微生物发酵过程优化控制技术进展

CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS 2008年第27卷第8期·1210·

化工进展

微生物发酵过程优化控制技术进展

王建林，冯絮影，于涛，薛尧予

（北京化工大学信息科学与技术学院，北京 100029）

摘要：微生物发酵过程优化控制技术是发酵工程的重要技术。综述了近年来微生物发酵过程优化控制技术的研究现状，讨论了机理分析建模、黑箱建模、混合建模等发酵过程建模方法，对基于模型的优化控制策略进行了分析。指出了基于混合模型和多目标优化策略建立动态优化控制器，是微生物发酵过程优化控制的有效方法，并给出了实现优化控制需要解决的关键问题。

关键词：发酵过程；过程建模；非线性控制；优化控制

中图分类号：TP 18；TP 274 文献标识码：A 文章编号：1000–6613（2008）08–1210–05

Research progress of optimal control techniques in fermentation process

WANG Jianlin，FENG Xuying，YU Tao，XUE Yaoyu

（School of Information Science and Technology，Beijing University of Chemical Technology，Beijing 100029，China）Abstract：The optimal control technology of the microbial fermentation process is a crucial part of fermentation engineering. The researches on bioprocess optimal control techniques in recent years are reviewed from two points，modeling and control methods. The modeling techniques include the mechanism based methods，the experience based ‘black-box’ methods，and the hybrid methods by combining different modeling techniques. The progress of the research in the model based optimal control strategies are reviewed. It demonstrates that an efficient method to deal with the control problems in bioprocess optimization is to construct a dynamic optimization controller，based on hybrid modeling and multi-objective optimization techniques. Finally，some important problems which need to be resolved in the implementation of fermentation optimal control are presented.

Key words：fermentation process；process modeling；non-linear control；optimal control

发酵工程是生化工程和现代生物技术及其产业化的基础。在发酵工程领域，为了提高发酵水平和生产率，更多的研究工作集中在菌种的筛选和改造上[1]。尽管现代生物技术在基因工程和代谢工程领域内有了长足的进展，通过诱发变异、基因重组和培养能够得到高产菌株，然而，通过优化控制使发酵过程产品生产最优（即生产能力最大、成本消耗最低、产品质量最高）仍是发酵工程领域中存在的主要问题之一，因此对微生物发酵过程优化控制的研究日益受到重视。微生物发酵过程优化控制的主要问题是建立过程模型和制定优化控制策略和算法。近年来，微生物发酵过程优化控制技术研究已经取得了一些进展，发酵过程建模方面的主要研究成果包括：机理分析建模、黑箱建模和混合建模。发酵过程优化控制策略方面的主要研究成果包括：基于线性化近似的经典优化控制，基于直接寻优算法的仿真优化控制，基于非线性系统理论的优化控制以及基于人工智能技术的优化控制。

1 微生物发酵过程建模

1.1 基于过程机理分析的建模

发酵过程机理分析建模是基于质能平衡、Monod方程、Contois方程等建立过程机理模型[2]，以及从基因分子、细胞代谢和反应器等多尺度建立

收稿日期：2007–12–28；修改稿日期：2008–03–25。

基金项目：国家自然科学基金资助项目（20676013）。

第一作者简介：王建林（1965—），男，博士，教授，主要研究方向

为复杂工业过程智能检测与优化控制。电话010–64433803；E–mail wangjl@。

第8期王建林等：微生物发酵过程优化控制技术进展·1211·

过程机理模型[1]，在依据机理确定模型形式的情况下，用回归的方法确定模型参数。

上海交通大学的周海英等[3]对甲醇营养型毕氏

酵母的代谢途径进行分析，建立了其生长代谢的结

构模型。为解决该模型不能很好描述蛋白生成的问题，引入一阶闭环调节器对其进行动态改进，实验

结果表明，改进后的模型可以完整地描述细胞生长

和蛋白生成[4]。张嗣良等[5]从基因分子遗传、细胞

代谢调节和反应器工程特性等尺度对发酵过程优化

与放大进行了深入的研究，在不同尺度上认识过程

的本质，得到发酵过程的一些约束条件。Ratkov 等[6]以过程广义化学计算方程为基础，结合数据处

理及辨识技术，建立了L-赖氨酸流加发酵过程的动

态模型，实现了过程仿真。

机理建模需要深入了解发酵过程机理，虽然模

型中各参数的物理意义明确，但由于发酵过程的复

杂性、生物传感器的缺乏以及各参数之间的严重关联，机理建模难度较大。发酵过程机理建模通常仅

考虑生物量、产物和限制性基质3个过程状态变量，目前最复杂的过程模型也仅仅是加入了多种基质和

产物对过程模型的影响，无法充分表达复杂的微生

物发酵过程特性，机理建模过程中引入的大量假设

也使得模型的适应性较差。

1.2黑箱建模

发酵过程是多变量、强耦合、慢时变的复杂非

线性过程，机理建模尚不成熟。以最小二乘为基础

的一元和多元回归辨识建立发酵过程模型，取得了

一定效果。Zhang等[7]用偏最小二乘回归对重要参量

难以在线获取的发酵过程建模，所得模型易与经典

的预测控制方法结合，且具有差错诊断功能，回归建

模方法简单易用，但需大量数据样本才能保证建模

精度，且对测量误差比较敏感。随着非线性系统理

论研究的深入和辨识技术的发展，非线性函数逼近

方法被用于发酵过程建模，应用较多的是人工神经

网络（artificial neural network，ANN）技术和支持向

量机（support vector machine，SVM）技术。

1.2.1 基于人工神经网络技术建模

英国Newcastle大学的Massimo等[8]首先将基

于经验风险最小化理论的ANN技术引入发酵过程，ANN以其在线校正能力强、适合处理多变量非线性

问题等优点而广泛用于发酵过程建模。王健等[9]用BP神经网络对L-色氨酸的发酵过程建模，所建模

型能够比较精确地模拟菌体生长、底物消耗以及发

酵产酸3个过程的变化。用标准BP算法对网络进行训练时，网络学习的收敛速度慢，需要大量的实验数据才能达到要求的精度，不能保证收敛于全局最优。改进神经网络的学习训练算法、网络拓扑结构及结合优化算法训练神经网络，能提高ANN建模的精度。

径向基（radial basis function，RBF）神经网络是一种新型的前向网络，与BP网络相比，RBF神经网络不仅具有在任意精度下逼近任意非线性映射的能力，还可以达到最佳逼近精度。Chen等[10]采用RBF神经网络对N-乙酸-D-甘露糖胺丙酮酸的合成过程建模，并将小波收缩与双正交滤波器结合产生重建函数用于RBF模型，结果表明，在训练数据的不足的情况下，所建模型具有较高的可靠性和精度。Peng等[11]用RBF神经网络构造生物过程的ARX 模型，采用在线估计算法修正模型，实现了氮氧化物降解过程的全局建模。此外，自组织神经网络[12]、模糊粗糙神经网络[13]、级联再生神经网络[14]等方法也成功用于酵母、多黏菌素等发酵过程建模。

将优化算法用于神经网络的学习、网络结构的设计，可实现神经网络学习规则和网络权系数的优化，能在某种程度上避免网络学习算法收敛速度慢、易限于局部最优的缺点，提高建模精度[15]。ANN 方法存在的容易陷入局部极小点、过学习、对训练样本外的数据预测能力差等不足，在一定程度上限制着ANN建模在发酵过程中的应用。

1.2.2 基于支持向量机技术的建模

20世纪90年代中期，Vapnik等[16]发现了在高维空间中有效控制容量的方法，提出了SVM方法，用结构风险最小化原则代替经验风险最小化原则，较好地解决了小样本、非线性、高维数和局部极小等问题。一些著名的研究机构，如贝尔实验室、柏林工业大学、微软研究中心、麻省理工学院等也加入SVM研究的行列。现在，SVM方法已广泛用于文本识别、图像处理及生物信息学等领域[17]，是90年代末发展最快的研究方向之一。

SVM优良的特性使之在系统建模方面得到广泛关注，将SVM及其改进方法用于发酵过程建模取得了较好的效果。用标准的SVM方法为柠檬酸发酵过程建模，并与最优的ANN方法进行比较，结果表明，SVM的预测相对误差的均值下降了5个百分点，具有更好的稳健性能[18]。高学金等[19]针对标准SVM所有训练样本都使用相同的不敏感系数这一不足，提出动态ε-SVM并用于青霉素发酵过程建模，同标准SVM建模方法相比，动态ε-SVM