种医科大学学报的平均总被引频次㊁核心影响因子㊁核心即年指标低于全部科技核心期刊均值,说明医科大学学报的影响力相对较小,但是综合评价分值远高于全国均值,整体来看,学报期刊的综合学术质量和影响力较高㊂核心他引率高于全国均值,而且红点指标高于0.5,说明学报紧跟科研医学热点,追踪科研前沿趋势㊂‘河北医科大学学报“核心总被引频次㊁核心影响因子㊁综合评价总分高于16种医科大学指标的均值,也高于科技核心期刊均值,核心即年指标均低于二者的均值,核心他引率及红点指标高于科技核心期刊均值但低于16种医科大学指标的均值㊂说明本刊可以在医学热点方面多下功夫,可以通过多参加学术会议,掌握学术前沿信息,约到高质量㊁高水平的稿件;中国高校学报类大多属于省属期刊,但是是全国公开发行刊物,需要走出地域限制,稿源面向全国,既要脚踏实地又要仰望星空,这样路才能越走越宽㊂经中国知网学术指标综合评定,‘河北医科大学学报“入选了‘中国学术期刊影响因子年报“统计源期刊㊂据2022年中国知网公布的数据统计,学报影响力指数(C I)408.290(C I学科排名35/215),复合影响因子为1.222(全国影响因子学科排序38/ 215),W e b下载量为12.13万次,较去年提升了14.65%;数据表明,我校学报的整体学术质量稳中有升㊂综合分析16种医科类大学学报的主要计量指标,在分析数据发现不足的同时也找到了前进的方向和目标,希望多向优秀的兄弟期刊学习,并携手共进,使中国医学学报类早日跨入世界一流期刊行列㊂[参考文献][1]耿鹏,汪勤俭,冷怀明.我国医科大学学报学术影响力探究-基于C J C R和S J R文献计量分析[J].中国科技期刊研究,2014,25(4):550-555.[2]中国科学技术信息研究所.2017年版中国科技期刊引证报告(核心柳山)[M].北京:科学技术文献出版社,2021:1-10.[3]陈娟,朱淼.国内36种农业高校学报主要指标分析[J].农学学报,2018,8(11):82-87.[4]杨婧琳.国内排名前5的医药大学学报载国内外高被引情况分析对比[J].国际公关,2020,(3):241.[5]石慧,潘云涛,马峥.我国医科大学学报和一般综合性医学期刊的主要评价指标比较[J].中华医学图书情报杂志,2018,27(6):66-71.(本文编辑:赵丽洁)㊃0531㊃杜媛鲲等我国16种医科大学学报的主要计量指标比较研究以‘河北医科大学学报“为例。

医学中文核心期刊及影响因子

序号期刊名称被引频次影响因子预防医学、卫生学类1、中国地方病学杂志 1172 1.2372、中华结核和呼吸杂志2829 1.2283、中华流行病学杂志1875 0.9044、中华传染病杂志953 0.9035、中华预防医学杂志968 0.8916、中国消毒学杂志438 0.7387、中国艾滋病性病569 0.6808、营养学报773 0.6329、中华实验和临床病毒学杂志531 0.54310、环境与健康杂志562 0.49011、卫生研究751 0.46512、中华劳动卫生职业病杂志681 0.45613、中国防痨杂志473 0.41414、中国卫生统计293 0.39315、中国食品卫生杂志264 0.39116、中国职业医学386 0.34117、中国学校卫生852 0.31218、中华卫生杀虫药械95 0.31019、中国寄生虫病防治杂志421 0.29720、中国公共卫生1662 0.29620、环境与职业医学251 0.29622、中国慢性病预防与控制421 0.29123、工业卫生与职业病333 0.280 24、华南预防医学230 0.23625、疾病控制杂志249 0.22226、中国工业医学杂志317 0.21727、中国地方病防治杂志351 0.21028、解放军预防医学杂志287 0.19029、热带医学杂志107 0.17830、实用预防医学442 0.15831、现代预防医学411 0.14232、预防医学情报杂志235 0.13133、职业与健康337 0.048基础、医学综合类1、中华医院管理杂志2015 1.5562、中华病理学杂志1425 1.1713、中华医学杂志3792 1.0914、中国危重病急救医学1634 0.9985、实用诊断与治疗杂志690 0.9976、中华麻醉学杂志1487 0.9187、生理学报697 0.8518、高血压杂志689 0.7019、免疫学杂志544 0.68310、中华血液学杂志1452 0.67611、中国现代医学杂志2994 0.65612、中华医学遗传学杂志768 0.62913、细胞与分子免疫学杂志644 0.61714、CHINESE MEDICALJOURNAL 1501 0.59215、中国计划免疫455 0.58716、中华男科学杂志526 0.58617、中国病理生理杂志1621 0.54118、医学研究生学报569 0.53919、解放军医院管理杂志661 0.51520、临床与实验病理学杂志658 0.48921、中国寄生虫学与寄生虫病杂志573 0.47822、中华微生物学和免疫学杂志901 0.47623、解放军医学杂志1023 0.47424、解剖学报586 0.45525、重庆医学968 0.43626、诊断病理学杂志411 0.39527、基础医学与临床485 0.38728、生理科学进展443 0.37829、中国医学伦理学405 0.37130、中国实验血液学杂志285 0.36831、中国免疫学杂志718 0.35632、中国急救医学943 0.35233、中国卫生检验杂志741 0.35034、医学与哲学563 0.35035、中国人兽共患病杂志754 0.34536、中国男科学杂志263 0.34037、中国组织化学与细胞化学杂志249 0.32538、生物医学工程学杂志616 0.32239、中国应用生理学杂志394 0.31140、医用生物力学131 0.30841、医疗设备信息364 0.30342、北京生物医学工程192 0.286 42、微循环学杂志248 0.28644、解剖学研究148 0.28245、现代免疫学469 0.27646、中国医师杂志544 0.27547、中国生物医学工程学报362 0.26948、毒理学杂志295 0.26849、中国疼痛医学杂志205 0.26650、中国医疗器械杂志226 0.26051、江苏医药508 0.26052、解剖科学进展190 0.25953、中国健康心理学杂志436 0.24554、中国生物制品学杂志208 0.23755、生物医学工程与临床81 0.23356、寄生虫与医学昆虫学报82 0.225 56、中国医刊299 0.22558、北京医学282 0.22359、中国医学物理学杂志226 0.21960、军事医学科学院院刊277 0.21161、CHINESE MEDICAL SCIENCES JOURNAL 124 0.20562、中日友好医院学报144 0.19263、解剖学杂志425 0.19064、上海医学597 0.180 65、医疗卫生装备224 0.17066、诊断学理论与实践70 0.16667、西北国防医学杂志194 0.15168、中国血液流变学杂志235 0.14969、广东医学697 0.14070、生物医学工程研究22 0.13771、天津医药359 0.13272、华西医学331 0.13073、现代医学135 0.11974、医师进修杂志380 0.11875、山东医药587 0.10976、华南国防医学杂志70 0.09777、四川医学376 0.08278、河北中医药学报49 0.07879、西南国防医药109 0.06980、医学分子生物学杂志35 0.059医科大学学报1、北京大学学报医学版957 0.7442、浙江大学学报医学版359 0.5953、第一军医大学学报1047 0.5114、中国医学科学院学报591 0.5065、第四军医大学学报2132 0.4886、吉林大学学报医学版788 0.4557、航天医学与医学工程443 0.4318、中山大学学报医学版481 0.3959、第三军医大学学报1477 0.38110、南京医科大学学报452 0.36211、第二军医大学学报1190 0.32812、华中科技大学学报医学版550 0.31213、新乡医学院学报340 0.29614、复旦学报医学科学版513 0.29315、四川大学学报医学版547 0.26816、中南大学学报医学版575 0.26217、东南大学学报医学版192 0.25618、山东大学学报医学版383 0.25519、西安交通大学学报医学版424 0.24720、军医进修学院学报272 0.24321、上海第二医科大学学报450 0.23522、安徽医科大学学报330 0.22823、武汉大学学报医学版238 0.22224、重庆医科大学学报306 0.20525、郑州大学学报医学版491 0.18326、中国医科大学学报426 0.17927、福建医科大学学报244 0.16028、首都医科大学学报215 0.15729、哈尔滨医科大学学报267 0.15230、大连医科大学学报121 0.14731、青岛大学医学院学报168 0.14732、河北医科大学学报197 0.13833、蚌埠医学院学报251 0.13434、山西医科大学学报252 0.13335、温州医学院学报176 0.12636、苏州大学学报医学版327 0.10337、昆明医学院学报139 0.10038、广西医科大学学报414 0.094 38、江西医学院学报172 0.09440、徐州医学院学报202 0.08641、贵阳医学院学报185 0.08542、广州医学院学报128 0.070药学类1、中国药理学通报1897 0.8952、中国药房1123 0.7843、ACTA PHARMACOLOGICASINICA 1350 0.7334、药物不良反应杂志287 0.7295、药学学报2351 0.6706、药物流行病学杂志294 0.5847、中国药学杂志1910 0.5578、中国新药与临床杂志924 0.5409、中国药物依赖性杂志358 0.51010、中国药科大学学报815 0.50311、中国抗生素杂志592 0.44012、药物分析杂志1081 0.40913、沈阳药科大学学报568 0.40814、中国海洋药物467 0.39815、中国生化药物杂志504 0.357 16、中国药理学与毒理学杂志425 0.33917、中国医院药学杂志1176 0.32118、药物生物技术254 0.31719、中国药师364 0.30820、中国药物化学杂志266 0.29721、中国临床药理学杂志399 0.29522、中国新药杂志936 0.29023、中药新药与临床药理444 0.27524、中国临床药理学与治疗学310 0.27324、华西药学杂志511 0.27326、药学服务与研究115 0.23727、医药导报448 0.20528、解放军药学学报270 0.20429、中国基层医药497 0.20130、中国现代应用药学423 0.18731、药学实践杂志238 0.13432、广东药学院学报221 0.12633、山西医药杂志185 0.045临床医学类1、中华医院感染学杂志3045 1.3682、中华检验医学杂志1566 1.0543、中国呼吸与危重监护杂志307 0.8314、中华创伤骨科杂志582 0.7835、中华皮肤科杂志1370 0.7196、中华急诊医学杂志874 0.7157、中国抗感染化疗杂志343 0.6948、中华风湿病学杂志651 0.6899、中国输血杂志607 0.60010、中国介入心脏病学杂志237 0.58811、中国误诊学杂志2042 0.58712、临床骨科杂志477 0.48913、中国临床解剖学杂志738 0.48613、中国临床营养杂志218 0.48615、中国循环杂志606 0.48016、临床皮肤科杂志1082 0.47917、临床麻醉学杂志996 0.47518、临床泌尿外科杂志1048 0.45719、中国全科医学1219 0.42020、临床检验杂志655 0.41421、中国骨质疏松杂志607 0.41122、检验医学497 0.39023、中国皮肤性病学杂志643 0.38224、中国微循环311 0.34924、中国血吸虫病防治杂志485 0.34926、中国临床药学杂志327 0.33827、中国循证医学杂志126 0.33628、中国麻风皮肤病杂志272 0.26229、循证医学52 0.25629、临床肝胆病杂志419 0.25631、实用临床医药杂志399 0.25432、中国综合临床585 0.24133、血栓与止血学84 0.21534、中国临床医学影像杂志256 0.20135、临床心电学杂志111 0.19036、中国临床医学356 0.17437、现代泌尿外科杂志61 0.15938、标记免疫分析与临床131 0.14739、中国实验诊断学205 0.13340、实用医学杂志672 0.12141、现代检验医学杂志144 0.11241、医学临床研究269 0.11243、临床输血与检验86 0.10444、临床肾脏病杂志43 0.09745、临床急诊杂志30 0.038康复医学类型1、中国康复420 0.7062、中华物理医学与康复杂志801 0.6743、中国康复医学杂志881 0.5964、心血管康复医学杂志671 0.5545、中国临床康复3929 0.5316、中华老年医学杂志799 0.5247、中国康复理论与实践539 0.4438、中国运动医学杂志672 0.3559、中华老年心脑血管病杂志222 0.32210、中华老年多器官疾病杂志71 0.25211、中国老年学杂志624 0.248 12、实用老年医学207 0.17113、中国临床保健杂志53 0.077妇、儿科医学类1、中华儿科杂志2909 1.3472、中华妇产科杂志2719 1.1213、实用儿科临床杂志1827 0.8744、中华围产医学杂志353 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0.7782、口腔正畸学206 0.4643、口腔颌面修复学杂志275 0.4564、口腔医学392 0.4385、实用口腔医学杂志651 0.4046、中华老年口腔医学杂志66 0.3977、中国口腔颌面外科杂志64 0.3938、牙体牙髓牙周病学杂志463 0.3509、口腔医学研究425 0.34110、口腔颌面外科杂志326 0.30611、华西口腔医学杂志556 0.28612、上海口腔医学301 0.28413、现代口腔医学杂志404 0.22114、临床口腔医学杂志395 0.21715、北京口腔医学121 0.214 内科医学类1、中华肝脏病杂志2014 1.5732、中华心血管病杂志2622 1.2723、中华糖尿病杂志895 1.2094、中华肾脏病杂志1003 1.0775、WORLD J OF GASTROENTEROLOGY2665 1.0626、中华内分泌代谢杂志1249 0.9817、中华内科杂志2409 0.9038、中华消化杂志1645 0.7989、中华消化内镜杂志934 0.78210、中国动脉硬化杂志670 0.66211、胰腺病学137 0.58912、中国心脏起搏与心电生理杂志415 0.56313、中华心律失常学杂志269 0.51414、世界华人消化杂志2079 0.48515、肝脏369 0.42816、中国血液净化229 0.39117、心脏杂志394 0.35518、中国体外循环杂志68 0.35419、临床血液学杂志256 0.34020、胃肠病学271 0.32421、中国实用内科杂志1167 0.31222、临床心血管病杂志589 0.28923、临床内科杂志383 0.28924、胃肠病学和肝病学杂志292 0.28225、心血管病学进展297 0.23826、心肺血管病杂志154 0.19227、内科急危重症杂志134 0.17228、临床消化病杂志173 0.163外科医学类1、中国修复重建外科杂志1091 1.3112、中华烧伤杂志673 1.2183、中华骨科杂志2704 1.0724、中华创伤杂志1545 0.9835、中国实用外科杂志2726 0.9776、中华外科杂志3222 0.9637、中华泌尿外科杂志2135 0.9388、中国胸心血管外科临床杂志321 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0.5278、实用放射学杂志1025 0.5009、中国超声医学杂志1121 0.46210、中国医学计算机成像杂志295 0.40611、中国激光医学杂志259 0.38912、中国医学影像学杂志350 0.328 13、医学影像学杂志317 0.30814、中华放射医学与防护杂志531 0.29315、中华航空航天医学杂志224 0.29116、临床超声医学杂志170 0.28217、中华航海医学与高气压医学杂志199 0.26718、放射学实践389 0.25519、中国法医学杂志214 0.21120、放射免疫学杂志312 0.208生物学类1、遗传学报1642 1.0502、动物学报1084 0.8673、CELL RESEARCH 213 0.7644、生物化学与生物物理学报694 0.6715、中国科学C 433 0.6446、病毒学报401 0.5897、遗传836 0.5358、生物化学与生物物理进展1014 0.5289、动物学研究644 0.48610、中国生物工程杂志673 0.48211、中国实验动物学报165 0.41112、中国病毒学346 0.40413、动物学杂志697 0.40114、生命科学研究171 0.34315、细胞生物学杂志223 0.25816、生物学杂志233 0.17117、中国比较医学杂志155 0.15618、实验动物科学与管理111 0.14819、生命科学220 0.14220、实验动物与比较医学145 0.140。

早期分阶段营养支持在老年卒中合并吞咽障碍的应用及对免疫-炎症、胃肠耐受性的影响

㊃神经内科专栏㊃[收稿日期]2023-04-18[基金项目]昆明市卫生健康委员会卫生科研课题项目(2022-14-01-006)[作者简介]赵丽敏(1970-),女,云南昆明人,云南省昆明市第二人民医院副主任护师,医学学士,从事老年肠内营养喂养风险防控管理研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :158********@163.c o m早期分阶段营养支持在老年卒中合并吞咽障碍的应用及对免疫-炎症、胃肠耐受性的影响赵丽敏,张亚洲*,闻丽芬,王艳娇,赵瑞仙,吴兴玲(云南省昆明市第二人民医院老年科,云南昆明650000) [摘要] 目的探讨早期分阶段营养支持在老年卒中合并吞咽障碍中的应用,并分析其对患者免疫-炎症㊁胃肠耐受性的影响㊂方法采用前瞻性研究方法,选取老年卒中患者86例为研究对象,按随机数表法分为对照组(43例)与观察组(43例),对照组采用常规营养支持,观察组采用早期分阶段营养支持,2组均连续干预2周㊂比较2组干预前㊁干预2周时营养状况(血红蛋白㊁血清白蛋白㊁前血清蛋白)㊁腹围㊁上臂围㊁健侧肱三头肌皮褶厚度㊁免疫-炎症指标(总淋巴细胞计数㊁白细胞介素6㊁白细胞介素33㊁超敏C 反应蛋白),并观察2组胃肠耐受性㊂结果干预2周时,观察组血红蛋白㊁血清白蛋白㊁前血清蛋白水平㊁腹围㊁总淋巴细胞计数高于对照组,白细胞介素6㊁白细胞介素33㊁超敏C 反应蛋白低于对照组(P <0.05)㊂观察组胃肠耐受性高于对照组(P <0.05)㊂结论早期分阶段营养支持有助于维持老年卒中合并吞咽障碍者营养状况,改善免疫-炎症状况,提高胃肠耐受性㊂ [关键词] 卒中;吞咽障碍;营养支持 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2024.03.017 [中图分类号] R 743 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)03-0355-06E a r l y s t a g e dn u t r i t i o n a l s u p p o r t i n e l d e r l yp a t i e n t sw i t h s t r o k e c o m b i n e dw i t hd y s p h a gi a a n d i t s e f f e c t o n i m m u n e -i n f l a m m a t i o na n d g a s t r o i n t e s t i n a l t o l e r a n c eZ H A O L i -m i n ,Z H A N G Y a -z h o u *,W E N L i -f e n,WA N G Y a n -j i a o ,Z H A O R u i -x i a n ,WU X i n g -l i n g(D e p a r t m e n t o f G e r i a t r i c s ,t h eS e c o n dP e o p l e 'sH o s p i t a l o f K u n m i n g C i t y ,Y u n n a nP r o v i n c e ,K u n m i n g 650000,C h i n a )[A b s t r a c t ] O b je c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h ea p p l i c a t i o nof e a r l y s t ag e dn u t r i t i o n a l s u p p o r t i n e l d e r l yp a t i e n t s w i t hs t r o k ec o m b i n e d w i t hd y s ph a gi a ,a n dt oa n a l yz ei t se f f e c t so ni mm u n e -i n f l a mm a t i o na n d g a s t r o i n t e s t i n a lt o l e r a n c eo f p a t i e n t s .M e t h o d s U s i n g a p r o s p e c t i v es t u d ym e t h o d ,86e l d e r l yp a t i e n t sw i t h s t r o k ew e r e s e l e c t e d a n dd i v i d e d i n t o t h e c o n t r o l g r o u p (n =43)a n d t h e o b s e r v a t i o n g r o u p (n =43)a c c o r d i n g to t h e r a n d o m n u m b e r t a b l em e t h o d .T h ec o n t r o l g r o u p w a s g i v e nc o n v e n t i o n a l n u t r i t i o n a l s u p p o r t ,t h eo b s e r v a t i o n g r o u p w a s g i v e ne a r l y s t a ge d n u t r i t i o n a l s u p p o r t ,a n db o t h g r o u p sw e r ec o n t i n u o u s l y in t e r v e n e d f o r 2w e e k s .T h en u t r i t i o n a l s t a t u s [h e m o g l o b i n (H g ),s e r u m a l b u m i n (S A ),p r e a l b u m i n (P A B )],a b d o m i n a l c i r c u m f e r e n c e ,u p p e r a r mc i r c u m f e r e n c e ,t r i c e p s s k i n f o l d t h i c k n e s s o n t h e h e a l t h y s i d e ,i mm u n o -i n f l a mm a t o r y i n d e x e s [t o t a l l y m p h o c yt e c o u n t (T L C ),i n t e r l e u k i n -6(I L -6),i n t e r l e u k i n -33(I L -33),h y p e r s e n s i t i v eC -r e a c t i v e p r o t e i n (h s -C R P )]b e f o r ea n da t 2w e e k sa f t e r i n t e r v e n t i o nw e r e ㊃553㊃第45卷第3期2024年3月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .3M a r . 2024c o m p a r ed be t w e e n t w o g r o u p s,a n d t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t o l e r a n c e of t h e t w og r o u p sw a s o b s e r v e d. R e s u l t s A tt w o w e e k sa f t e ri n t e r v e n t i o n,th eo b s e r v a ti o n g r o u p h a dh i g h e r H g,S A,P A B l e v e l s,a b d o m i n a l c i r c u m f e r e n c e,a n dT L Ct h a nt h ec o n t r o l g r o u p,a n d l o w e r I L-6,I L-33,a n d h s-C R Pt h a nt h ec o n t r o l g r o u p(P<0.05).T h e g a s t r o i n t e s t i n a l t o l e r a n c eo ft h eo b s e r v a t i o n g r o u p w a s h i g h e r t h a n t h a t o f t h e c o n t r o l g r o u p(P<0.05).C o n c l u s i o n E a r l y s t a g e dn u t r i t i o n a l s u p p o r t c a nh e l p m a i n t a i n t h en u t r i t i o n a l s t a t u s o f e l d e r l y s t r o k e p a t i e n t sw i t hd y s p h a g i a,w h i c h c a n i m p r o v e i mm u n e-i n f l a mm a t o r y s t a t u s,a n d e n h a n c e g a s t r o i n t e s t i n a l t o l e r a n c e.[K e y w o r d s]s t r o k e;d y s p h a g i a;n u t r i t i o n a l s u p p o r t卒中是一种常见的脑血管疾病,多发于老年人群,具有高致残率㊁高病死率的特点[1]㊂吞咽功能障碍是老年卒中患者常见并发症之一,据统计,37%~ 74%的卒中患者均存在不同程度的吞咽功能障碍[2]㊂吞咽障碍会对患者正常饮食产生严重不良影响,进而引发营养不良,不利于患者预后㊂因此,早期采用合理㊁有效的营养支持干预对预防老年卒中患者营养不良的发生㊁改善预后具有重要意义㊂由于老年患者具有胃肠慢传型特点,一定程度上限制肠内营养的实施,增加营养不良发生风险[3]㊂而早期分阶段营养支持遵循由稀到稠㊁由易到难的原则为患者提供营养支持,更加符合患者生理状态,利于患者身体恢复[4]㊂鉴于此,本研究将早期分阶段营养支持应用于老年卒中合并吞咽障碍患者中旨在观察其临床应用,并分析其对患者免疫-炎症㊁胃肠耐受性的影响㊂现报告如下㊂1资料与方法1.1一般资料采用前瞻性研究方法,选取2020年1月 2022年1月老年卒中患者86例为研究对象,按随机数表法分为对照组与观察组,每组43例㊂观察组男性24例,女性19例;年龄65~79岁,平均(72.58ʃ3.29)岁;美国国立卫生院神经功能缺损评分(N a t i o n a lI n s t i t u t e s o f H e a l t h S t r o k e S c a l e, N I H S S)[5]5~16分,平均(9.36ʃ2.04)分;体重指数14~21,平均19.85ʃ0.88;病理分型为脑梗死34例,脑出血9例;合并症为高血压21例,冠心病6例㊂对照组中男性23例,女性20例;年龄66~80岁,平均(71.86ʃ3.654)岁;N I H S S评分4~17分,平均(9.17ʃ2.12)分;体重指数14~21,平均19.03ʃ0.98;病理分型为脑梗死32例,脑出血11例;合并症为高血压18例,冠心病7例㊂2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性㊂1.2入组标准纳入标准:①卒中符合‘中国各类主要脑血管病诊断要点2019“[6]中相关诊断标准,且发病72h内经磁共振㊁C T检查确诊;②经洼田饮水饮水试验结果显示ȡ3级,判定为吞咽困难;③住院时间ȡ2周㊂排除标准:①合并严重内分泌系统疾病㊁代谢系统疾病;②患病前存在严重营养不良;③生命体征不稳;④合并意识障碍;⑤合并恶性肿瘤或其他重症疾病;⑥经治疗无效,病死者㊂本研究已获得医院伦理委员会的批准,所有患者或家属自愿于知情书上签字㊂1.3方法2组均给予生命体征监测㊁遵循医嘱指导患者正确使用药物㊁协助患者进行简单康复功能训练护理㊂1.3.1对照组采用常规营养支持,由营养师调配富含碳水化合物㊁脂肪㊁蛋白质㊁维生素等多种营养物质的营养餐,要求现配现用,温度适宜㊂患者热量需求以20~30k c a l㊃k g-1㊃d-1计算,由责任护士采用100m L注射器辅助给予肠内营养支持,每次150~200m L,3~4次/d㊂连续干预2周㊂1.3.2观察组采用早期分阶段营养支持,遵循由稀到稠㊁由易到难的原则为患者提供营养支持㊂①吞咽功能评估:指导患者进行空吞训练,包括气道保护方式及吞咽技巧,在医生制定经口进食相关医嘱后进行吞咽功能评估㊂取1.5g舒食素G(日本N U T R I公司)加入85ħ热水200m L调配成凝胶状,冷却至合适温度后喂食3m L,观察患者吞咽状况,若发生声线改变㊁血氧饱和度降低3%㊁呛咳等症状则判定为不安全性吞咽,禁止经口摄食,给予鼻饲喂养,安全性吞咽者采取经口摄食㊂②第一阶段食物:取1.5g舒食素G+85ħ热牛奶200m L,充分混匀,冷却至合适温度后食用,1~3次/d㊂训练2d后制备细线或细泥样食物再次评估患者吞咽功能,通过后制备第二阶段食物:取米粥或1.5g舒食素G+1.0g凝固剂舒食素+菜泥或肉泥200m L (如煮熟的蘑菇㊁胡萝卜㊁水煮肉等),于85ħ下充分搅碎成细陷或细泥状,冷却至合适温度后食用,3~4次/d㊂训练2d后评估患者吞咽功能恢复情况,最后过渡至第三阶段食物即流质食物㊂连续干预㊃653㊃河北医科大学学报第45卷第3期2周㊂1.4 观察指标 ①营养状况:采集2组干预前㊁干预2周时空腹静脉血3m L ,置于含有抗凝剂的试管中充分混匀待测,采用全自动血液细胞分析仪(西门子,X N -9000)测定血红蛋白㊁血清白蛋白㊁前血清蛋白水平㊂②腹围㊁上臂围㊁健侧肱三头肌皮褶厚度:分别于干预前㊁干预2周时由同一位研究人员采用医用卷尺测量2组腹围㊁上臂围㊁健侧肱三头肌皮褶厚度㊂③免疫-炎症指标:取待测血液标本,离心(离心速度3500r /m i n )10m i n ,取血清,采用酶联免疫吸附法(试剂盒购自武汉生物科技有限公司)检测总淋巴细胞计数㊁白细胞介素6㊁白细胞介素33㊁超敏C 反应蛋白水平㊂④胃肠耐受性:将干预期间发生腹胀㊁呕吐㊁误吸的患者视为胃肠不耐受㊂腹胀判定标准:患者主诉腹胀,腹部叩诊出现鼓音㊂误吸判定标准:患者出现明显呕吐症状,且伴有心率加快㊁血氧饱和度降低㊁气促㊁肺啰音等症状;气道内抽出胃内容物;经影像学检查见肺门影增宽㊁支气管痉挛㊁肺部斑片状炎症反应或纹理增粗等征象㊂胃肠耐受性=(总例数-腹胀例数-呕吐例数-误吸例数)/总例数ˑ100.00%㊂1.5 统计学方法应用S P S S23.0统计软件分析数据㊂计量资料比较采用独立样本t 检验和配对样本t 检验;计数资料比较采用χ2检验㊂P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结果2.1 营养状况干预前,2组血红蛋白㊁血清白蛋白㊁前血清蛋白水平比较差异无统计学意义(P >0.05);干预2周时,2组血红蛋白㊁血清白蛋白㊁前血清蛋白水平均低于干预前,观察组高于对照组,差异有统计学意义(P <0.05)㊂见表1㊁图1㊂2.2 腹围㊁上臂围㊁健侧肱三头肌皮褶厚度干预前,2组腹围㊁上臂围㊁健侧肱三头肌皮褶厚度比较差异无统计学意义(P >0.05);干预2周时,观察组腹围高于对照组,差异有统计学意义(P <0.05)㊂见表2㊁图2㊂表1 2组干预前㊁干预2周时营养状况比较T a b l e 1 C o m p a r i s o no f n u t r i t i o n a l s t a t u s b e t w e e n t h e t w o g r o u ps b e f o r e i n t e r v e n t i o na n da t 2w e e k s a f t e r i n t e r v e n t i o n (n =43,x -ʃs ,g/L )组别血红蛋白干预前干预2周时血清白蛋白干预前干预2周时前血清蛋白干预前干预2周时观察组133.62ʃ12.58128.41ʃ10.26*34.52ʃ2.3932.03ʃ2.24*263.59ʃ21.42232.73ʃ19.63*对照组131.84ʃ13.53122.64ʃ11.18*34.46ʃ2.1730.21ʃ2.13*259.83ʃ20.39218.62ʃ20.78*t 值0.6322.4940.1223.8610.8343.237P 值0.5290.0150.903<0.0010.4070.002*P 值<0.05与干预前比较(配对t 检验)图1 2组干预前㊁干预2周时营养状况比较A.2组干预前㊁后血红蛋白比较;B .2组干预前㊁后血清白蛋白比较;C .2组干预前㊁后前血红蛋白比较*P 值<0.05 **P 值<0.01 ***P 值<0.001F i g u r e 1 C o m p a r i s o no f n u t r i t i o n a l s t a t u s o f t h e t w o g r o u p s b e f o r e i n t e r v e n t i o na n da t 2w e e k s a f t e r i n t e r v e n t i o n ㊃753㊃河北医科大学学报第45卷第3期表2 2组干预前㊁干预2周时腹围㊁上臂围㊁健侧肱三头肌皮褶厚度比较T a b l e 2 C o m p a r i s o no f a b d o m i n a l c i r c u m f e r e n c e ,u p p e r a r mc i r c u m f e r e n c e a n d t r i c e ps s k i n f o l d t h i c k n e s s o n t h e h e a l t h y s i d e b e t w e e n t h e t w o g r o u ps b e f o r e i n t e r v e n t i o na n da t 2w e e k s a f t e r i n t e r v e n t i o n (n =43,x -ʃs )组别腹围(c m )干预前干预2周时上臂围(c m )干预前干预2周时健侧肱三头肌皮褶厚度(mm )干预前干预2周时观察组79.24ʃ5.7279.03ʃ5.2723.18ʃ3.2722.85ʃ3.1912.18ʃ3.0712.06ʃ2.76对照组78.83ʃ5.9675.16ʃ4.8722.94ʃ3.3122.64ʃ3.1312.24ʃ3.1611.97ʃ2.64t 值0.3263.5370.3380.3080.0890.155P 值0.7460.0010.7360.7590.9290.878图2 2组干预前㊁干预2周时腹围㊁上臂围㊁健侧肱三头肌皮褶厚度比较A.2组干预前㊁干预2周时腹围比较;B .A 2组干预前㊁干预2周时上臂围比较;C .A 2组干预前㊁干预2周时健侧肱三头肌皮褶厚度比较 **P 值<0.01F i g u r e 2 C o m p a r i s o no fa b d o m i n a l c i r c u m f e r e n c e ,u p p e ra r mc i r c u m f e r e n c ea n dt r i c e p s s k i n f o l dt h i c k n e s so nt h eh e a l t h y s i d e b e t w e e n t h e t w o g r o u ps b e f o r e i n t e r v e n t i o na n da t 2w e e k s a f t e r i n t e r v e n t i o n 2.3 免疫-炎症指标干预前,2组总淋巴细胞计数㊁白细胞介素6㊁白细胞介素33㊁超敏C 反应蛋白比较差异无统计学意义(P >0.05);干预2周时,2组总淋巴细胞计数高于干预前,且观察组高于对照组,差异有统计学意义(P <0.05);2组白细胞介素6㊁白细胞介素33㊁超敏C 反应蛋白低于干预前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P <0.05)㊂见表3㊁图3㊂表3 2组干预前㊁干预2周时免疫-炎症指标比较T a b l e 3 C o m p a r i s o no f i m m u n e -i n f l a m m a t o r y i n d i c a t o r s b e t w e e n t h e t w o g r o u ps b e f o r e a n da t 2w e e k s a f t e r i n t e r v e n t i o n (n =43,x -ʃs )组别总淋巴细胞计数(ˑ109/L )干预前干预2周时白细胞介素6(n g/L )干预前干预2周时白细胞介素33(n g/L )干预前干预2周时超敏C 反应蛋白(m g /L )干预前干预2周时观察组1.27ʃ0.151.50ʃ0.22*12.98ʃ3.264.11ʃ1.23*43.62ʃ8.236.39ʃ2.03*4.93ʃ1.142.35ʃ0.71*对照组1.26ʃ0.171.29ʃ0.19*13.06ʃ3.455.58ʃ1.64*42.86ʃ7.868.27ʃ2.61*5.11ʃ1.262.82ʃ0.68*t 值0.2894.7370.1114.7020.4383.7280.6953.135P 值0.773<0.0010.912<0.0010.663<0.0010.4890.002*P 值<0.05与干预前比较(配对t 检验)㊃853㊃河北医科大学学报第45卷第3期图32组干预前㊁干预2周时免疫-炎症指标比较A.2组干预前㊁干预2周时总淋巴细胞计数比较;B.A2组干预前㊁干预2周时白细胞介素6比较;C.A2组干预前㊁干预2周时白细胞介素33比较;D2组干预前㊁干预2周时超敏C反应蛋白比较 **P值<0.01 ***P值<0.001F i g u r e3C o m p a r i s o no f i m m u n e-i n f l a m m a t o r y i n d i c a t o r sb e t w e e nt h et w o g r o u p s b e f o r e a n da t2w e e k s a f t e r i n t e r v e n t i o n2.4胃肠耐受性观察组胃肠耐受性高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)㊂见表4㊂表42组胃肠耐受性指标比较T a b l e4C o m p a r i s o no f g a s t r o i n t e s t i n a l t o l e r a n c e i n d e x e sb e t w e e n t h e t w o g r o u p s(n=43,例数,%)组别腹胀呕吐误吸胃肠耐受性观察组4(9.30)2(4.65)1(2.33)36(83.72)对照组9(20.93)4(9.30)3(6.98)27(61.36)χ2值4.808P值0.0283讨论卒中是神经内科常见疾病,可能造成老年卒中患者急性期生理性吞咽功能障碍,影响患者正常进食㊂老年卒中患者疾病发生后,由于受到严重应激因素作用,机体处于高分解状态,易导致机体呈负氮平衡状态,引起下丘脑㊁脑干功能紊乱,降低胃肠动力,损害肠黏附防御屏障功能,增加营养不良发生风险,延长住院时间,增加治疗费用[7-8]㊂早期肠内营养不仅可以降低老年卒中患者营养不良风险㊁改善营养状况,还可纠正负氮平衡,改善代谢状态,提高患者对治疗的耐受性[9-10]㊂常规营养支持多依据患者个体情况计算出其所需热量,而后配置营养餐,由责任护士利用注射器辅助患者进食㊂但老年卒中患者由于肢体瘫痪㊁假性或真性延髓性麻痹㊁胃瘫㊁卧位进食等多种因素,可能造成胃肠蠕动减缓㊁胃排空速度减慢等情况,影响患者胃肠吸收功能㊁制约肠内营养耐受性,增加腹胀㊁呕吐㊁误吸发生风险[11]㊂本研究将早期分阶段营养支持应用于老年卒中患者,结果显示,观察组胃肠耐受性高于对照组㊂对照组使用常规糊状食物完成摄食,此类食物性状稳定性较差,温度㊁放置时间均可对其性状产生影响;此外,唾液淀粉酶也能够水解食物中淀粉,改变其流变特性,增加食物残留量,引发腹胀㊁误吸的发生㊂而观察组采用舒食素G对食品进行调制,确保食物密度均匀㊁性状稳定,使其更加方便吞咽;同时观察组干预过程中由易到难将食物分为3档,在进行吞咽功能评估后逐渐增加食物种类㊁提升摄食难度,有助于口咽肌群代偿及协调,循序渐进训练㊁恢复患者吞咽功能,提高胃肠耐受性[12-14]㊂老年卒中合并吞咽障碍患者进食困难,加之疾病导致的神经内分泌异常,损害胃肠功能,影响营养物质的摄入与吸收,极易发生营养不良[15]㊂而营养不良又可增加肺部感染㊁尿路感染㊁褥疮等疾病发生率,是导致卒中后不良结局的重要原因[16]㊂本研究中,干预2周后,观察组血红蛋白㊁血清白蛋白㊁前血清蛋白水平及腹围均高于对照组,表明早期分阶段营养支持可减少患者蛋白质及热量消耗,改善营养指标㊂其原因可能是由于早期分阶段营养支持采用循序渐进的摄食方式提升患者对食物的适应度及接受度,增强进食愉悦感,减轻注射器辅助进食常规糊状食品的不良体验,有利于增加摄食量,达到改善营养状况的目的[17]㊂卒中后患者机体处于高代谢分解状态,此时蛋白质合成不足,极易引发低蛋白血症,抑制患者机体免疫功能,减弱淋巴细胞功能,激活炎症[18]㊂本研究观察2组免疫炎症指标显示,干预2周时,观察组总淋巴细胞计数高于对照组,白细胞介素6㊁白细胞介素33㊁超敏C反应蛋白低于对照组,提示早期分阶段营养支持可改善老年卒中患者免疫功能,减轻炎症反应㊂其原因可能是由于早期分阶段营养支持有助于维护患者正常生理状态,减轻应激反应对肠黏膜屏障的损伤,保护肠道黏膜屏障功能,避免肠道菌群易位失调,从而提升机体免疫功能,降低炎症因子水平[19-21]㊂综上所述,早期分阶段营养支持有助于维持老年卒中合并吞咽障碍者营养状况,改善免疫-炎症状况,提高胃肠耐受性,值得推广应用㊂[参考文献][1]S h a i k hA A,W i l l i a m sD M,S t e p h e n s J W,e t a l.N a t u r a l h i s t o r yo f p i t u i t a r y a p o p l e x y:a l o n g-t e r m f o l l o w-u p s t u d y[J].㊃953㊃河北医科大学学报第45卷第3期P o s t g r a d M e d J,2022,97(14):421-439.[2]李苑媚,何任红,陈玉美,等.脑卒中急性期病人吞咽功能状况分析[J].护理研究,2020,34(9):1644-1645.[3]田惠杰,唐丽梅,王娟,等.老年卒中患者营养风险筛查及相关因素分析[J].中华现代护理杂志,2020,26(33):4678-4681.[4] C h e nR,Y i n W,G a o H,e ta l.T h ee f f e c t so fe a r l y e n t e r a ln u t r i t i o n o n t h e n u t r i t i o n a l s t a t u s e s,g a s t r o i n t e s t i n a lf u n c t i o n s,a n di n f l a mm a t o r y r e s p o n s e s o fg a s t r o i n t e s t i n a lt u m o r p a t i e n t s[J].A m JT r a n s lR e s,2021,13(6):6260-6269.[5] C h i nF,W a q a s M,C h o u R,e ta l.I m p a c to fe n d o v a s c u l a rr e p e r f u s i o no n l o w N a t i o n a l I n s t i t u t e s o fH e a l t hS t r o k eS c a l e s c o r e l a r g e-v e s s e l o c c l u s i o n s t r o k e-S c i e n c eD i r e c t[J].J S t r o k 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i t i o na sa ni s o l a t e dc o m p o n e n t o fe n h a n c e dr e c o v e r y a f t e rs u r g e r y[E R A S]i nc h i ld re naf t e r b o w e l a n a s t o m o s i s s u rg e r y[J].JP e d i a t rS u r g,2021,57(8):1473-1479.[11]陈婧祎,李裕倩,贾珊珊,等.中国老年缺血性脑卒中患者膳食状况分析[J].疾病监测,2021,36(10):1096-1102. 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树突状细胞自噬及在脓毒症中的作用

㊃综述㊃[收稿日期]2022-07-28[基金项目]河北省自然科学基金面上项目(H 2020405023);河北省高等学校科学技术研究项目(Z D 2020301)[作者简介]王朝(1995-),女,河北唐山人,河北北方学院微循环研究所,医学硕士研究生,从事创伤休克的免疫功能研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :jl n 1020@163.c o m 树突状细胞自噬及在脓毒症中的作用王朝(综述),赵自刚,蒋丽娜*(审校)(河北北方学院微循环研究所,河北张家口075000)[摘要] 自噬通过降解细胞代谢过程中的衰老细胞器和异常蛋白质等成分来维持细胞稳态,在免疫调节中发挥重要作用㊂自噬参与树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s ,D C )的成熟㊁抗原提呈㊂D C 自噬活性影响T 细胞的激活,与适应性免疫应答启动和维持免疫耐受密切相关㊂目前已经明确D C 免疫功能紊乱是脓毒症疾病发生发展及预后不良的原因之一㊂随着深入研究,发现D C 的细胞自噬对脓毒症的病理过程有重要影响,其确切机制尚不完全清楚㊂本文结合近几年国内外的相关研究,从自噬对D C 细胞功能的调控以及D C 自噬在脓毒症后免疫功能紊乱中的作用进行综述,以期为脓毒症的治疗提供新的途径㊂[关键词] 自噬;树突细胞;脓毒症 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2023.08.021 [中图分类号] R 392.3 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2023)08-0983-07细胞自噬是一种负责蛋白质降解和受损细胞器更新的分解代谢机制,通过清除细胞内受损或衰老的组分来维持细胞正常生理活动[1]㊂自噬主要分为三种类型,巨细胞自噬㊁微细胞自噬和分子伴侣介导的细胞自噬㊂巨细胞自噬(以下简称自噬)是细胞自噬最主要的形式,也是目前研究最深入㊁最集中的类型[2]㊂自噬在进化上是保守的,与免疫一样具有通过调节细胞应激反应特别是免疫细胞的功能发挥对机体的保护作用㊂在感染㊁损伤等外部因素刺激下,自噬降解外源性抗原参与机体稳态调控[3]㊂细胞自噬在树突状细胞(d e n d r i t i cc e l l s ,D C )抗原摄取㊁提呈㊁激活适应性免疫应答㊁诱导自身抗原免疫耐受等过程中发挥着不可或缺的作用[4]㊂1 D C 自噬通路中的调控分子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m a mm a l i a nt a r ge t of r a p a m yc i n ,m T O R )是一种自噬相关蛋白,能感应多种信号如饥饿㊁缺氧[5]㊂缺氧导致D C m T O R 的磷酸化水平明显降低,进而降低U N C -51样激酶1复合物在丝氨酸757位点的磷酸化水平,促进自噬的发生㊂同时,缺氧还可以激活Ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶复合物(p h o s p h a t i d yl i n o s i t o l 3-k i n a s e c o m p l e x ,P I 3K ),尤其是液泡蛋白分选34(v a c u o l a r p r o t e i n s o r t i n g ,V p s 34)㊁蛋白激酶B (pr o t e i n k i n a s eB ,P K B 即A K T )㊁细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a r r e gu l a t e d p r o t e i nk i n a s e s ,E R K ),进一步启动自噬程序㊂研究表明,V ps 34抑制剂S A R 405作用于缺氧D C 后自噬通量被阻断,并伴随D C 活性的下降㊂此外,在缺氧和脂多糖(l i p o p o l ys a c c h a r i d e ,L P S )双重刺激下,S A R 405抑制D C 中A K T 和E R K 的磷酸化㊂这说明,P I 3K/V ps 34可能是缺氧环境下尤其是在L P S 激活时,诱导D C 发生自噬的关键[6]㊂I L -4通过诱导R U N 和F Y V E 结构域蛋白4(R U N a n d F Y V E d o m a i n -c o n t a i n i n g pr o t e i n 4,R U F Y 4)的表达,改变了D C 分化过程中核内体膜的整体动态从而增强自噬[7]㊂R U F Y 4促进自噬S N A R E 蛋白S yn t a x i n17和R a s 相关蛋白7(R a s -r e l a t e d p r o t e i n7,R a b 7)的募集,同时R U F Y 4的N 端R U N 结构域与R a b 7相互作用,其C 端F Y V E 结构域与磷脂酰肌醇3-磷酸[p h o s p h a t i d yl i n o s i t o l -3-p h o s ph a t e ,P t d I n s (3)P ]相互作用,通过促进溶酶体的聚集以及与自噬体的融合来发挥其功能[8]㊂最新研究显示,D C 在微生物相关分子模式的刺激下诱导R U F Y 4强烈表达并定位到线粒体,在P t d I n s(3)P 富集的情况下结合线粒体膜,依赖其C 端F Y V E 结构域上游的一个17000蛋白S k p (也称为O m pH 结构域)调控线粒体自噬以维持线粒体的完整性和功能[9]㊂因此,R U F Y 4是少数已知的以细㊃389㊃第44卷第8期2023年8月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .44 N o .8A u g. 2023 Copyright ©博看网. All Rights Reserved.胞特异性方式表达或在与白介素(i n t e r l e u k i n,I L)-4表达相关的特定免疫条件下表达的自噬正性调控因子之一㊂2自噬参与D C成熟D C在受到病原体相关分子模式(p a t h o g e n-a s s o c i a t e dm o l e c u l a r p a t t e r n s,P AM P s)或损伤相关分子模式(d a m a g e-a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s, D AM P s)刺激后,自噬在D C由未成熟状态向成熟状态转变的过程中发挥着重要作用㊂研究发现,在感染卡介苗的人D C中,饥饿刺激后,自噬上调C D86和MH C-Ⅱ类分子的表达,提高I L-10和I L-6的分泌水平[10]㊂研究表明,刀豆素A (c o n c a n a m y c i nA,C o n A)通过促进自噬相关蛋白的表达和自噬小体的形成激活D C的自噬参与D C的成熟㊂此外,D C分泌的I F N-γ也显著上调,而且当C o n A诱导的D C与C D4+T细胞共培养时,发现C D4+C D69+T细胞的阳性率较高,表明C o n A诱导的成熟D C还具有促炎功能[11]㊂病毒感染同样能诱导D C发生自噬,尤其是那些不通过受体介导的内吞作用进入细胞的病毒㊂其中呼吸道合胞病毒(r e s p i r a t o r y s y n c y t i a l v i r u s,R S V)是与之相关的一种重要病毒,通过膜融合直接进入细胞质从而感染细胞㊂在这个过程中,自噬将R S V抗原传递到核内体通过D C进行降解㊁加工㊁激活和呈递㊂初步研究显示,R S V感染可诱导骨髓源性树突状细胞(b o n e m a r r o w-d e r i v e dD C s,B M D C s)的自噬,MH C-Ⅱ和共刺激分子C D40㊁C D80和C D86的表达均显著上调,干扰素β(i n t e r f e r o n-β,I F N-β)㊁肿瘤坏死因子(t u m o rn e c r o s i s f a c t o r,T N F)㊁I L-6和I L-12的分泌水平增加㊂进一步研究发现,应用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-M e t h y l a d e n i n e,3-MA)处理D C则显著降低了上述4种成熟蛋白和细胞因子的表达,可见自噬受到抑制后显著减弱了R S V感染时D C的激活[12]㊂自噬相关16样蛋白1(a u t o p h a g y r e l a t e d p r o t e i n16l i k e p r o t e i n1,A T G16L1)缺陷的D C细胞C D86和C D80的表达增加,有过度活化的趋势㊂这种表型变化可能是由于D C的负调控因子肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(t u m o r n e c r o s i sf a c t o r-α-i n d u c e d p r o t e i n-3,T N F A I P3)数量的减少,进而导致D C成熟功能增强,提示自噬活性与D C的成熟呈负相关[13]㊂另外还有研究认为,自噬缺陷与核因子激活的B细胞的κ-轻链增强(n u c l e a rf a c t o r-k-g e n eb i n d i n g,N F-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e s,MA P K)信号通路增强有关,使D C炎症因子的分泌水平升高,进而促进了它们的成熟㊂因此,自噬的强度和范围是决定促进还是抑制MH C-Ⅱ类分子㊁C D80和C D86表达的关键因素[14]㊂在适当的自噬强度和范围内,自噬越强,D C的提呈功能越强㊂3自噬参与D C抗原提呈和T细胞激活除了调控D C的成熟状态,D C的自噬机制还是MH C呈递抗原和活化T细胞所必需的㊂MH C-Ⅱ在自噬的参与下介导瓜氨酸多肽向C D4+T细胞呈递自身抗原以维持免疫耐受,提示D C自噬参与自身免疫[15]㊂MH C-Ⅱ呈递病毒和细菌抗原时,微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ(m i c r o t u b u l e-a s s o c i a t e d p r o t e i n1l i g h t c h a i n3,L C3-Ⅱ)被招募到自噬体膜上,增强自噬体和溶酶体之间的融合,促进MH C-Ⅱ进入到自噬溶酶体中并装载抗原肽,进一步诱导C D4+T细胞活化㊂研究显示,流感基质蛋白1 (i n f l u e n z am a t r i x p r o t e i n1,M P1)通过与自噬相关蛋白L C3融合靶向自噬体,使M P1在MH C-Ⅱ的表达量显著增加了20倍[16-17]㊂雷帕霉素作用于D C在增强自噬的同时,也显著增强了对结核分枝杆菌主要分泌蛋白抗原85B(t u b e r c u l o s i s m a j o r s e c r e t o r yp r o t e i n A n t i g e n85B,A g85B)的呈递和T h1介导的免疫应答,而且卡介苗中A g85B过表达可诱导D C自噬并增强小鼠的免疫原性[18]㊂此外,阻断感染R S V的B M D C s的自噬可抑制I L-17和I F N-γ的分泌水平,说明自噬途径对病毒感染期间T细胞的激活至关重要[12]㊂以上研究说明,自噬介导的D C抗原呈递及其靶向性可有效诱导针对病原体抗原的C D4+T细胞反应,并且在增强疫苗的疗效方面具有潜在的应用价值㊂自噬的发生过程需要多种自噬相关蛋白的参与,它们在酵母和哺乳动物中高度保守㊂关键自噬蛋白在D C抗原呈递及T细胞的发育和激活过程中发挥着重要的调控作用㊂自噬相关蛋白5 (a u t o p h a g y-r e l a t e d p r o t e i n s,A T G5)是参与自噬体膜延伸的关键蛋白常作为自噬研究中的实验检测指标㊂A T G5缺失的D C受到单纯疱疹病毒和单核细胞增生李斯特菌感染后,其MH C-Ⅱ提呈途径受损㊂这种缺陷与自噬小体和溶酶体融合受阻及溶酶体蛋白酶传递到自噬体障碍有关,导致抗原降解延迟,无法启动有效的抗病毒T h1反应[16]㊂另外,A T G5也是D C呈递肿瘤抗原所必需的㊂当D C缺乏A T G5时,T细胞的活化以及抗癌免疫反应都会下降㊂同㊃489㊃河北医科大学学报第44卷第8期Copyright©博看网. All Rights Reserved.时,D C表面受体C D36表达升高,增加了凋亡肿瘤细胞的吞噬作用,但限制了T细胞的活化㊂因此,在肿瘤起始和恶化过程中,自噬被认为是一种抑癌机制[19]㊂A T G16L1突变也会导致D C对细菌运输和抗原加工呈递的缺陷㊂正常情况下,自噬接头蛋白(s e q u e s t o s o m e1,S Q S T M1)和人T细胞白血病病毒Ⅰ结合蛋白1(h u m a n T-c e l l l e u k e m i av i r u s t y p eⅠb i n d i n gp r o t e i n1,T A X1B P1)通过选择性自噬靶向降解T I R结构域衔接蛋白(T I Rd o m a i n-c o n t a i n i n g a d a p t o r p r o t e i n,T I R A P)㊂A T G16L1突变的D C由于自噬受抑导致T I R A P累积,从而驱动T L R刺激下T I R A P依赖的炎症级联反应,分泌大量的I F N-β和I L-1β,导致机体免疫功能紊乱,出现过度炎症的病理状态[20]㊂此外,A T G16L1缺陷的D C显示出向淋巴结的迁移减少,细胞黏附增加㊂这也间接证明了D C自噬受抑后其迁移到次级淋巴器官中协调适应性免疫反应的能力减弱[21]㊂B e c l i n1(酵母A T G6的哺乳动物同源物)参与了甲型流感病毒H1N1感染后D C中T L R信号的激活㊂H1N1会以一种内吞作用依赖的方式诱导D C自噬,通过识别T L R7进而激活M y D88,从而导致干扰素调控因子7的磷酸化及其随后的核易位,诱导产生I F N-β㊂而B e c l i n1缺陷的D C上述信号通路受损,并且诱导C D4+T细胞向调节性T细胞转化[22]㊂而且,B e c l i n1缺陷的D C在R S V感染过程中诱导共培养的C D4+T细胞分泌I F N-γ和I L-17减少,I L-5和I L-13增加,抑制了T h1细胞分化[23]㊂这些都可能会导致C D4+T细胞增殖能力下降,无法产生针对病毒感染的特异性免疫反应,影响机体对病毒的清除㊂P I3K复合物亚基P I K3C3是自噬早期的关键因子㊂P I K3C3缺陷型D C表现出活化中枢神经系统髓鞘特异性T细胞的能力减弱,未能产生自身反应性T细胞反应,降低了实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病率和严重程度,这可能对发展自身免疫性疾病的免疫治疗具有重要意义[24]㊂MH C-I类分子提呈的大部分多肽来源于泛素-蛋白酶体系统加工的蛋白质,然后通过抗原加工相关转运体(t r a n s p o r t e r a s s o c i a t e d w i t h a n t i g e n p r o c e s s i n g,T A P)转移到内质网㊂与MH C-Ⅱ提呈途径不同,自噬减少了MH C-Ⅰ类分子的抗原呈递㊂有研究认为,L C3-Ⅱ分子在D C表面将MH C-Ⅰ类分子内化,并将其靶向细胞内转运,使MH C-Ⅰ类分子不能有效地将抗原提呈给C D8+T细胞,导致细胞毒性T淋巴细胞杀伤靶细胞的能力减弱㊂敲除A T G5和A T G7后,D C表面MH C-Ⅰ类分子由于内吞作用和降解减少从而恢复抗原提呈能力[25]㊂例如在自噬缺陷的情况下,D C促进MH C-Ⅰ限制性抗原呈递给C D8+T细胞,对甲型流感病毒感染有强大的抗病毒反应[26]㊂A T G5缺失的D C在R S V感染时显示C D8+T细胞反应和促炎细胞因子的分泌增加㊂转录组学分析显示A T G5的缺失通过改变D C细胞代谢,如激活糖酵解和A K T-MT O R-核糖体蛋白S6激酶β1(r i b o s o m a l p r o t e i n S6k i n a s eβ1,R P S6K B1)通路,降低线粒体活性来调节宿主的免疫应答[27]㊂此外,也有学者认为自噬有助于MH C-Ⅰ类分子对抗原的呈递㊂自噬介导MH C-Ⅰ对人巨细胞病毒的提呈㊁自噬相关蛋白V p s34调节抗原交叉呈递维持C D8α+D C的稳态和功能[28]㊂新的研究显示,自噬增强MH C-Ⅰ通路存在蛋白酶体和T A P非依赖途径,这种自噬介导的途径很可能是传统途径的补充,可能在规避主要针对传统通路的病毒免疫逃避策略方面发挥作用[29]㊂目前,D C绕过传统的MH C-Ⅰ途径促进自噬/溶酶体运输的分子机制有待阐明[30]㊂4D C自噬与脓毒症脓毒症是机体对感染反应失调所致的全身炎症反应综合征,表现为早期急性的免疫过度激活和晚期慢性的持续免疫抑制㊂脓毒症病死率高,患者多死于全身器官衰竭或继发感染[31]㊂研究表明,D C 的免疫功能紊乱是脓毒症发生㊁发展的关键性因素,并可能与脓毒症休克或重症患者的多器官功能障碍有关[32]㊂然而,脓毒症期间对D C功能状态的分子调控机制知之甚少㊂自噬途径最初被认为是营养消耗期间的一种细胞生存机制,如今,越来越多的证据强调细胞自噬对于维持D C细胞稳定性具有重要意义,已成为众多学者关注的热点问题㊂4.1脓毒症时D C数量及功能变化 D C数量减少及功能紊乱是引起脓毒症免疫抑制㊁机体发生继发性感染甚至死亡的重要原因㊂研究发现,脓毒症小鼠中C D11c+MH C-I I h i C D135+D C的数量和百分比均显著下降[33]㊂现已明确,D C在脓毒症时大量凋亡直接导致其数量过少,其凋亡机制包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12(c a s p a s e-12)介导的凋亡机制[34]和高迁移率族蛋白B1(h i g h m o b i l i t yg r o u p b o x1,HMG B1)介导依赖半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(c a s p a s e-3)的凋亡途径[35]㊂脓毒症后D C功能障碍表现为共刺激分子和抗原提呈分子的表达降低,细胞因子如I L-12p70分泌减少㊁I L-10和T G F-β分泌增加,从而促进T细胞失能或T r e g增殖,抑制㊃589㊃河北医科大学学报第44卷第8期Copyright©博看网. All Rights Reserved.T细胞介导的免疫应答[36]㊂通常情况下,细菌感染6~24h活化的D C可启动中性粒细胞㊁自然杀伤细胞㊁单核/巨噬细胞介导的固有免疫应答,但脓毒症时由于D C免疫功能障碍可导致固有免疫细胞清除细菌感染的能力下降㊂研究证明,维持D C的活性可以减轻内毒素诱导的脓毒症小鼠的免疫抑制和病死率[32]㊂4.2脓毒症中D C自噬的分子机制自噬失衡是脓毒症后D C免疫功能紊乱导致免疫抑制发生的机制之一,调控D C自噬活性恢复宿主炎症反应的平衡对脓毒症的治疗具有重要意义[37]㊂L P S与D C 表面受体T o l l样受体4(T o l l-l i k er e c e p t o r4, T L R4)结合后既可以通过髓样分化因子88 (m y e l o i dd i f f e r e n t i a t i o nf a c t o r88,M y D88)依赖性通路激活自噬也可以通过β干扰素T I R结构域衔接蛋白(T I R-d o m a i nc o n t a i n i n g a d a p t o ri n d u c i n g I F N-β,T R I F)通路激活下游的p38MA P K诱导自噬[38]㊂相反,T R I F或M y D88缺陷的D C中观察到自噬诱导的细胞因子效应减弱,这表明自噬介导的D C激活与T L R4有关[12]㊂肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子2(t u m o r n e c r o s i sf a c t o r-α-i n d u c e d p r o t e i n-8-l i k e2,T N F A I P8L2,T I P E2)通过抑制T L R2/T L R4信号通路在炎症反应中发挥调节作用㊂最新的研究显示,T I P E2可以通过抑制转化生长因子激酶1(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r-β,T G F-β)-a c t i v a t e dk i n a s e-1,T A K1)/c-J u n氨基末端激酶(c-J u nN-t e r m i n a l k i n a s e,J N K)通路抑制D C自噬活性,进而负调控脓毒症时D C的免疫功能,从而揭示了一种新的T I P E2免疫调节机制[39]㊂W a n g 等[40]采用静脉注射肿瘤坏死因子模拟小鼠脓毒症的过度炎症状态,发现D C中A T G5可以防止细胞因子风暴引起的致命炎症,提高了小鼠的存活率㊂自噬活性的降低与晚期机体持续的免疫抑制状态有关㊂研究发现在C L P小鼠体内,自噬小体的形成和A T G7的表达在术后24h均显著减少,并且增加了多器官功能障碍综合征的发生率和病死率[41]㊂4.3 D C自噬对脓毒症后D C自身的影响4.3.1自噬阻止D C细胞凋亡 D C自噬过程的诱导和它们定位的微环境密切相关㊂例如,脓毒症可引起机体微循环改变,功能毛细血管密度降低,导致组织缺氧[42]㊂D C在缺氧和L P S的双重刺激下功能性溶酶体增加,伴随L C3B㊁B e c l i n-1和A T G蛋白的升高及S Q S T M1/p62的降低㊂D C自噬活性升高后,其抗原提呈能力显著增强以应对高细菌负荷和毒性损伤[41]㊂此外,A K T㊁E R K㊁p38和N F-κB 这些与D C存活密切相关分子的磷酸化显著增强,降低了细胞凋亡㊂巴菲霉素A1和氯喹作为两种自噬抑制剂,在抑制自噬的同时,升高促凋亡蛋白B a x 的表达水平,降低抗凋亡蛋白B c l-x l的水平㊂进一步说明自噬对脓毒症中D C存活具有重要调节作用[43]㊂4.3.2自噬清除D C功能障碍的线粒体脓毒症后线粒体功能障碍可以触发D C细胞凋亡,P T E N诱导激酶1(P T E N i n d u c e d p u t a t i v e k i n a s e1,P i n k1)/ P a r k i n(E3泛素连接酶)介导的线粒体自噬可通过改善D C线粒体功能发挥其抗凋亡作用,减轻脓毒症期间的炎症反应[44]㊂另外,受损的细胞和组织释放出的A T P分子与D C表面嘌呤能受体P2X (p u r i n e r g i c r e c e p t o r P2X,l i g a n d-g a t e d i o n c h a n n e l,7,P2R X7)结合同样激活了线粒体自噬,同时c a s p a s e3/c a s p a s e7的表达降低㊂这一效应也能逆转脓毒症诱导的D C细胞凋亡,因此,提供细胞外A T P刺激增强P2R X7介导的自噬以恢复D C免疫功能可能是未来防治脓毒症的一个新靶点[45]㊂综上,脓毒症背景下自噬主要通过增强D C的抗原提呈能力㊁阻止D C细胞凋亡以及清除功能障碍的线粒体来发挥对机体的保护作用㊂4.4 D C自噬对脓毒症后中性粒细胞及巨噬细胞的影响在脓毒症的发展过程中,N L R P3炎症小体长期激活从而导致持续的炎症反应和广泛的细胞损伤㊂激活的c a s p a s e-1可引起巨噬细胞焦亡,同时裂解p r o-I L-1β和p r o-I L-18,转化为I L-1β和I L-18,释放到细胞外,引起发热反应,扩张血管,引起低血压,促进中性粒细胞㊁单核细胞㊁巨噬细胞和树突状细胞浸润,最终导致组织损伤[46-47]㊂另一方面,脓毒症晚期D C释放的HMG B1的积累参与了中性粒细胞氧化爆发的丧失,因此可能有助于增加继发性感染的易感性[48]㊂L P S可以通过N O D样受体(N O D-l i k er e c e p t o r s,N L R)激活D C自噬减少N L R P3炎症小体的产生[49],进而增强中性粒细胞的吞噬作用,并增强了清道夫受体和甘露糖结合凝集素的表达,提高了脓毒症期间中性粒细胞对细菌的清除能力[50]㊂4.5 D C自噬对脓毒症后T细胞的影响最近研究发现,D C和B细胞中自噬的联合缺失会导致脓毒状态的发生,炎症小体相关细胞因子过度产生,小鼠脾和淋巴结肿大,病死率升高[51]㊂自噬缺失严重损害了浆细胞样D C对T L R7依赖的I型干扰素产生,随后C D4+T细胞的活性相应受损,表现为其分泌I L-2和I F N-γ的水平减少,从而减弱了抗病毒㊃689㊃河北医科大学学报第44卷第8期Copyright©博看网. All Rights Reserved.T h1反应,增强T h2极化[52]㊂自噬也可根据生理环境和周围的微环境调节D C的免疫原性和耐受性㊂在脓毒症环境下,大麻素通过抑制N F-κB㊁MA P K 和m T O R信号通路,同时通过大麻素受体1和过氧化物酶体增殖物激活受体激活AM P K诱导功能性自噬㊂随后自噬驱动D C代谢重组,将葡萄糖代谢从糖酵解转向增加线粒体活性和氧化磷酸化,促进耐受性D C的生成,导致I L-6分泌减少和I L-10分泌增加,最终诱导T细胞极化产生功能性F o x p3+ T r e g[53]㊂A T G5缺陷D C小鼠中来源的T r e g具有更高的热休克蛋白70(h e a ts h o c k p r o t e i n70, H S P70)表达,H S P70参与了促进F o x p3泛素化和蛋白酶体降解,导致F o x p3降解增强,进而导致T r e g表型改变和抑制功能受损㊂因此,D C自噬通过调控T r e g的稳态在L P S诱导的脓毒症中发挥保护和抗炎作用[54]㊂虽然D C自噬在脓毒症的发生发展过程中起到保护作用,但过度自噬会加剧脓毒症多器官功能障碍及不良预后㊂研究发现,脓毒症时机体处于高代谢状态,代谢紊乱产生的大量乳酸导致D C自噬活性明显升高,呈过度活化的趋势㊂应用3-MA降低自噬活性可减轻脓毒症时乳酸对D C功能的抑制效应,说明过度自噬可能是乳酸介导脓毒症时D C功能障碍的主要原因[55]㊂另外,A T G7表达升高通过抑制磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p h o s p h o r y l a t e d AM P-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,p-AM P K)㊁磷酸化蛋白激酶B(p h o s p h o r y l a t e d p r o t e i nk i n a s eB,p-P K B)的磷酸化以及信号转导转录激活因子3 (p h o s p h o r y l a t e d s i g n a l t r a n d u c e r s a n d a c t i v a t o r s o f t r a n s c r i p t i o n,p-S T A T3)的磷酸化水平提高L P S触发的D C乳酸产量和葡萄糖摄取量进而加重脓毒症[56]㊂以上研究表明,通过调控乳酸水平进而下调自噬活性可能是改善脓毒症D C功能紊乱的有效治疗措施㊂4.6金黄色葡萄菌逃避D C自噬监视金黄色葡萄球菌是引起脓毒症最常见的一种机会致病菌[57]㊂O'K e e f f e等[58]首次证明D C可以有效地杀伤金黄色葡萄球菌,但其中某些菌株能利用其毒力因子通过逃逸自噬途径达到持续感染的目的㊂例如,金黄色葡萄球菌附属基因调节子(A g r)活性高的菌株已经进化出破坏细胞自噬的机制,通过延缓自噬体成熟和溶酶体融合,导致自噬小体积累甚至利用自噬小体作为细胞内生存和增殖的复制场所㊂研究结果显示感染A g r活性金黄色葡萄球菌的D C细胞内L C3-Ⅱ能持续表达6h,并且显示该菌株和自噬小体共定位㊂相比之下,感染低A g r活性菌株的D C 表现出正常的自噬通量㊂给予3-MA抑制自噬或A g r位点的缺失可以通过防止L C3-Ⅱ的积累抑制金黄色葡萄菌的逃逸,并恢复受感染D C的活力促进细菌的清除[58]㊂目前,自噬与金黄色葡萄球菌的细胞内生命周期的相互作用尚不完全清楚㊂最近的研究表明,金黄色葡萄球菌逃逸自噬的机制涉及泛素化和自噬受体S Q S T M1㊂因此,抑制自噬受体或向这些泛素包围的细菌招募蛋白酶体可能会促进细菌降解[59]㊂因此,D C自噬在脓毒症中因作用强度不同发挥着双重作用㊂大多数情况下自噬有助于D C免疫功能的恢复以维持免疫系统的功能稳态㊂但随着脓毒症进展自噬过强则会损害D C的免疫功能,从而加重脓毒症导致的多器官损伤㊂通常情况下自噬作为宿主细胞的一种抗菌机制,然而,一些病原体已经进化出了逃避自噬的机制,来实现细胞内生存,导致脓毒症患者因细菌感染而病情恶化㊂5小结细胞自噬参与D C的成熟㊁抗原呈递及对T细胞的活化㊂自噬对D C免疫功能调节的过程具有双重作用,适当的自噬能够促进D C的抗原呈递能力及随后T细胞诱导的适应性免疫反应㊂过度自噬则会引起D C细胞功能障碍,病原体的清除能力降低,抑制机体免疫应答,从而加剧炎症反应㊂D C自噬参与脓毒症诱导的免疫功能紊乱,并影响全身炎症反应综合征的发生发展㊂因此,调节D C自噬活性改善脓毒症期间D C免疫功能紊乱是极其重要的㊂此外,T I P E2可负向调控D C细胞自噬,而损害D C的免疫功能㊂因此,以T I P E2为靶点,探讨自噬失调在D C免疫功能障碍中发挥的作用,将会成为临床上改善脓毒症晚期免疫抑制一种新的治疗策略㊂[参考文献][1] K o c a k M,E z a z i E r d i S,J o r b aG,e t a l.T a r g e t i n g a u t o p h a g y i nd i se a s e:e s t a b l i s h e d a n dn e ws t r a t e g i e s[J].A u t o p h a g y,2022,18(3):473-495.[2] F e n g H,W a n g N,Z h a n g N,e ta l.A l t e r n a t i v ea u t o p h a g y:m e c h a n i s m s a n d r o l e s i nd i f f e r e n t d i s e a s e s[J].C e l lC o mm u nS i g n a l,2022,20(1):43.[3] C h a w l aK,S u b r a m a n i a n G,R a h m a n T,e ta l.A u t o p h a g y i nv i r u s i n f e c t i o n:ar a c eb e t w e e n H o s tI mm u n eR e s p o n s ea n dV i r a lA n t a g o n i s m[J].I mm u n o,2022,2(1):153-169.[4] D i n g J,N i n g Y L,B a iY,e t a l.β-G l u c a n i n d u c e sa u t o p h a g y i nd e n d r i t i c c e l l sa n di n f l u e n c e sT-c e l ld i f f e r e n t i a t i o n[J].M e d㊃789㊃河北医科大学学报第44卷第8期Copyright©博看网. 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2020年版最新科技核心医学类期刊

《2019年版中国科技期刊引证报告（核心版）自然科学卷》共收录医学领域41类学科700余种期刊，并有10种医学类期刊新入选（见下表）。

《河北医科大学学报》投稿须知

《河北医科大学学报》投稿须知信息来源：《河北医科大学学报》作者：发布时间：2015-1-22《河北医科大学学报》由河北省教育厅主管，河北医科大学主办的医学学术刊物；于1960年创刊，月刊；国际标准刊号ISSN 1007-3205，国内统一刊号CN 13-1209/R，国内邮发代号18-31。

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《原发性肝癌三级预防共识(2022年版)》解读胡

㊃共识解读㊃[收稿日期]2023-02-24[作者简介]胡洋洋(1995-),女,四川成都人,河北医科大学第三医院医师,医学硕士研究生,从事感染肝病临床与基础研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :w a n g y a d o n g@h e b m u .e d u .c n ‘原发性肝癌三级预防共识(2022年版)“解读胡洋洋,肖滢,罗越,王亚东*(河北医科大学第三医院感染科,河北石家庄050051) [摘要] 原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤及主要肿瘤致死病因之一,其中肝细胞癌(h e pa t o c e l l u l a r c a r c i n o m a ,H C C )占75%~85%㊂早期预防㊁规范监测㊁及时诊断㊁科学治疗㊁预防复发是改善患者预后生存的关键㊂针对H C C 的预防措施包括一级㊁二级和三级预防㊂其中三级预防是采取有效措施以减少H C C 患者肿瘤复发㊁转移,降低病死率和改善生存状况的措施㊂本文从临床角度结合国内外H C C 相关最新循证学证据对2022年版‘原发性肝癌三级预防共识“进行解读,以期为临床医生提供有关H C C 根治性治疗后复发的监测㊁诊断㊁预防的合理建议和决策参考㊂[关键词] 肝肿瘤;三级预防;监测 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2023.11.001 [中图分类号] R 735.7 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2023)11-1241-07原发性肝癌(p r i m a r yl i v e r c a n c e r ,P L C )根据病理学类型被划分为肝细胞癌(h e pa t o c e l l u l a r c a r c i n o m a ,H C C )㊁肝内胆管癌(i n t r a h e pa t i c c h o l a n gi o c a r c i n o m a ,I C C )㊁H C C -I C C 混合型肝癌以及其他未分化型肝癌,其中H C C 占75%~85%[1]㊂H C C 发病率和病死率分别居我国恶性肿瘤第五位和第二位㊂目前针对H C C 有多种分期方案,国外如巴塞罗那标准(B a r c e l o n ac l i n i cl i v e rc a n c e r ,B C L C )㊁日本整体分期评分系统㊁意大利肝脏肿瘤评分等㊂国内更多依据患者体力状态㊁肝功能㊁肿瘤特点等制定的Ⅰ~Ⅳ期的中国肝癌分期方案(C h i n al i v e r c a n c e r s t a g i n g,C N L C ),其中Ⅰ~Ⅲ期每期又被细分为a 和b 两期㊂H C C 根治性治疗是指针对B C L C0~A 期或C N L C Ⅰa ~Ⅱa 期H C C 患者通过手术切除㊁局部消融㊁肝移植等方法完全消除H C C 肿瘤病灶,以达到肝切缘病理学检查无癌细胞与癌组织残余,无血管和胆管侵犯,无淋巴结或肝外远处转移的证据,并且在治疗后2个月无肿瘤局部影像学或血清学特征性表现㊂根治后复发则是指根治性治疗后H C C 再次发生,包括肝内复发(i n t r a h e p a t i c r e c u r r e n c e ,I H R )㊁肝外转移(e x t r a h e p a t i cm e t a s t a s i s ,E HM )以及肝内复发伴肝外转移㊂H C C 三级预防是指对已发生H C C 的患者行根治性治疗后,进一步根据复发风险分层进行监测㊁控制H C C 基础疾病及抗肿瘤复发治疗,以减少H C C 复发㊁降低病死率和提高生存率㊂‘原发性肝癌三级预防共识(2022年版)“(下简称共识)是于2022年8月由中华医学会肝病学分会依据H C C 复发的危险因素㊁病理机制㊁预防措施㊁监测及诊断技术㊁相关治疗的循证医学证据制定[2]㊂笔者结合国内外最新研究进展从H C C 根治性治疗后复发流行病学,危险因素㊁监测评估㊁预防处理等方面进行解读,以期加深临床医师对共识的认知和理解㊂1 H C C 根治性治疗后复发的流行病学与危险因素1.1 流行病学 H C C 患者根治后复发受多种因素影响,2年复发率30%~50%[3],5年复发率最高达70%[1],以I H R 为主,E HM 主要见于晚期复发,常发生在I H R 多次治疗后,肺是E H R 最常见器官,约占42.6%㊂肝移植术后复发率相对较低,10年复发率仅为10%~15%,其中位复发时间为20.5个月[4]㊂地域分布分析显示H C C 患者移植后复发亦存在地域分布差异,其中以亚洲地区复发率最高,其次为北美㊁欧洲㊁非洲㊁南美㊂通过分析H C C 发生病因显示,以乙型肝炎病毒(h e pa t i t i s B v i r u s ,H B V )/丙型肝炎病毒(h e pa t i t i sCv i r u s ,H C V )重叠感染为基础的H C C 患者复发率最高,其次为H C V 或H B V 单独感染㊁非H B V ㊁H C V 感染者[5]㊂日本研究显示,H C V -H C C 患者根治性治疗后2年㊁3年累积复发率分别为43.4%㊁50.8%㊂H B V/㊃1421㊃第44卷第11期2023年11月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .44 N o .11 N o v . 2023H C V重叠感染的H C C患者肝切除后5年复发率为52.8%[6]㊂肝硬化是H B V㊁H C V感染后晚期阶段,多数H C C发生于肝硬化基础,数据显示,H B V 相关肝硬化基础的H C C患者肝切除术后1年㊁3年和5年累计复发率分别为16.7%㊁38.6%㊁53.7%, H C V相关肝硬化基础H C C患者1年㊁3年和5年累计复发率分别为20.8%㊁52.2%㊁71.6%,略高于H B V肝硬化患者㊂此外,H C C复发风险与H C C 分期相关,C N L CⅠa㊁Ⅰb㊁Ⅱa期H C C根治性治疗后5年复发率分别为46.0%㊁66.6%和81.2%,提示随H C C临床分期增加复发率升高[7]㊂因此,H C C 近期复发以I H R多见,复发风险受H C C基础病因及肝脏基础状态㊁根治性治疗方式等影响,且随临床分期进展㊁随访时间延长而增加㊂复发严重影响接受根治性治疗H C C患者预后,研究显示,肝切除术后1年内复发患者中位生存期仅20.1个月,显著低于无复发患者的75.0个月[8]㊂中国一项多中心研究显示,根治性手术后H C C早期复发患者较晚期复发患者中位生存时间显著缩短(13.5v s.36.6个月),复发性H C C再切除后3年和5年总生存率分别为50.5%和29.7%,无病生存(d i s e a s e f r e e s u r v i v a l,D F S)率分别为39.4%和26.6%[9]㊂回顾性研究显示,根治后H C C复发导致患者5年生存率下降24%,中位生存期缩短54个月,尤其复发后未采取治疗措施,中位生存期将缩短至仅3个月㊂肝移植术后患者5年和10年生存率分别为70%和50%,肝移植术后复发患者中位生存期仅为10.6~12.2个月[10],移植后复发导致的病死率约为8%~11%[1,4]㊂因此,H C C根治术后应密切监测并采取有效措施预防复发㊂1.2复发的危险因素 H C C根治性治疗后复发与H C C形态及病理学特征,甲胎蛋白(a l p h a-f e t o p r o t e i n,A F P)㊁A F P-L3及异常凝血酶原(d e s-γ-c a r b o x yp r o t h r o m b i n,D C P)等H C C生物标志物水平,根治性治疗方案,H C C病因,是否合并糖尿病㊁肥胖等代谢性因素,性别及H C C家族史等密切相关㊂共识指出慢性H B V和(或)H C V感染㊁肝硬化基础为H C C根治性治疗后复发的重要危险因素㊂1.2.1肝硬化与纤维化肝硬化患者肝脏储备㊁细胞修复及再生能力下降,影响H C C患者治疗结局和术后复发㊂日本一项回顾性研究显示接受腹腔镜下肝切除术的C h i l d-P u g hB级肝硬化患者较C h i l d-P u g hA级患者更易复发,C h i l d-P u g hA级组㊁B级7分组㊁B级8/9分组复发率分别为49%㊁48%㊁63%[11]㊂国内学者研究也显示,肝功能C h i l d-P u g h A和B级,肿瘤直径ɤ3c m的单发肿瘤术后2年复发率26.8%,C h i l d-P u g hC患者则升至55.6%㊂相比肝脏硬度值(l i v e r s t i f f n e s s m e a s u r e m e n t, L S M)<12k P a的H C C患者,L S Mȡ12k P a患者远期复发风险升高一倍[12]㊂一项前瞻性观察研究显示,无复发㊁近期复发㊁远期复发患者中位L S M 值分别为11.8㊁12.4㊁18.2k P a,M E T A V I R病理分级F1~F4人群近期复发率呈递增趋势,且远期复发人群中F3和F4患者分别占14.8%和85.2%[13]㊂Z h a n g等[14]依据L a e n n e c评分系统将88例肝切除术后H C C患者分为无肝硬化/轻度肝硬化(F4A)㊁中度/重度肝硬化(F4B/4C)组,2组1年㊁3年㊁5年复发率分别为7.4%v s.14.3%㊁23.5%v s.42.9%㊁36.8%v s.60.2%㊂因此可以推测,伴随肝脏纤维化程度进展㊁肝硬化程度加重,H C C患者根治术后复发率呈逐渐升高趋势㊂1.2.2慢性H B V㊁H C V感染 H B V感染引发的慢性持续炎症,破坏机体抗肿瘤免疫,促进肿瘤转移和微血管侵犯,故此H B V感染不仅是H C C发生的重要始动因素,也参与H C C根治后复发,国内外诸多研究均已证实,有效的抗病毒治疗对于降低H C C 发生和复发具有重要意义,为此诸多指南㊁共识均推荐在H C C治疗前后辅以抗病毒治疗㊂W a n g等[15]最新研究证实,H B VD N Aȡ2000U/m L的H B V-H C C患者发生微血管侵犯(m i c r o v a s c u l a r i n v a s i o n,MV I)风险为H B V D N A<2000U/m L 患者的1.399倍,且其联合补体C4㊁白细胞分化抗原4阳性㊁免疫球蛋白A可用于预测合并MV I的H C C患者肝切除术后1年复发风险㊂不仅如此,术前H B V D N A>2000U/m L也是H B V-H C C肝移植术后复发的独立危险因素㊂除H B V D N A外,乙型肝炎表面抗原(h e p a t i t i s B s u r f a c e a n t i g e n, H B s A g)水平同样也被证实与H C C发生风险相关,韩国一项研究随访2520例H B s A g阳性的肝切除术后H C C患者,其中172例患者在3.6年中位随访期内发生H B s A g阴转,该人群远期H C C复发风险较H B s A g持续阳性患者显著降低(20.9%v s.36.4%)[16]㊂Q i等[17]纳入447例H B V D N A阳性H C C根治性治疗后患者的随机对照研究显示,抗病毒治疗ȡ1年复发风险降低45%~66%,而且早期联合抗病毒治疗患者2年㊁8年无复发生存(r e c u r r e n c e f r e es u r v i v a l,R F S)显著优于晚期联合抗病毒治疗组㊁单药治疗组㊂不仅如此,根治性治疗前抗病毒治疗亦有助于降低术后MV I发生及H C C㊃2421㊃河北医科大学学报第44卷第11期复发风险㊂因此,对于H B V感染者早期抗病毒治疗,尤其在根治性治疗前有效的抗病毒应答对于预防术后复发具有重要价值,其中H B V D N A下降及H B s A g阴转成为抗病毒应答以及H C C复发的重要评价指标和预测因素㊂H C V感染亦是H C C发生㊁发展和复发的重要危险因素,且H C V-H C C年复发率较H B V-H C C增高2%~5%㊂H C V R N A阳性的早期H C C患者,根治性治疗后接受直接抗病毒药物(d i r e c t-a c t i n g a n t i v i r a l a g e n t s,D A A s)治疗2年㊁5年复发率均显著低于未抗病毒治疗患者(27.2%v s.42.9%㊁49.2%v s.75.5%)[18],尤其获得持续病毒学应答(s u s t a i n e dv i r o l o g i c a l r e s p o n s e,S V R)患者远期复发风险下降获益最大[19]㊂因此在2021年更新版‘H B V/H C V相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识“[20]中强调D A A s治疗后获得S V R可显著降低H C V-H C C发生风险,对于根治性治疗的H C V-H C C患者接受D A A s治疗可降低H C C复发风险,降低死亡风险,提高总体生存率㊂故推荐在H C V-H C C根治性治疗后4~6个月肿瘤无复发,即可开始D A A s治疗㊂1.2.3非感染性肝病随着乙型肝炎疫苗㊁抗H B V/H C V药物的逐渐推广应用,病毒性肝炎患者逐渐下降,而以酒精性肝病(a l c o h o l-r e l a t e dl i v e r d i s e a s e,A L D)㊁代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y l i v e rd i s e a s e,MA F L D)㊁自身免疫性肝病及遗传代谢性肝病等为代表的非感染性慢性肝病的发病率呈逐渐增高趋势,基于此类疾病为基础的H C C发病率也明显高于正常人群㊂虽然此类疾病相关H C C在临床明确诊断时较H B V/H C V 相关H C C患者的肿瘤学分期更晚,但5年复发率显著低于H B V/H C V相关H C C患者,其5年R F S 分别为47%㊁41%㊁31%㊂Y u n等[21]将H B V-H C C 手术治疗后的患者分为MA F L D组和非MA F L D 组,随访发现MA F L D组1年㊁3年和5年H C C复发率显著高于非MA F L D组,并且3年和5年全因死亡率也显著升高,提示合并代谢性因素增加H C C 根治性治疗后复发风险㊂因此,对于原发肝病病因的控制对于预防H C C根治性治疗后复发具有重要现实意义㊂2关注H C C根治性治疗后复发监测2.1复发风险分层 H C C形态与病理学特征是根治性治疗后复发的重要危险因素㊂L i等[8]回顾性分析885例H C C患者接受肝切除术后临床资料显示,肿瘤直径>5c m㊁A F P>400μg/L㊁肿瘤数目多㊁合并MV I是根治后早期复发危险因素㊂日本学者对肿瘤直径分层分析证实,肿瘤直径3~5c m㊁>5c m患者肝切除后的早期I H R风险分别为直径<3c m患者的1.38和1.90倍,E HM风险为后者的2.86和4.72倍[22]㊂不仅肿瘤大小㊁肿瘤数目亦和肿瘤负荷相关,数目越多根治性治疗后复发风险越高㊂一项纳入3903例根治性切除术后H C C患者的国际多中心研究显示,多发性肿瘤(2~3个)复发率较单发肿瘤显著升高,并且肿瘤数目是术前和术后复发预测模型重要参数之一[23]㊂回顾性研究证实,低分化H C C患者肝移植后复发风险为中高分化患者3.3倍,5年复发率显著升高(39.3%v s.13.0%),同时生存率下降(49.9%v s.67.4%)㊂早期复发取决于原发肿瘤的生物侵袭性,尤其与发生MV I和卫星灶相关㊂MV I在H C C患者群体的发生率为34.6%~70.4%,其机制可能与肿瘤细胞脱离基底膜发生免疫逃逸有关㊂合并MV I的H C C 患者往往B C L C分期更晚㊁血清A F P更高,肿瘤直径更大,卫星结节更多,分化程度更差,当同时出现门静脉㊁肿瘤包膜静脉MV I,则需警惕早期复发和肝外转移㊂X i o n g等[24]将160例根治性肝切除术后H C C患者分为无MV I组和MV I组,MV I组2年复发率明显升高,且生存时间较无MV I组显著缩短㊂合并MV I的H C C患者肝切除术后1年复发率升高3.1倍,肝移植术后5年复发率升高3.9倍㊂H C C肿瘤周围卫星灶主要由肝内转移引起,被认为是合并MV I的H C C患者的疾病进展㊂直径> 3c m的单发肿瘤卫星灶发生率较ɤ3c m患者增加2.9倍,伴有卫星灶H C C患者较无卫星灶患者肝切除术后早期肝外转移风险增加73%[25]㊂关于肿瘤包膜形成对H C C术后复发影响的文献报道较少,国内研究显示,合并MV I的H C C患者同时出现肿瘤包膜侵犯,在R0切除后H C C早期复发风险为无包膜侵犯患者的2.06倍[26]㊂基于上述研究证据,共识强调H C C肿瘤直径>5c m㊁数目ȡ3个,以及病理学观察无完整包膜㊁肿瘤细胞低分化㊁伴MV I 及卫星灶为术后复发的危险因素,因此对于根治性治疗后H C C患者应根据复发相关因素进行危险分层㊂基于上述肿瘤病理特征及生物学行为等因素对H C C复发和预后的影响,结合H C C病因及临床分期,共识提出将H C C根治性治疗后人群分为4级: (1)低风险人群,即单发肿瘤直径ɤ3c m(B C L C0~ A/C N L CⅠa期),伴下列任何一项危险因素:①H B V-H C C低H B V D N A载量/获得病毒学应答;㊃3421㊃河北医科大学学报第44卷第11期②H C V-H C C获得S V R;③非肝炎病毒感染肝病相关H C C㊂(2)中风险人群,即单发肿瘤直径ɤ5c m(B C L C0~A/C N L CⅠa期),伴ȡ1项下列危险因素:①H B V-H C C或H C V-H C C,H B V D N A 或H C V R N A高载量;②进展期肝纤维化;③肝癌家族史;④糖尿病和(或)肥胖;⑤长期饮酒㊂(3)高风险人群,单发肿瘤直径>5c m或2~3个肿瘤结节,最大结节直径ɤ3c m(B C L C A/C N L CⅠb 期),伴下列任何一项危险因素:①肝硬化;②下列血清学变化ȡ1项:A F P200~400μg/L,A F P-L3 5%~10%,D C P100~400m A U/m L㊂(4)极高风险人群,具备下列三项中1项:①单发肿瘤直径> 5c m或2~3个肿瘤结节,最大结节直径ɤ3c m (B C L C A/C N L CⅠb期),伴ȡ1项下列血清学变化:A F Pȡ400μg/L;A F P-L3ȡ10%;D C Pȡ400m A U/m L;②2~3个肿瘤结节,最大结节直径>3c m(C N L CⅡa);③肝组织病理学具有下列肿瘤特征ȡ1项:MV I㊁卫星灶㊁肿瘤细胞低分化㊂2.2根治性治疗方案对复发的影响 H C C根治性治疗方法包括肝切除术㊁局部消融和肝移植术㊂肝切除术为肝脏储备功能良好的C N L CⅠa~Ⅱa期H C C患者首选方式㊂直径ɤ3c m的H C C患者,选择手术切除和射频消融虽然在疗效上无明显差异,但手术切除后肝内复发率明显低于射频消融㊂手术方式与切除范围也是影响H C C根治性肝切除术后复发的重要因素㊂H i d a k a等[27]研究发现,合并门静脉MV I的H C C患者在肝切除术后49.9个月的中位随访期内,解剖性切除组和非解剖性切除组复发率分别为57.1%和59.6%,但解剖性切除组5年R F S优于非解剖性切除组(38.2%v s.36.6%)㊂而且,腹腔镜切除术较传统开腹肝切除术H C C复发风险更低㊂肝切除术切缘ȡ1c m复发率低于手术切缘<1c m的H C C患者㊂此外,肝切除术中挤压瘤体或肿瘤破裂造成瘤细胞播散㊁术中失血量> 1000m L㊁输血量ȡ800m L㊁术后并发肝衰竭及感染等因素均增加术后复发风险㊂一项纳入3286例H C C患者的全球多中心研究证实,肝切除术后患者5.6年中位随访期内复发率为54.4%,而肝移植术后患者6年中位随访期复发率仅为14.1%㊂日本研究显示,肿瘤数目<3个且直径<3c m的H C C患者,接受肝移植治疗的短期和长期预后均优于肝切除术[28]㊂C N L CⅠa期及部分Ⅰb期㊁肝功能C h i l d-P u g hA/B级H C C患者可选择局部消融作为根治性治疗手段,包括微波消融(m i c r o w a v e a b l a t i o n,MWA)㊁射频消融(r a d i o f r e q u e n c y a b l a t i o n,R F A)㊁无水乙醇注射及冷冻消融等㊂荟萃分析显示,MWA治疗后H C C肝内复发率高于肝切除术(16.7%v s.11.6%),复发风险比增加2.69倍㊂另一项回顾性研究显示,直径ɤ3c m的血管旁单发H C C患者肝切除术后和R F A治疗后肝外复发率差异无统计学意义,但肝切除术后5年和10年累积肝内复发率分别为31.0%和54.7%,低于R F A组的69.6%和92.1%[29]㊂荟萃分析显示R F A与MWA 治疗后肝内局部复发率差异无统计学意义[30],R F A 与冷冻消融在复发率方面差异亦无统计学意义,但经皮无水乙醇注射治疗1年和3年局部复发率高于R F A㊂故此,共识提出肝移植后H C C复发风险低于肝切除术,肝切除术后局部复发风险低于消融治疗㊂这一结论对于临床医师为H C C患者制定合理的根治性治疗方式提供重要参考,即便同样是手术治疗也需要评估并注意手术方式㊁切除范围以及术中操作等可能影响术后复发因素的防控㊂2.3血清H C C标志物的预测价值A F P㊁A F P-L3㊁P I V K-Ⅱ/D C P等经典H C C血清标志物不仅是当前H C C诊断和疗效监测的重要指标,在H C C根治性治疗前上述指标水平及治疗后变化亦可反映肿瘤的侵袭性,预测复发风险㊂术前血清A F P水平>200μg/L患者肝切除术后复发风险增加3.16倍㊂肝移植术前A F Pȡ200μg/L的H C C 患者较A F P<200μg/L患者肿瘤组织病理学呈低分化的比例更高,MV I发生率更高㊂根据术前A F P 水平分层分析显示,A F P<20μg/L㊁20~400μg/L 和>400μg/L的H C C患者5年复发率依次升高(19.5%v s.25.0%v s.46.2%),伴随5年生存率依次下降(70.45%v s.61.42%v s.63.85%)[31]㊂H C C 患者肝移植时A F P>25.5μg/L较ɤ25.5μg/L人群移植术后10年复发风险增加3倍以上,在等待移植期间A F P动态升高超过20.8%增加复发风险[32]㊂W a n g等[33]随访583例H C C患者证实,与基线A F P阴性患者相比,基线A F P阳性患者局部消融术后复发风险增加24%,且复发时A F P阳性者死亡风险增加68%㊂由于A F P-L3与H C C早期血管浸润和肝内转移密切相关,A F P-L3>10%的H C C表型被认为更具有侵袭性㊂根治性治疗前㊁后A F P-L3ȡ10%的患者R F S明显低于A F P-L3< 10%患者,根治性治疗后1个月A F P-L3仍为阳性者早期复发率增高5倍[34]㊂大量临床研究表明, D C P升高与H C C低分化㊁MV I等肿瘤生物学行为相关,因此被亚太肝病学会推荐用于H C C筛查㊁诊断㊁疗效评价及预后评估㊂一项纳入5647例接受㊃4421㊃河北医科大学学报第44卷第11期根治性射频消融治疗H C C患者的荟萃分析显示,治疗前D C Pȡ100m A U/m L的H C C患者R F S明显缩短[35]㊂术前D C Pȡ400m A U/m L者较< 400m A U/m L者5年复发率升高约2倍,且前者的D F S较后者显著下降㊂尤其A F P和D C P可联合辅助判断H C C复发风险㊂术前A F P和D C P水平均异常升高㊁单项升高㊁均无升高的三组H C C患者肝切除术后平均D F S依次为(18.98ʃ6.17)个月v s.(36.63ʃ7.62)个月v s.(64.81ʃ7.47)个月㊂基于上述证据,本共识推荐根治性治疗前血清A F P㊁A F P-L3㊁D C P高水平为H C C复发的危险因素,并将上述血清H C C标志物水平作为高危和极高危人群识别的重要参考,以及H C C根治性治疗后人群复发风险分层的关键指标㊂2.4复发监测的方案国内㊁外指南/共识均推荐A F P联合影像学检查作为首选监测方法㊂2017年‘美国国立综合癌症网络指南“推荐H C C根治后2年内每3~6个月㊁2年后每6~12个月行A F P和影像学监测㊂2018年欧洲肝脏研究学会指南建议根治性肝切除术后第1年内每3~4个月监测A F P 和超声㊁C T㊁M R I等影像学检查㊂2018年‘欧洲肿瘤内科学会指南“建议接受根治性治疗的H C C患者2年内每3个月㊁之后每半年增强C T或M R I监测㊂2020年‘肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识“提出对于复发高风险患者,术后2年内每2个月复查1次超声和A F P,每3个月复查1次增强C T或M R I㊁胸部平片或C T平扫,2年之后时间可适当延长;对于中㊁低风险患者,复查的时间间隔可适当延长,该监测方案主要强调加强术后2年内的监测强度[36]㊂基于此,本共识依据H C C根治性治疗后复发风险分层,制定常规监测与加强监测策略,为临床医师规范诊疗提供重要参考㊂共识提出,常规监测采用血清A F P或联合A F P-L3㊁D C P,及常规肝脏超声或多参数M R I㊁C T动态增强成像,3个月内每1~2个月监测一次;3个月~2年内每3个月监测一次,2年后每6个月监测一次㊂加强监测是指进行肝脏多参数M R I或多期动态增强C T检查,同步行肺部C T扫描,必要时联合P E T-C T和(或)骨扫描检查,监测间隔为低复发风险人群12个月;中复发风险人群6~12个月;高复发风险人群2年内3~6个月,2年后6~12个月;极高复发风险人群2年内3个月,2年后3~6个月㊂对于影像学检查难以确定性质的肝内新发结节,考虑诊断性肝穿刺活组织学检查㊂疑似骨骼㊁淋巴结及肝外器官转移患者可行P E T-C T和(或)骨扫描检查明确㊂这种基于复发风险制定的分层监测策略不仅有利于患者制定个体化治疗,同时在保证最大监测效能的同时节省医疗资源及患者经济负担㊂3H C C根治性治疗后复发的处理3.1高危因素的处理鉴于持续H B V㊁H C V感染可增加H C C根治性治疗后复发风险,慢性H B V㊁H C V感染相关H C C患者,无论病毒载量高低均应积极抗病毒治疗,以降低复发风险[17]㊂荟萃分析显示,根治性治疗后接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗复发风险降低32%㊂一项纳入9项研究㊁5298例患者的荟萃分析显示,替诺福韦与恩替卡韦均有助于降低H B V-H C C患者根治性治疗后晚期复发风险,且替诺福韦治疗的死亡风险更低[37]㊂干扰素(i n t e r f e r o n,I F N)治疗同样可降低H B V/H C V-H C C根治性切除后的复发率和病死率,但由于不良反应,H C V-H C C患者根治术后接受I F N治疗的比例并不高,而H B V-H C C患者在无I F N应用禁忌的情况下酌情应用㊂D A A s问世为H C V感染人群抗病毒治疗提供了新方法,日本一项多中心回顾性研究显示,B C L CA期H C V-H C C患者根治性治疗后1年内应用D A A s药物获得S V R的患者2年和5年复发率明显低于非D A A s治疗组,且D A A s治疗组的二次复发率也显著降低[18]㊂因此,共识推荐根治性治疗后H B V-H C C患者,应选择强效低耐药核苷(酸)类似物抗病毒治疗,无I F N禁忌者可考虑聚乙二醇I F N抗病毒治疗㊂H C V-H C C患者应接受D A A s治疗并获得S V R㊂除病毒性肝炎外,A L D㊁MA F L D等非病毒病因所致的H C C患者根治性治疗后也应积极去除原发损肝因素,如戒酒㊁改善生活方式㊁控制血糖㊁减重等,以降低肿瘤复发负荷㊂对于合并肝纤维化㊁肝硬化基础的H C C患者根治性治疗后应积极抗炎保肝㊁抗纤维化治疗,抑制肿瘤发生高危始动因素㊂3.2预防复发的治疗策略2017年‘亚太肝细胞癌管理临床实践指南“指出,对中风险(单结节> 5c m㊁无MV I)和高风险(单结节>5c m伴MV I或多发结节)H C C复发人群应积极采取干预措施㊂经肝动脉化疗栓塞(t r a n s c a t h e t e r a r t e r i a l c h e m o e m b o l i z a t i o n,T A C E)是目前H C C根治术后预防肿瘤复发的新辅助治疗手段㊂H C C患者肝切除术前半年内接受1次或多次T A C E者,可延长术后5年R F S㊂随机对照研究及荟萃分析均显示,根治术后辅助T A C E治疗可提高中㊁高危复发风险㊃5421㊃河北医科大学学报第44卷第11期H C C患者的R F S和长期生存率,T A C E还可发现传统成像手段在围手术期无法发现的微小肿瘤灶,便于制定合理的切除范围,减少残留卫星灶,降低H C C复发风险[38]㊂对于已发生MV I㊁直径>5c m 或多结节性肿瘤患者,肝切除术辅助T A C E可降低5年复发率[38]㊂肝动脉灌注化疗可增加肝内局部药物浓度,抗肿瘤作用强且全身不良反应少,H C C肝切除后辅助性肝动脉灌注化疗治疗将延长无病生存期,肝内复发风险降低44%㊂此外,根治术后辅助分子靶向药物同样显著降低近期和远期复发率㊂免疫治疗㊁中医中药在抗肿瘤复发,改善长期预后方面均有一定作用,但尚需大规模临床研究确证㊂4结语综上所述,H C C作为全球第二大常见癌症相关死亡原因,根治性治疗无疑是提升患者生存率,改善预后的重要手段㊂由于诱发H C C根治性治疗后复发因素受宿主免疫功能㊁肝脏基础状态㊁H C C生物学特性,以及根治性治疗手段等多因素影响,因此对于此类患者需加强术后管理㊁规范监测,以便及时发现H C C复发并作出积极应对处理㊂虽然近年来H C C早期筛查和诊断方法更加精准全面,为H C C 患者争取到更多根治性治疗机会和生存时间,但H C C复发监测和预防体系仍有待完善㊂A F P㊁A F P-L3㊁D C P等作为经典H C C诊断的生物学标志物检测技术和诊断阈值的敏感度和特异度相对成熟,且有证据显示其可作为H C C根治性治疗后复发监测指标,但作为预测H C C复发风险的阈值仍存在争议,有待未来大样本队列研究进一步确定其理想敏感度和特异度阈值㊂因此,本共识在汇总最新国际㊁国内权威研究基础上,结合临床实际问题详细介绍了H C C根治性治疗后复发的高危因素,制定了重点人群监测方案以及对于复发高危因素的处理和预防措施,为临床医师规范H C C根治性治疗后监测及预防复发提供科学指导㊂尽管如此,H C C 生物学特性㊁表观遗传学㊁宿主基因多态性㊁病毒与宿主基因整合等与复发的关系尚待明确,如何应用高敏感度且特异度的血清学标志物监测和早期诊断H C C复发㊁制定预防H C C复发的个体化方案,寻找理想的生物标志物等尚有待更多的循证医学证据㊂临床医生在运用专家共识指导临床实践过程中,不能对共识内容生搬硬套㊁片面解读,应结合医生的个人技能㊁临床经验及患者意愿等多方因素综合考虑㊁医患共同决策制定最优化方案,以最终降低H C C患者根治性治疗后复发率,改善预后㊂[参考文献][1] L l o v e tJ M,K e l l e y R K,V i l l a n u e v a A,e ta l.H e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a[J].N a tR e vD i sP r i m e r s,2021,7(1):6.[2]中华医学会肝病学分会.原发性肝癌三级预防共识(2022年版)[J].中华肝脏病杂志,2022,30(8):832-845.[3] G i u f f rèM,Z u l i a n i E,V i s i n t i n A,e t a l.P r e d i c t o r s o fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ae a r l y r e c u r r e n c e i n p a t i e n t s t r e a t e dw i t h s u r g i c a l r e s e c t i o no ra b l a t i o nt r e a t m e n t:as i n g l e-c e n t e re x p e r i e n c 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T,e ta l.S e r u m i mm u n eb i o m a r k e rl e v e l s c o m b i n e dw i t hh e p a t i t i sBv i r u s i n f e c t i o n s t a t u s p r e d i c t㊃6421㊃河北医科大学学报第44卷第11期。

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NG-TestCARBA5在血培养肠杆菌科细菌碳青霉烯酶检测中的优势及其检测效能

㊃论著㊃[收稿日期]2023-01-11[基金项目]邢台市重点研发计划项目(2021Z C 111)[作者简介]薛云(1987-),女,河北邢台人,河北省邢台市第三医院主管检验师,医学学士,从事病原微生物研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :37044209@q q.c o m N G -T e s t C A R B A5在血培养肠杆菌科细菌碳青霉烯酶检测中的优势及其检测效能薛云,刘向芹,张凯*(河北省邢台市第三医院检验科,河北邢台054000) [摘要] 目的探讨N G -T e s tC A R B A5在血培养肠杆菌科细菌碳青霉烯酶含量检测的应用价值㊂方法收集我院临床标本中分离培养的已知基因型别的62株肠杆菌目细菌,包含耐碳青霉烯肠杆菌科细菌38株和对碳青霉烯敏感的肠杆菌科细菌24株,分别采用N G -T e s tC A R B A5试剂盒㊁C a r b aN P 和m C I M 试验检测待测菌株的主要碳青霉烯酶,并采用P C R 法对碳青霉烯酶基因表型进行测序确认和K a p p a 一致性检验;再从38株耐碳青霉烯菌株中随机取出20株菌株进行模拟血培养,并对其进行N G -T e s tC A R B A5试剂盒㊁C a r b aN P 法和m C I M 法检测和K a p p a 一致性检验分析㊂结果38株耐碳青霉烯肠杆菌科细菌菌株的耐药药物均为美罗培南和/或亚胺培南,P C R 扩增测序结果表明,分别有33株菌株携带有耐药基因,5株菌株未携带常见耐药基因㊂N G -T e s tC A R B A515m i n内检测到K P C ㊁N D M ㊁I M P ㊁K P C +N D M 以及N D M+I M P 的敏感度和特异度均为100%㊂C a r b aN P 法和m C I M 法的敏感度分别为93.94%㊁96.97%,特异度分别为80.00%㊁100.00%,与基因测序结果一致性K a p pa 值分别为0.857㊁0.902(P <0.05)㊂20株耐碳青霉烯肠杆菌科细菌模拟血培养,大肠杆菌㊁阴沟肠杆菌㊁肺炎克雷伯菌㊁产酸克雷伯菌分别有6株㊁5株㊁4株㊁5株,N G -T e s tC A R B A5敏感度和特异度均为100.0%,与基因测序结果一致性K a p p a 值为1.000;C a rb aN P 法和m C I M 法的敏感度分别为87.50%㊁93.75%,特异度均为100%,与基因测序结果一致性K a p p a 值分别为0.812㊁0.898(P <0.05)㊂结论N G -T e s tC A R B A5检测过程简单㊁高效,检测结果准确度高,大大简化了临床上检测碳青霉烯酶的复杂流程,有助于增强院内感染控制和及时指导临床治疗㊂[关键词] 碳青霉烯酶;N G -T e s tC A R B A5;C a r b aN P 试验 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2023.11.017 [中图分类号] R 37-33 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2023)11-1334-06A d v a n t a g e s a n d e f f i c a c y o fN G -T e s t C A RB A5i n t h e d e t e c t i o no f c a r b a pe n e m a s e i nb l o o d c u l t u r e d e n t e r o b a c t e r i a c e a e b a c t e r i aX U EY u n ,L I U X i a n g -qi n ,Z H A N G K a i *(D e p a r t m e n t o f C l i n i c a lL a b ,t h eT h i r d H o s p i t a l o f X i n g t a i C i t y ,H e b e iP r o v i n c e ,X i n gt a i 054000,C h i n a )[A b s t r a c t ] O b je c t i v e T oe x p l o r et h ea p p l i c a t i o n v a l u eof N G -T e s t C A R B A 5i nt h e d e t e c t i o no fc a r b a pe n e m a s ec o n t e n t i nb l o o dc u l t u r e de n t e r o b a c t e r i a c e a eb a c t e r i a .M e t h o d s A t o t a lo f62s t r a i n so fe n t e r o b a c t e r i a c e a eb a c t e r i a w i t h k n o w n g e n et y p e s w e r ec o l l e c t e df r o m c l i n i c a l s p e c i m e n s o f o u r h o s p i t a l ,i n c l u d i ng 38s t r a i n s o f c a r b a p e n e mr e s i s t a n t e n t e r o b a c t e r i a c e a e b a c t e r i a a n d24s t r a i n so f c a r b a pe n e m s e n s i t i v ee n t e r o b a c t e r i a c e a eb a c t e r i a .N G -T e s tC A R B A5k i t ,C a r b aN Pa n dm C I Mt e s t sw e r e u s e d t o d e t e c t t h em a j o r c a r b a pe n e m a s e s of t h e s t r a i n s t ob e t e s t e d ,a n dP C R w a s u s e d t os e q u e n c e t h e c a r b a p e n e m a s eg e n e ph e n o t y p e s f o r c o n fi r m a t i o na n d K a p p a c o n s i s t e n c y t e s t .T h e n20s t r a i n sw e r er a n d o m l y s e l e c t e df r o m 38c a r b a pe n e m r e s i s t a n t s t r a i n sf o r s i m u l a t e db l o o dc u l t u r e ,a n dt e s t e dw i t h N G -T e s tC A R B A5k i t ,C a r b aN P m e t h o da n dm C I M m e t h o da n dK a p p ac o n s i s t e n c y t e s t .R e s u l t s T h ed r u g r e s i s t a n c eo f 38c a rb a p e n e m ㊃4331㊃第44卷第11期2023年11月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .44 N o .11 N o v . 2023r e s i s t a n tE n t e r o b a c t e r i a c e a es t r a i n s w e r e m e r o p e n e m a n d/o r i m i p e n e m.P C Ra m p l i f i c a t i o na n d s e q u e n c i n g r e s u l t ss h o w e dt h a t33s t r a i n sc a r r i e dd r u g r e s i s t a n c e g e n e s,a n d5s t r a i n sd i dn o tc a r r y c o mm o nd r u g re s i s t a n c e g e n e s.T h es e n s i t i v i t y a n ds p e c if i c i t y o fN G-T e s tC A R B A5i nd e t e c t i n g K P C,N D M,I M P,K P C+N D M a n d N D M+I M P w i t h i n15m i n w e r e100%.T h e s e n s i t i v i t y o fC a r b aN P m e t h o da n d m C I M m e t h o dw a s93.94%a n d96.97%,r e s p e c t i v e l y,a n d t h e s p e c i f i c i t y w a s80.00%a n d100.00%,r e s p e c t i v e l y.T h eK a p p av a l u e sw e r e0.857a n d0.902 (P<0.05),w h i c h w e r ec o n s i s t e n t w i t ht h er e s u l t so f g e n es e q u e n c i n g.T w e n t y c a r b a p e n e m r e s i s t a n tE n t e r o b a c t e r i a c e a eb a c t e r i aw e r e c u l t u r e d i n s i m u l a t e db l o o d.T h e r ew e r e6,5,4a n d5 s t r a i n s o f E s c h e r i c h i a c o l i,E n t e r o b a c t e r c l o a c a e,K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e a n d K l e b s i e l l a a c i d o g e n e s,r e s p e c t i v e l y.T h e s e n s i t i v i t y a n d s p e c i f i c i t y o fN G-T e s t C A R B A5w e r e100.0%,a n d t h eK a p p av a l u e w a s1.000,w h i c h w e r ec o n s i s t e n tw i t ht h er e s u l t so f g e n es e q u e n c i n g.T h e s e n s i t i v i t y o fC a r b aN P m e t h o da n d m C I M m e t h o dw e r e87.50%a n d93.75%r e s p e c t i v e l y,a n d t h e s p e c i f i c i t y w a s100%.T h e K a p p av a l u e s w e r e0.812a n d0.898(P<0.05),w h i c h w e r e c o n s i s t e n tw i t ht h er e s u l t so f g e n es e q u e n c i n g.C o n c l u s i o n T h ed e t e c t i o n p r o c e s so fN G-T e s t C A R B A5i ss i m p l e,e f f i c i e n ta n da c c u r a t e,w h i c h g r e a t l y s i m p l i f i e st h ec o m p l e x p r o c e s so f c l i n i c a l d e t e c t i o n o f c a r b a p e n e m a s e,a n d i s h e l p f u l t o e n h a n c e h o s p i t a l i n f e c t i o n c o n t r o l a n d t i m e l y g u i d e c l i n i c a l t r e a t m e n t.[K e y w o r d s]c a r b a p e n e m a s e;N G-T e s tC A R B A5;C a r b aN P t e s t全身性血流感染作为一种较为严重的感染性疾病,具有病情发展迅速和预后差等临床特征,其中产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌(c a r b a p e n e m p r o d u c i n g e n t e r o b a c t e r a l e s,C P E)数量不断增加[1]㊂碳青霉烯酶编码基因主要位于细菌的质粒㊁转座子等基因元件上,这种基因水平转移的传播方式大大增加了C P E的致病率和病死率[2]㊂因此,快速对C P E菌株进行确认与鉴定具有重要临床意义㊂目前临床上确认和鉴定C P E菌株的主要方法包括C a r b aN P试验和碳青霉烯灭活试验(M o d i f i e d C a r b a p e n e m I n a c t i v a t i o n M e t h o d,m C I M)等,较传统的H o d g e 试验操作时间已明显缩短[3-4];N G-T e s tC A R B A5是一种已经商品化的胶体金试剂,可以快速有效检测C P E[5]㊂本研究以聚合酶链式反应(p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n,P C R)扩增碳青霉烯酶耐药基因结果作为金标准,通过采用三种检测方法对C P E菌株的五种主要碳青霉烯酶基因(K P C㊁N D M㊁V I M㊁I M P㊁O X A)进行检测,并对比检出能力和临床应用价值,以期为临床诊断㊁治疗C P E提供有效参考依据㊂1资料与方法1.1菌株来源收集我院自2021年1月 2022年10月临床标本中分离培养的已知基因型别的62株肠杆菌目细菌,包含耐碳青霉烯肠杆菌科细菌38株和对碳青霉烯敏感的肠杆菌科细菌24株,38株耐碳青霉烯肠杆菌科细菌的亚胺培南和美罗培南最小抑菌浓度均ȡ4n g/L㊂经鉴定,共包含肺炎克雷伯杆菌13株,阴沟肠杆菌11株,大肠杆菌8株,产酸克雷伯杆菌6株㊂38株不敏感菌株标本来源共包括痰液标本22株,血液标本4株,脓液标本3株,穿刺液1株,引流液2株,尿液标本6株㊂24株敏感菌株标本来源共包括痰液标本14株,血液标本2株,脓液标本2株,引流液1株,尿液标本5株㊂本研究中患者知情同意,且已获得医院伦理委员会批准㊂1.2菌株鉴定与药敏试验方法采用质谱仪(生产厂家:布鲁克公司,型号:MA L D T-T O F)鉴定所有菌株;采用V I T E K2c o m p a c t药敏卡进行药敏实验检查,药敏试验过程和药敏结果均参照美国临床实验室标准委员会进行㊂1.3碳青霉烯酶基因检测细菌D N A抽提试剂盒提取D N A,并根据特异性引物进行P C R扩增㊂所有操作均按照说明书进行,然后对细菌碳青霉烯酶主要基因(K P C㊁N D M㊁V I M㊁I M P㊁O X A)进行筛查㊂P C R的反应体系的总体积是25.0μL,包括D N A模板1.0μL(100m g/L)㊁去离子水9.5μL㊁M i x12.5μL以及引物各1.0μL(10μm o l/L)㊂P C R反应条件为:94ħ5m i n完成预变性;94ħ45s完成循环,55ħ45s完成退火,共36个循环, 72ħ延伸10m i n㊂采用2%琼脂糖凝胶电泳进行P C R产物凝胶成像及观察㊂见表1㊂㊃5331㊃河北医科大学学报第44卷第11期表1P C R引物序列T a b l e1P C R p r i m e r s e q u e n c e基因正向引物序列(5'~3')反向引物序列(5'~3')目标片段长度(b p) b l aK P C G T A T C G C C G T C T A G T T C T G C G G T C G T G T T T C C C T T T A G C C638b l a I M P T G A G C A A G T T A T C T G T A T T C T T A G T T G C T T G G T T T T G A T G740b l aV I M T T A T G G A G C A G C A A C C G A T G T C A A A A G T C C C G C T C C A A C G A920b l aO X A-48G C G T G G T A A G G A T G A A C A C C A T C A A G T T C A A C C C A A C C G438b l aN D M-1G G T T T G G C G A T C T G G T T T T C C G G A A T G G C T C A T C A C G A T C6211.4模拟血培养实验取健康成年人血10m L,加入细菌接种物103C F U/m L,混匀后注入树脂需氧血培养瓶中,于全自动血培养仪中孵育24h㊂从血培养阳瓶中抽出试样300μL,接种于20m LL B肉汤中,继续在37ħ振荡培养箱中孵育2h,然后采用离心机于4000r/m i n转速下离心15m i n后将细菌颗粒收集㊂将细菌颗粒沉淀重新悬浮于1.5m L去离子水中,接种在体积为100μL/孔的12个孔板中㊂配置N G-T e s tC A R B A5㊁C a r b aN P和m C I M 的a液和b液,不稀释加入孔内,37ħ孵育2h,由两位工作人员读取结果㊂1.5 N G-T e s tC A R B A5试验将约150μL提取滴入无菌离心管中,然后加入一环细菌样本,混合振荡10s后吸取100μL加入到检测卡盒中标记 S 的样本孔,室温放置15m i n后读取结果㊂1.6 C a r b aN P试验准备E P管A(对照管)㊁E P 管B(试验管),加入100μL细菌蛋白抽提液;将血平皿上35ħ培养的待测菌株分别接种于A㊁B管,涡旋震荡5s,分别加入100μL检测液A(p H7.8酚红硫酸锌溶液)㊁100μL检测液B(6g/L亚胺培南+p H7.8酚红硫酸锌溶液),37ħ孵育,每30m i n 观察颜色变化,直至孵育2h,其中颜色由红色变成黄色或者橙色则判为阳性,表示待测菌为产碳青霉烯酶㊂见图1㊂1.7 m C I M试验皿上待测菌株接种于T S B肉汤中,涡旋震荡10s,每管放入一张无菌纸片(含10μg 美罗培南),35ħ孵育4h㊂生理盐水制备0.5麦氏浊度的大肠埃希菌A T C C25922菌悬液,将菌液均匀涂布在MH A平板上;取出无菌纸片,贴于试管内壁,挤去纸片多余水分,取出无菌纸片后贴于MH A 平板上,倒置平板,35ħ孵育18~24h,量取抑菌圈直径㊂结果判断:抑菌圈直径为6~15mm或16~ 18mm但抑菌圈内散步菌落,表示碳青霉烯酶阳性;抑菌圈直径ȡ19mm则表示阴性㊂见图2㊂1.8统计学方法应用S P S S22.0统计软件分析数据㊂以P C R和基因测序结果为金标准 ,分别计算N G-T e s tC A R B A5㊁C a r b aN P以及m C I M实验检测产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌的准确度㊁敏感度㊁特异度㊂分别对以上3种实验与基因测序结果进行K a p p a一致性检验㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂图1C a r b aN P试验检测结果F i g u r e1C a r b aN P t e s t r e s u l t s图2m C I M筛选产碳青霉烯酶菌株结果(阳性对照为A T C C1705;阴性对照为A T C C1706;1㊁2分别表示待测菌株结果为阳性)F i g u r e2S c r e e n i n g r e s u l t s o f c a r b a p e n e m a s e-p r o d u c i n g s t r a i n s b y m C I M(p o s i t i v e c o n t r o l w a sA T C C1705;A T C C1706 w a s t h en e g a t i v ec o n t r o l.1a n d2i n d i c a t e p o s i v i t i t y o ft h e s t r a i n t ob e t e s t e d r e s p e c t i v e l y)2结果2.1 N G-T e s tC A R B A5㊁C a r b aN P法和m C I M实㊃6331㊃河北医科大学学报第44卷第11期验结果38株耐碳青霉烯肠杆菌科细菌菌株的耐药药物为美罗培南和(或)亚胺培南,纸片法药敏测试结果和最小抑菌浓度值检测结果见表2㊂分别有33株菌株携带有耐药基因,5株菌株未携带常见耐药基因㊂N G-T e s t C A R B A515m i n内检测到K P C㊁N D M㊁I M P㊁K P C+N D M以及N D M+I M P 的敏感度和特异度均为100%㊂C a r b a N P法和m C I M法的敏感度分别为93.94%㊁96.97%,特异度分别为80.00%㊁100.00%,与基因测序结果一致性K a p p a值分别为0.857㊁0.902(P<0.05)㊂见表3㊂P C R扩增电泳图见图3㊂表238株耐碳青霉烯肠杆菌科细菌N G-T e s t C A R B A5㊁C a r b aN P法和m C I M实验结果T a b l e2E x p e r i m e n t a l r e s u l t s o f38s t r a i n s o f c a r b a p e n e mr e s i s t a n t E n t e r o b a c t e r i a c e a eb y N G-T e s t C A R B A5,C a r b aN Pm e t h o da n dm C I M组别细菌种类最小抑菌浓度(m g/L)亚胺培南美罗培南纸片法药敏(mm)亚胺培南美罗培南阳性菌株(33株)K P C(9株)肺炎克雷伯杆菌(9株)ȡ168~ȡ166~86~8N D M(20株)大肠杆菌(6株)4~ȡ164~ȡ167~186~17阴沟肠杆菌(10株)8~ȡ162~ȡ166~186~19肺炎克雷伯杆菌(2株)ȡ164~814~1810~16产酸克雷伯杆菌(2株)8~ȡ164~81512~16I M P(2株)产酸克雷伯杆菌(2株)ȡ162~516~1914~16K P C+N D M(2株)肺炎克雷伯杆菌(1株)ȡ162~416~1814~15产酸克雷伯杆菌(1株)851514阴性菌株(5株)大肠杆菌(2株)ɤ0.25~0.50ɤ0.25~8.0015~2510~25阴沟克雷伯杆菌(1株)ɤ0.25ɤ0.2568肺炎克雷伯杆菌(1株)851617产酸克雷伯杆菌(1株)ɤ0.25ɤ0.252015表3不同试验方法敏感度㊁特异度等比较T a b l e3C o m p a r i s o no f s e n s i t i v i t y a n d s p e c i f i c i t y o f d i f f e r e n t t e s tm e t h o d s(%)试验方法敏感度特异度阳性预测值阴性预测值N G-T e s tC A R B A5100.00100.00100.00100.00C a r b aN P93.94480.0096.8866.67m C I M96.97100.00100.00583.332.220株耐碳青霉烯肠杆菌科细菌模拟血培养N G-T e s tC A R B A5㊁C a r b aN P法和m C I M实验结果测序结果表明,15株阳性,5株阴性㊂其中1株P C R扩增阴性的大肠杆菌C a r b a N P法和m C I M 法结果为阳性,其余菌株的表型检测结果均与基因测序结果一致㊂N G-T e s tC A R B A5敏感度和特异度均为100.0%,与基因测序结果一致性K a p p a值为1.000;C a r b aN P法和m C I M法的敏感度分别为87.50%㊁93.75%,特异度均为100%,与基因测序结果一致性K a p p a值分别为0.812㊁0.898(P<0.05)㊂见表4~5㊁图3㊂表420株耐碳青霉烯肠杆菌科细菌N G-T e s t C A R B A5㊁C a r b aN P法和m C I M实验结果T a b l e4E x p e r i m e n t a l r e s u l t s o f20s t r a i n s o f c a r b a p e n e mr e s i s t a n t E n t e r o b a c t e r i a c e a eb y N G-T e s t C A R B A5,C a r b aN Pm e t h o da n dm C I M分组细菌种类模拟血培养:阳性菌株数/测试菌株数(例数,%) N G-T e s tC A R B A5C a r b aN P m C I M阳性菌株(15株)K P C(2株)肺炎克雷伯杆菌(2株)2(100)2(100)2(100) N D M(9株)大肠杆菌(4株)4(100)4(100)4(100)阴沟肠杆菌(4株)4(100)4(100)4(100)产酸克雷伯杆菌(1株)1(100)1(100)1(100) I M P(2株)产酸克雷伯杆菌(2株)2(100)2(100)2(100) K P C+N D M(2株)肺炎克雷伯杆菌(1株)1(100)1(100)1(100)产酸克雷伯杆菌(1株)1(100)1(100)1(100)阴性菌株(5株)大肠杆菌(2株)0(0)0(0)0(0)阴沟克雷伯杆菌(1株)0(0)0(0)0(0)肺炎克雷伯杆菌(1株)0(0)0(0)0(0)产酸克雷伯杆菌(1株)0(0)0(0)0(0)㊃7331㊃河北医科大学学报第44卷第11期表5不同试验方法敏感度㊁特异度等比较T a b l e5C o m p a r i s o no f s e n s i t i v i t y a n d s p e c i f i c i t y o f d i f f e r e n t t e s tm e t h o d s(%)试验方法敏感度特异度阳性预测值阴性预测值N G-T e s tC A R B A5100.00100.00100.00100.00C a r b aN P87.50100.00100.0066.67m C I M93.75100.00100.0080.00图3P C R扩增电泳图(1㊁2㊁3㊁4㊁5㊁6㊁7㊁8泳道分别代表D N A标志物㊁K P C基因阳性肺炎克雷伯菌A T C C B A A-1705㊁K P C基因扩增阴性肺炎克雷伯菌A T C C B A A-1706㊁K P C和N D M基因扩增阳性肺炎克雷伯菌㊁K P C基因阳性产酸克雷伯菌㊁N D M扩增阳性阴沟肠杆菌㊁K P C基因阴性大肠杆菌㊁I M P基因扩增阳性产酸克雷伯菌)F i g u r e3P C R a m p l i f i c a t i o ne l e c t r o p h o r e s i sd i a g r a m(L a n e 1,2,3,4,5,6,7a n d8r e p r e s e n t D N Am a r k e r s,K P C g e n e p o s i t i v e K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e A T C C B A A-1705,K P C g e n e n e g a t i v e K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e A T C C B A A-1706,K P C a n d N D M g e n e p o s i t i v e K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e a n d K P C g e n e p o s i t i v e a c i d p r o d u c t i o n,K l e b s i e l l a,N D M a m p l i f i c a t i o n p o s i t i v eE n t e r o b a c t e rc l o a c a e,K P C g e n en e g a t i v eE s c h e r i c h i a c o l i,I M P g e n e a m p l i f i c a t i o n i n p o s i t i v eK l e b s i e l l a a c i d o g e n e s) 3讨论临床上对碳青霉烯酶进行迅速检测和鉴定对于预防和控制C P E所引起的多种感染具有重要临床意义,有利于有效切断院内传播和进一步感染[6-7]㊂我国耐药监测网监测数据显示,C P E比例高达97.4%,且其对碳青霉烯类抗生素药物美罗培南的耐药率已高达26.4%[8-9]㊂因此对C P E菌株以及碳青霉烯酶类型进行准确和快速检测,更有助于抗菌药物的合理选择和治疗㊂目前临床实验室开展了改良碳青霉烯灭活试验㊁C a r b aN P和m C I M等多种表型检测方法用于碳青霉烯酶检测[10]㊂C a r b a N P试验操作过程简单,一般在4~6h内可以得到阳性结果,但其检测O X A-48/-23等碳青霉烯酶的敏感度不是非常高,一般在73%~100%[11]㊂近年来,一些基于C a r b a N P试验的商品化试剂大大增加了便捷性,但对于O X A-48/-23型碳青霉烯酶的检测敏感度仍有待提高㊂研究报道m C I M检测碳青霉烯酶敏感度㊁特异度均超过90%[12],但m C I M的严重不足之处是临床试验周期长,且当产生金属β-内酰胺酶和丝氨酸酶菌株同时存在时,m C I M很容易得到假阴性结果[13]㊂有研究表明[14-15],N G-T e s tC A R B A5作为一种胶体金免疫层析法,其检测血培养阳性标本的敏感度可达95.8%~97.7%,特异度可达93.3%~ 96.1%,且一个N G-T e s tC A R B A5试剂盒即可快速检测K P C㊁O X A-48-l i k e㊁I M P㊁N D M和V I M等五种碳青霉烯酶,因此成为快速检测不同酶型碳青霉烯酶基因的关键手段㊂五种酶型作为肠杆菌目细菌中最为常见的碳青霉烯酶型,可有效区分金属β-内酰胺酶和丝氨酸β-内酰胺酶,非常有助于优化抗生素的管理过程,预防耐药现象蔓延,以及改善感染患者预后[16-17]㊂在本研究中,P C R测序检出有33株菌株携带有耐药基因,4株菌株未携带常见耐药基因㊂N G-T e s tC A R B A515m i n内检测到细菌碳青霉烯酶主要基因的敏感度和特异度均为100%㊂同时,测序结果表明,16株阳性,4株阴性㊂其中1株P C R扩增阴性的大肠杆菌C a r b aN P法和m C I M法结果为阳性,而N G-T e s tC A R B A5敏感度和特异度均为100.0%,与基因测序结果一致性K a p p a值为1.000;C a r b aN P法和m C I M法的敏感度分别为87.50%㊁93.75%,特异度均为100%,与前面文献报道结果类似[18]㊂因此N G-T e s tC A R B A5胶体金方法准确性高,操作简单,能快速进行酶型分型,非常有助于简化临床上的碳青霉烯酶检测常规工作流程,从而指导治疗方案优化和完善㊂本文检测菌株中仅涵盖了较为常见的几种青霉烯酶型,存在一定漏检其他碳青霉烯酶类型(如I M I㊁G I M等)可能㊂后续我们将继续收集产V I M型和O X A-48酶型的菌株,以㊃8331㊃河北医科大学学报第44卷第11期期进一步完善N G-T e s tC A R B A5胶体金方法检测碳青霉烯酶性能的全面评估㊂综上所述,N G-T e s tC A R B A5检测过程简单㊁高效,检测结果准确度高,大大简化了临床上检测碳青霉烯酶的复杂流程,适合于大范围初筛产碳青霉烯酶,有助于增强院内感染控制和及时指导临床治疗㊂[参考文献][1]周梦兰,杨启文,于淑颖,等.血流感染流行病学研究进展[J].中国感染与化疗杂志,2019,19(2):212-217.[2] T a mm aP D,A i t k e nS L,B o n o m oR A,e t a l.I n f e c t i o u s d i s e a s e ss o c i e t y o f A m e r i c a g u i d a n c eo nt h et r e a t m e n to fe x t e n d e d-s p e c t r u mβ-l a c t a m a s e p r o d u c i n g e n t e r o b a c t e r a l e s(E S B L-E),c a r b a p e n e m-R e s i s t a n t e n t e r o b a c t e r a l e s(C R E),a n dp s e u d o m o n a s a e r u g i n o s a w i t h d i f f i c u l t-t o-t r e a t r e s i s t a n c e(D T R-P.a e r u g i n o s a)[J].C l i n I n f e c t D i s,2021,72(7):e169-e183.[3] L a s k o M J,G i l l C M,A s e m p a T E,e t a l.E D T A-m o d i f i e dc a r b a p e n e mi n a c t i v a t i o n m e t h o d(e C I M)f o rde t e c t i n g I M PM e t a l l o-β-l a c t a m a s e-p r o d u c i n g P s e u d o m o n a s a e r u g i n o s a:a na s s e s s m e n to fi n c r e a s i n g E D T A c o n c e n t r a t i o n s[J].B M CM i c r o b i o l,2020,20(1):220.[4] L i uJ,L i n X,B a iC,e ta l.V e r i f i c a t i o na n da p p l i c a t i o no fam o d i f i e d c a r b a p e n e m i n a c t i v a t i o n m e t h o d(m C I M)o nP s e u d o m o n a sa e r u g i n o s a:a p o t e n t i a ls c r e e n i n g m e t h o d o l o g yo n c a r b a p e n e m a s e s p h e n o t y p e i n B a c i l l u s c e r e u s[J].B i o e n g i n e e r e d,2022,13(5):12088-12098.[5] Z h uY,J i aP,L iX,e ta l.C a r b a p e n e m a s ed e t e c t i o nb y N G-T e s t C A R B A5-a r a p i di mm u n o c h r o m a t o g r a p h i c a s s a y i nc a r b a p e n e m-r e s i s t a n t E n t e r o b a c t e r a l e sd i a g n o s i s[J].A n nT r a n s lM e d,2021,9(9):769.[6] L iG,Y eZ,Z h a n g W,e ta l.R a p i dL C-M S/M Sd e t e c t i o no fd i f fe r e n tc a r b a p e n e m a 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