FDA对起始物料问答中文版-2018

合集下载

ICHQ7临床研究用原料药的GMP专家问答(中文版)

ICHQ7临床研究用原料药的GMP专家问答（中文版）1．问：很高兴看到ICH 指南中对临床研究使用的原料药有一系列的要求。

我们注意到第19.1 节提到工艺和测试方法应该是可变的灵活的。

能不能对“灵活性”的解释给点建议？答：在工艺开发阶段，因为你在监控变化，调整参数和对工艺进行改进，灵活性是必需的。

这种工艺的改进过程是最终制造工艺来源的重要组成部分。

相似的，分析方法开发阶段的灵活性也是必需的。

然而，你必须在这个过程中记录所有你的变更，每一个批次都需要完整的历史。

2．问：药政管理当局会在什么时候开始使用本指南检查临床试验的制造商？答：管理当局有权按照先前的211 条款对进行临床研究的制造商进行检查。

Q7A 指南提供了比1991 年三月的人用和兽用临床研究用新药产品的制造指南更加详细的针对原料药的指导。

本文件也指导了药品制造商如何按照211 条款进行临床研究用新药的生产。

第19 部分提供了额外的澄清，但是它不涉及授权新的检查临床研究的指南的职责。

3．问：对于生产临床试验用物料的非专用设备，有没有必要完全验证用来证明先前的原料药被清除的分析方法，有没有要求使用的标准品结构被全解析？答：给予临床用原料药制造工艺的特性，清洗验证本身没有被要求，但是清洗确认是需要的。

这样的确认可以根据单一的批号而不是像验证那样涉及多个批号来证明一致性。

一般来说对确认来说，目测就可以了。

在早期临床研究使用的原料药的标准品（特别是杂质标准品）根据你工艺开发的情况可能不需要完整的结构确认。

全解析一般在开发的后期，那个时候，工艺已经被比较全面的理解了。

4. 问：对于临床用物料需要由QA 部门进行第二次的批记录和实验室数据的审核吗？答: 第19 部分没有特别的解释质量审核的问题。

只是特别的提到质量部门必须批准或是拒收用于临床研究的每批原料药。

这里需要你使用一般的常识了。

如果你的工艺实际上是很复杂的，用到了一些难懂的化学合成方法，你的一般的质量人员可能不合适审核这些记录了。

ICH Q7A(中英文对照)

Q7a（中英文对照）FDA原料药GMP指南Table of Contents 目录1. INTRODUCTION 1. 简介1.1 Objective 1.1目的1.2 Regulatory Applicability 1.2法规的适用性1.3 Scope 1.3范围2. QUALITY MANAGEMENT 2.质量管理2.1 Principles 2.1总则2.2 Responsibilities of the Quality Unit(s) 2.2质量部门的责任2.3 Responsibility for Production Activities 2.3生产作业的职责2.4 Internal Audits (Self Inspection) 2.4内部审计（自检）2.5 Product Quality Review 2.5产品质量审核3. PERSONNEL 3. 人员3.1 Personnel Qualifications 3.人员的资质3.2 Personnel Hygiene 3.2 人员卫生3.3 Consultants 3.3 顾问4. BUILDINGS AND FACILITIES 4. 建筑和设施4.1 Design and Construction 4.1 设计和结构4.2 Utilities 4.2 公用设施4.3 Water 4.3 水4.4 Containment 4.4 限制4.5 Lighting 4.5 照明4.6 Sewage and Refuse 4.6 排污和垃圾4.7 Sanitation and Maintenance 4.7 卫生和保养5. PROCESS EQUIPMENT 5. 工艺设备5.1 Design and Construction 5.1 设计和结构5.2 Equipment Maintenance and Cleaning 5.2 设备保养和清洁5.3 Calibration 5.3 校验5.4 Computerized Systems 5.4 计算机控制系统6. DOCUMENTATION AND RECORDS 6. 文件和记录6.1 Documentation System andSpecifications6.1 文件系统和质量标准6.2 Equipment cleaning and Use Record 6.2 设备的清洁和使用记录6.3 Records of Raw Materials, Intermediates, API Labeling and Packaging Materials 6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录6.4 Master Production Instructions (MasterProduction and Control Records)6.4 生产工艺规程（主生产和控制记录）6.5 Batch Production Records (BatchProduction and Control Records)6.5 批生产记录（批生产和控制记录）6.6 Laboratory Control Records 6.6 实验室控制记录6.7 Batch Production Record Review 6.7批生产记录审核7. MATERIALS MANAGEMENT 7. 物料管理7.1 General Controls 7.1 控制通则7.2 Receipt and Quarantine 7.2接收和待验7.3 Sampling and Testing of IncomingProduction Materials7.3 进厂物料的取样与测试7.4 Storage 7.4储存7.5 Re-evaluation 7.5复验8. PRODUCTION AND IN-PROCESSCONTROLS8. 生产和过程控制8.1 Production Operations 8.1 生产操作8.2 Time Limits 8.2 时限8.3 In-process Sampling and Controls 8.3 工序取样和控制8.4 Blending Batches of Intermediates orAPIs8.4 中间体或原料药的混批8.5 Contamination Control 8.5 污染控制9. PACKAGING AND IDENTIFICATIONLABELING OF APIs ANDINTERMEDIATES9. 原料药和中间体的包装和贴签9.1 General 9.1 总则9.2 Packaging Materials 9.2 包装材料9.3 Label Issuance and Control 9.3 标签发放与控制9.4 Packaging and Labeling Operations 9.4 包装和贴签操作10. STORAGE AND DISTRIBUTION 10.储存和分发10.1 Warehousing Procedures 10.1 入库程序10.2 Distribution Procedures 10.2 分发程序11. LABORATORY CONTROLS 11.实验室控制11.1 General Controls 11.1 控制通则11.2 Testing of Intermediates and APIs 11.2 中间体和原料药的测试11.3 Validation of Analytical Procedures 11.3 分析方法的验证11.4 Certificates of Analysis 11.4 分析报告单11.5 Stability Monitoring of APIs 11.5 原料药的稳定性监测11.6 Expiry and Retest Dating 11.6 有效期和复验期11.7 Reserve/Retention Samples 11.7 留样12. V ALIDATION 12.验证12.1 Validation Policy 12.1 验证方针12.2 Validation Documentation 12.2 验证文件12.3 Qualification 12.3 确认12.4 Approaches to Process Validation 12.4 工艺验证的方法12.5 Process Validation Program 12.5 工艺验证的程序12.6 Periodic Review of Validated Systems 12.6验证系统的定期审核12.7 Cleaning Validation 12.7 清洗验证12.8 Validation of Analytical Methods 12.8 分析方法的验证13. CHANGE CONTROL 13.变更的控制14. REJECTION AND RE-USE OFMATERIALS14.拒收和物料的再利用14.1 Rejection 14.1 拒收14.2 Reprocessing 14.2 返工14.3 Reworking 14.3 重新加工14.4 Recovery of Materials and Solvents 14.4 物料与溶剂的回收14.5 Returns 14.5 退货15. COMPLAINTS AND RECALLS 15.投诉与召回16. CONTRACT MANUFACTURERS(INCLUDING LABORATORIES)16.协议生产商（包括实验室）17. AGENTS, BROKERS, TRADERS, DISTRIBUTORS, REPACKERS, AND RELABELLERS 17.代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者17.1 Applicability 17.1适用性17.2 Traceability of Distributed APIs andIntermediates17.2已分发的原料药和中间体的可追溯性17.3 Quality Management 17.3质量管理17.4 Repackaging, Relabeling, and Holding of APIs and Intermediates 17.4原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检17.5 Stability 17.5稳定性17.6 Transfer of Information 17.6 信息的传达17.7 Handling of Complaints and Recalls 17.7 投诉和召回的处理17.8 Handling of Returns 17.8 退货的处理18. Specific Guidance for APIs Manufactured by Cell Culture/Fermentation 18. 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南18.1 General 18.1 总则18.2 Cell Bank Maintenance and RecordKeeping18.2细胞库的维护和记录的保存18.3 Cell Culture/Fermentation 18.3细胞繁殖/发酵18.4 Harvesting, Isolation and Purification 18.4收取、分离和精制18.5 Viral Removal/Inactivation steps 18.5 病毒的去除/灭活步骤19.APIs for Use in Clinical Trials 19.用于临床研究的原料药19.1 General 19.1 总则19.2 Quality 19.2 质量19.3 Equipment and Facilities 19.3 设备和设施19.4 Control of Raw Materials 19.4 原料的控制19.5 Production 19.5 生产19.6 Validation 19.6 验证19.7 Changes 19.7 变更19.8 Laboratory Controls 19.8 实验室控制19.9 Documentation 19.9 文件20. Glossary 20. 术语Q7a GMP Guidance for APIs Q7a原料药的GMP指南1. INTRODUCTION 1. 简介1.1 Objective 1.1目的This document is intended to provide guidance regarding good manufacturing practice (GMP) for the manufacturing of active pharmaceutical ingredients (APIs) under an appropriate system for managing quality. It is also intended to help ensure that APIs meet the quality and purity characteristics that they purport, or are represented, to possess. 本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。

20170913ECA新闻：API起始物料----ICHQ11新问答文件

20170913ECA新闻：API起始物料----ICHQ11新问答文件13.09.2017API starting materials - New Q&A document forICH Q11API起始物料----ICH Q11新问答文件The selection of a starting material for thesynthesis of an active substance and its justification is often one of themost crucial steps in the approval process. Assessors at regulatory agencies ofthe EU member states have to evaluate whether the data provided sufficientlyjustify the selection. The criteria for this are outlined in the 2012 ICH Q11 guideline - however, not in a sufficiently precisemanner. This resulted in questions and additional demands by the agencies,thereby delaying the approval processes. In order to establish a commonunderstanding in regards to the information on starting materials in module 3(section 3.2.S.2.2) for assessors as well as applicants, the ICH published thefinal version (step 4) of its Q&A documentfor ICH Q11 on 6 September of this year. The ICH had already announced the Q&Adocument in a concept paper for ICH Q11 at the end of 2014.活性物质起始物料的选择及其论证是批准过程中通常是最关键的环节之一。

原料药起始物料的选择

同样，在供应原料药起始物料的商业合同中，应确定变更控制的有关要求。当起始物料的工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重大变更时，生产商应通知客户并得到客户的同意。当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药的制造商应有一套系统来评估物料的供应商，原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
此中间体为原料药的起始物料
此物料为原料药的起始物料
最终中间体为原料药的起始物料
原料药是否是经发酵直接生产出的
详细描述生产操作、菌种和培养基组成及标准，找出以主要结构单元被结合进原料药的组份作为起始物料
原料药是否是经天然源（动、植物源或草药）提取而来
原料药是否是由矿石提炼而来？
描述纯化操作和/或基于科学原理（包括风险评估）确定原料药起始物料的过程
此中间体为原料药的起始物料
此物料为原料药的起始物料
最终中间体为原料药的起始物料
原料药是否是经发酵直接生产出的
详细描述生产操作、菌种和培养基组成及标准，找出以主要结构单元被结合进原料药的组份作为起始物料
原料药是否是经天然源（动、植物源或草药）提取而来
原料药是否是由矿石提炼而来？
描述纯化操作和/或基于科学原理（包括风险评估）确定原料药起始物料的过程
原料药是否经过化学合成或半合成
是
是否有最终中间体在鉴别,含量和杂质分析方面充分受控的足够论据（参照ICH原料药杂质指南）
针对最终中间体前一步中间体问与上述同样问题
针对再往前一步中间问上述同样问题直到得到答案 “是”为止
直到得到答案“是”为止
最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料

FDA行业指南：原料药批准后变更(草案)-201809-2

FDA行业指南：原料药批准后变更(草案)-201809-2本指南草案（当定稿时）代表FDA当前对此主题的观点。

它并不赋予任何人任何权力，对FDA和公众亦不形成强制。

在满足本适用法律法规的要求时可以使用替代的方法。

关于替代方法的讨论，请联系FDA办公室负责此本指南的人员，联系方式在标题页给出。

I.介绍本指南为已批准的NDA、ANDA、NADA、ANADA、DMF和VMF持有人变更其制剂声明批准之后的原料药生产工艺提供建议。

本指南不适用于生物许可申报（BLA）持有人和BLA中交叉引用的任何主文件的持有人。

本指南适用于合成原料药和半合成原料药中的合成步骤。

指南覆盖以下变更：•与原料药生产所有步骤有关的设施、生产规模和设备变更•起始物料、原料、中间体和原料药成品半成品质量标准变更•合成生产工艺变更•原料药来源变更•原料药容器密闭系统变更本指南不针对多肽、寡核苷酸、放射药品以及从天然来源中分离的原料药和采用生物技术生产的原料药、半合成原料药的非合成步骤（例如发酵）的批准后变更。

本指南亦不针对仿制药付费法案重新授权绩效目标和2018-2022财年强化计划（常称为GDUFA 承诺函）中所定义的复杂活性成分。

一般来说，FDA的指南文件并不产生法律强制义务。

相反，指南中所述的只是药监当局对某个主题当前的考虑，应仅作为是建议，其中引用了具体法规或法律要求者除外。

“should”一词在药监机构的指南中出现时表示建议或推荐某事但并非强制要求。

II.背景作为GDUFA II（仿制药使用者费用修正案）重新授权的一部分，FDA承诺要发布II类API DMF批准后变更以及引用此类DMF的ANDA持有人申报机制指南。

本指南意在履行此承诺，阐述了建议主文件持有人和原料生产商（适当时）需提交的文件。

本指南亦列出了已批准的制剂批文持有人所应提交的文件，以及对此类申报的适当引用方式。

A.已订立的条件和报告分类在21 CFR 314.70, 314.97和514.8中，申报持有人必须通知FDA其对已批准申报资料中既定条件超出原有变更范畴的变更。

EMA GMP和GDP指导：问答2018

EU GMP guide part I: Basic requirements for medicinal products: Chapter 3: Shared manufacturing facilities
2/54
EU GMP&GDP 指南问答
C．EU 用生产设施
EU GMP guide part I: Basic requirements for medicinal products: Chapter 5: Production D．EU GMP 指南第一部分：医药产品的基本要求：第 5 章：生产
1. Is an audit performed by a third party acceptable? H+V July 2006 1. 由第三方实施的检查是否可以接受？（H+V）2006 年 7 月 The document 'guidance on the occasions when it is appropriate for competent authorities to conduct inspections at the premises of manufacturers of active substances used as starting materials', published as part of the Community procedures, states that it is expected that manufacturing-authorisation holders will gain assurance that the active substances they use are manufactured in accordance with GMP through audit of the active-substance suppliers. Small manufacturers may not have the necessary expertise or resource to conduct their own audits. 作为欧盟程序的一部分发布的《药监机构对用作起始物料的原料药制造商设施实施检查情形指南》中规定：期望生产许可持有人通过对原料药供应商的审计确保其所使用的原料药符合 GMP。小型制造商自己可能没有必需的技能或资源来自己进行审计。 Section 5.25 of the GMP guideline requires starting materials to be purchased from approved suppliers and about whom the manufacturer has a particular and thorough knowledge. EU GMP 指南第 5.25 部分要求从批准的供应商处购买起始物料，制造商应对批准的供应商有具体和详尽的了解。

化学合成原料药起始物料的进展研究

化学合成原料药起始物料的进展研究摘要：化学合成原料药在开发过程中离不开起始物料的选择和质量控制。

在近些年的发展中，国内外对于原料药的注册技术要求都非常关注。

我国对于起始物料的选择以及质量控制研究非常重视，但是从目前的研究结果来看，其研究效果并不理想，而在研究过程中也表现的参差不齐。

本文主要对化学合成原料药起始物料的研究进展进行了探索和分析，以供实践参考。

关键词：化学合成；原料药；起始物料起始物料不管是物理性质和结构，还是化学性质和结构偶比较明确，在生产某种原料药时能够发挥出重要作用，并且能够作为一种原材料或者中间体组成该原料药，或者成为该原料药的其他原料药组成部分。

而整个原料药研究和开发中最为关键的研究部分是研究化学合成原料药的选择以及质量。

现阶段我国有关原料药申报注册、生产以及监管等相关工作，通常都是以起始物料作为基础开始进行的，然而当前我国的相关药业企业对于原料药起始物料的研究工作还有所欠缺，因此，需要建立健全化学合成原料药的质量体系，以确保药品质量能够有效的提高。

1.起始物料的选择和重要性起始物料是生产工艺中最为基础的一个环节，在选择时会对原料药的质量产生直接的影响，并且对于原料药的研究也有着至关重要的作用，国内外的相关监管部门先后制定出各种指导原则，以供能够在起始物料的选择中进行科学、合理的指导，使其在选择中能够更加规范。

原料药中可能会掺入起始物料内所含有的一些杂质，也有可能是掺入由起始物料杂质所转化的产物，而能够对后续反应产生影响的不止是起始物料中的一些杂质，还有起始物料中的某些质量属性也有这样的效果，就比如说对无水反应产生影响的可能是起始物料中的含水量。

起始物料是药品监管的起始环节，也是原料药注册申报中生产工艺的具体描述以及原料药商业生产中实施GMP要求的起始环节，除此之外，变更管理的关键节点也是起始物料。

通常情况下，监管机构对于变更后的起始物料更为关注，主要的关注点是其来源以及质量控制要求出现的变更，而对于生产时所使用工艺的变更，则关注的相对较少，要求也相对较低[1]。

美国FDA原料药生产质量管理规范中英文

DIRECTION OF GMP (GOOD MANUFACTURING PRACTICE )OF RAW M A T E R I A L S B Y F D A 美国FDA原料药生产质量管理规范（中英文）Table of Contents目录1. INTRODUCTION简介Objective 目的Regulatory Applicability法规的适用性Scope 范围2. QUALITY MANAGEMENT .质量管理Principles 总则Responsibilities of the Quality Unit(s) 质量部门的责任Responsibility for Production Activities 生产作业的职责Internal Audits (Self Inspection) 内部审计（自检）Product Quality Review 产品质量审核3. PERSONNEL 人员Personnel Qualifications 人员的资质Personnel Hygiene 人员卫生Consultants 顾问4. BUILDINGS AND FACILITIES 建筑和设施Design and Construction 设计和结构Utilities 公用设施Water 水Containment 限制Lighting 照明Sewage and Refuse 排污和垃圾Sanitation and Maintenance 卫生和保养5. PROCESS EQUIPMENT 工艺设备Design and Construction 设计和结构Equipment Maintenance and Cleaning 设备保养和清洁Calibration. 校验Computerized Systems 计算机控制系统6. DOCUMENTATION AND RECORDS 文件和记录Documentation System and Specifications 文件系统和质量标准Equipment cleaning and Use Record 设备的清洁和使用记录Records of Raw Materials, Intermediates, API Labeling and Packaging Materials 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录Master Production Instructions (Master Production and Control Records)生产工艺规程（主生产和控制记录）Batch Production Records (Batch Production and Control Records)批生产记录（批生产和控制记录）Laboratory Control Records 实验室控制记录Batch Production Record Review 批生产记录审核7. MATERIALS MANAGEMENT 物料管理General Controls 控制通则Receipt and Quarantine 接收和待验Sampling and Testing of Incoming Production Materials 进厂物料的取样与测试Storage 储存Re-evaluation 复验8. PRODUCTION AND IN-PROCESS CONTROLS 生产和过程控制Production Operations 生产操作Time Limits 时限In-process Sampling and Controls 工序取样和控制Blending Batches of Intermediates or APIs 中间体或原料药的混批Contamination Control 污染控制9. PACKAGING AND IDENTIFICATION LABELING OF APIs AND INTERMEDIATES原料药和中间体的包装和贴签General 总则Packaging Materials 包装材料Label Issuance and Control 标签发放与控制Packaging and Labeling Operations 包装和贴签操作10. STORAGE AND DISTRIBUTION.储存和分发Warehousing Procedures 入库程序Distribution Procedures 分发程序11. LABORATORY CONTROLS 实验室控制General Controls 控制通则Testing of Intermediates and APIs 中间体和原料药的测试Validation of Analytical Procedures 分析方法的验证Certificates of Analysis分析报告单Stability Monitoring of APIs 原料药的稳定性监测Expiry and Retest Dating 有效期和复验期Reserve/Retention Samples 留样12. VALIDATION .验证Validation Policy 验证方针Validation Documentation 验证文件Qualification 确认Approaches to Process Validation 工艺验证的方法Process Validation Program 工艺验证的程序Periodic Review of Validated Systems 验证系统的定期审核Cleaning Validation 清洗验证Validation of Analytical Methods 分析方法的验证13. CHANGE CONTROL 变更的控制14. REJECTION AND RE-USE OF MATERIALS.拒收和物料的再利用Rejection 拒收Reprocessing 返工Reworking 重新加工Recovery of Materials and Solvents 物料与溶剂的回收Returns 退货15. COMPLAINTS AND RECALLS 投诉与召回16. CONTRACT MANUFACTURERS (INCLUDING LABORATORIES)协议生产商（包括实验室）17. AGENTS, BROKERS, TRADERS, DISTRIBUTORS, REPACKERS, AND RELABELLERS 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者Applicability 适用性Traceability of Distributed APIs and Intermediates已分发的原料药和中间体的可追溯性Quality Management 质量管理Repackaging, Relabeling, and Holding of APIs and Intermediates原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检Stability 稳定性Transfer of Information 信息的传达Handling of Complaints and Recalls 投诉和召回的处理Handling of Returns 退货的处理18. Specific Guidance for APIs Manufactured by Cell Culture/Fermentation 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南General 总则Cell Bank Maintenance and Record Keeping 细胞库的维护和记录的保存Cell Culture/Fermentation 细胞繁殖/发酵Harvesting, Isolation and Purification 收取、分离和精制Viral Removal/Inactivation steps 病毒的去除/灭活步骤19. APIs for Use in Clinical Trials 用于临床研究的原料药General 总则Quality 质量Equipment and Facilities设备和设施Control of Raw Materials 原料的控制Production 生产Validation 验证Changes 变更Laboratory Controls 实验室控制Documentation 文件20. Glossary 术语1. INTRODUCTION 1. 简介Objective 目的This document is intended to provide guidance regarding good manufacturing practice (GMP) for the manufacturing of active pharmaceutical ingredients (APIs) under an appropriate system for managing quality. It is also intended to help ensure that APIs meet the quality and purity characteristics that they purport, or are represented, to possess.本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。

EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同

EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同起始物料的选择是原料药开发的前提条件，亦是原料药申报注册详细工艺描述的起点。

1987年美国FDA发布了全球第一个涉及起始物料问题的指导原则，随后欧盟等药品监管机构陆续发布了包含起始物料相关的指导原则，2012年ICH Q11指导原则正式发布，并于2017年以问答的形式进行了补充说明，进一步规范了起始物料的选择和质控原则。

本文就起始物料选择相关的指导原则和文献进行汇总对比，以期对大家起始物料的选择有所帮助。

ICHQ7将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。

原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。

原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。

为什么进行起始物料的选择？起始物料的选择在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位，各药审监督机构纷纷出台相关的技术要求文件，现将主要的技术要求文件进行简单的罗列。

2012年5月1日批准实施的ICH Q11 （原料药的开发与生产）明确了如何选择起始物料和申报时应提交的信息。

2015年2月3日EMA发布了《原料药化学指南（草案）》包含了起始物料应该提交哪些信息。

欧洲药品管理局（EMA）针对ICH Q11 于2014年9月1日发布《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》的报告以澄清EMA对起始物料选择的看法，并于2015年2月3日发布了《原料药化学指南（草案）》，其包含了起始物料应该提交哪些信息。

2016年2月FDA发布的行业指南中明确要求按照ICH Q11指导原则选择起始物料并阐明理由。

WHO的APIMF指南中包含起始物料的选择和控制应提交的资料。

国内CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起始物料选择确定的合理性依据,明确规定起始原料的选择应符合ICHQ11及欧盟的相关技术要求。

FDA数据完整性问答201812

FDA数据完整性问答201812for Industry行业指南：数据完整性与药品CGMP合规问答I. INTRODUCTION前言II. BACKGROUND 背景III. QUESTIONS AND ANSWERS问答1. Please clarify the following terms as they relateto CGMP records:请澄清以下术语在用于CGMP记录时的含义a. What is “data integrity”? 什么是“数据完整性”？本指南中，数据完整性指南数据的完整性、一致性和准确性。

完整、一致和准确的数据应可追溯、清晰、同步记录、为原件或真实副本并准确（ALCOA）。

数据完整性在整个 CGMP 数据生命周期中都很关键，包括数据的创建、修改、处理、保存、归档、传输和超保存期后的处置。

系统设计和控制应使其在整个数据生命周期中易于发现错误、遗漏和异常结果。

b. W hat is “metadata”? 什么是“元数据”？元数据是了解数据所需的环境信息。

如果没有关于数据的其它信息，一个数据值自身是没有意义的。

元数据通常被描述为数据的数据。

元数据是结构式的信息，它描述、解释数据或使得数据易于检索、使用或管理。

例如，数值“23”如果没有元数据例如显示单位“mg”是没有意义的。

此外，元数据是一种特别的数据，可包括日期时间戳以记录数据是何时采集的、用户ID 说明是谁执行了检测或分析从而生成该数据、用于采集数据的仪器ID、原料状态数据、原料识别号和审计追踪。

在记录的整个保存期间，应将重建 CGMP 活动所需的相关元数据与数据一起保存（例如§§211.188 和211.194）。

数据与其元数据之间的关系应以安全和可追溯的方式保留。

c. What is an “audit trail”? 什么是“审计追踪”？在本指南中，审计追踪意指一种安保用、由计算机生成带有时间戳的电子记录，它使得可以重构与一个电子记录创建、修改或删除有关的事件的过程。

专家问答中英文对照版Q7A

Q7A 问答Section 1A: Background and HistoryBased on FDA changing of the meaning of "should," does this mean that Q7A will be applied differently in the US than in the EU?基于FDA 改变了“should ”的意思，那是否意味着Q7A 在美国的应用与欧盟将不一样？No. The change was made by FDA's attorneys to comply with Good Guidance Practices. There was no change in meaning intended. The change in the definition of "should," was not intended to have any impact on how the guidance is applied eitherdomestically or abroad. Remember, Q7A is a guidance document, but it is not legally binding to either the FDA or the public. 不是。

这是FDA 的律师为了符合优良指导规范而做的改变。

意思上没有变化。

它对本指导原则在国内或国外的应用没有任何影响。

记住，Q7A 是一个指导文件，它对FDA 或公众都没有法律的约束。

How do you define a "significant structural element" in an API starting material?你如何定义API 起始物料的“主要结构元素”？A significant structural fragment is that portion of a molecule that contributes to or is responsible for the molecule's pharmacological activity. The original definition talked about Q:Q:Q:an important element. In Q7A the term "element," was changed to "fragment" to avoid confusion with the chemical understanding of "element."主要结构片段是分子中贡献或负责分子药理活性的一部分。

美国FDA对GLP常见问题的答复(中文版)

美国FDA对GLP常见问题的答复（中文版）自1979年6月20日美国颁发和实施GLP以来，广大受监督单位提出了大量问题，为保证解释一致性和精确性,FDA有关官员分别做了解答，并对各种解答进行了广泛收集和整理,经FDA有关部门审核,现已成文。

现将此内容编译,供读者一•范围1.GLP是否适用于认证试验,以便证实测定受试品在动物组织和药物制剂中的浓度而使用的分析方法答:不适用。

2.GLP是否适用于下列动物实验的研究：对靶动物种进行超剂量研究,对靶动物种进行动物安全性研究，组织残留物的蓄积和消除研究，以及动物乳房刺激性研究答:适用。

3.GLP适用于化妆品的安全性研究吗答:不适用。

此类研究不适用于申请上市许可证。

然而,GLP代表优质管理, 这是所有的测试部门应当努力追求的目标。

4 •用以测定受试品中潜在的滥用药品的特点而进行的安全性研究是否必须依照GLP进行答:必须。

但是只有当研究必须作为研究许可证申请或上市许可证申请的一部分而递交给主管机构时。

5.GLP是否适用于加工食品的感观评价答:不适用。

6.GLP是否适用于所有支持性的分析,以便对安全性研究提供补充资料答：GLP适用于化学规程,以便测定受试品的特点,测定受试品及其混合物的稳定性,测定受试品混合物的均匀性和浓度。

同样,GLP适用于分析样品的化学规程（例如，临床化学、尿分析）。

GLP不适于制定化学分析方法,也不适于建立受试品的规格。

7•对个别非临床实验室研究,有可能豁免GLP的具体条款吗答：有可能。

GLP的制定目标是适用于各种研究受试品以测试系统。

但是，主管机构意识到，并GLP的所有条款都适用于所有的研究。

实际上,GLP的某些条款可能有损个别研究的科学性。

因此，实验室可就特定的研究向主管机构请求豁免GLP的某些条款。

请求应有充分的事实根据来证明批准豁免是正确的。

8•第二个合同实验室提供特殊的服务设施，比如眼科测试、读动物心电图、脑电图和肌电图、制备组织块和组织切片、统计分析和血液学的服务，这些都属于GLP管辖吗答:属于,取决于它们对GLP指导下研究的贡献程度。

FDA对起始物料问答中文版-2018

对于原料药起始物料的选择原则早已不是新鲜话题，FDA、EMA 和 WHO 早已有相关的指南出台。

似乎再讨论起始物料的问题有点 " 其实无聊 " 了。

但我们知道，FDA、EMA 和 WHO 对于原料药起始物料选择原则的核心是 ICH Q11。

其实对于ICH Q11 的透彻理解才是对原料药起始物料的真正理解。

例如，为什么有时我们选择的含有原料药重要结构片段的化学品不能作为起始物料使用，ICH Q11 中提到重要结构片段的目的是什么？ICH Q11 例 4 中 "persist" 是如何理解和考虑？为确保在申报资料第 3.2.S.2.2 节的工艺描述中充分描述原料药的生产过程，在选择起始物料时应该考虑哪些因素？如何考虑起始物料的生命周期管理等问题似乎又突破了我们之前自以为是的认知深度。

只有深入的理解，才能把握认知的精髓，才能在面对实践中的具体问题时做出正确的具体分析。

FDA 在 2018 年 2 月发布了《Q11 Development and Manufacture of Drug Substances ( Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities ) Questions and Answers》，本应是针对 ICH Q11 中的疑惑问题做以解答，但可能是由于其他方面的内容实在没有问题可提，使得本次问答变成了起始物料选择原则的专场表演。

FDA 一如既往的生怕浪费写作才华的晦涩写法，使得理解起来保持持续烧脑感，笔者特意基于原文内容整理了其中的全部 16 个问答，希望读者能更加顺畅和愉快的理解其中的内容精髓。

Q 1. 在选择起始物料时，是否应符合 ICH Q11 第 5 节中所有的一般原则？( 是的 )●在选择起始物料时，申请人应考虑所有 ICH Q11 的一般原则和本指南中的说明，而不是仅仅选择其中部分原则来证明起始物料的选择合理性。

[技术帖]FDA官网cGMP问答：设备相关问答集（中英文）

[技术帖]FDA官网cGMP问答：设备相关问答集（中英文）1. Many leading analytical balance manufacturers provide built-in 'auto-calibration' features in their balances. Are such auto-calibration procedures acceptable instead of external performance checks? If not, then what should the schedule for calibration be?许多一流的天平制造商为其产品提供内置“自动校正”程序。

这种自校程序是否可以代替外校？如果不可以，校正周期应如何制订？The auto-calibration feature of a balance may not be relied upon to the exclusion of an external performance check (211.68). For a scale with a built-in auto-calibrator, we recommend that external performance checks be performed on a periodic basis, but less frequently as compared to a scale without this feature. The frequency of performance checks depends on the frequency of use of the scale and the criticality and tolerance of the process or analytical step. Note that all batches of a product manufactured between two successive verifications would be affected should the check of the auto-calibrator reveal a problem. Additionally, the calibration of an auto-calibrator should be periodically verified--a common frequency is once a year--using National Institute of Standards and Technology (NIST)-traceable standards or NIST-accredited standards in use in other countries.天平的自校程序可能与外校程序（211.68）并不矛盾。

FDA指南设计：ANDA原料药和制剂稳定性试验问答201805

201405 FDA指南：ANDA：原料药和制剂稳定性试验问答Guidance for Industry 行业指南ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and ProductsQuestions and AnswersANDA：原料药和制剂稳定性试验问答Final GUIDANCE最终稿指南U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)May 2014GenericsGuidance for IndustryANDAs: Stability Testing of Drug Substances and ProductsQuestions and AnswersANDA：原料药和制剂稳定性试验问答Additional copies are available from:Office of CommunicationsDivision of Drug Information, WO51, Room 2201 Center for Drug Evaluation and ResearchFood and Drug Administration10903 New Hampshire Ave., Silver Spring, MD 20993 Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8714druginfo@U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)May 2014GenericsTABLE OF CONTENTS 目录I. INTRODUCTION介绍II. QUESTIONS AND ANSWERS提问和回答A. General一般问题B. Drug Master File药物主文件.C. Drug Product Manufacturing and Packaging药品生产和包装D. Amendments to Pending ANDA Application未批准ANDA申请的增补E. Stability Studies稳定性试验.Guidance for IndustryANDAs: Stability Testing of Drug Substances and ProductsQuestions and AnswersANDA：原料药和制剂稳定性试验问答This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.本指南代表的是FDA目前对这一专题的态度。

化学合成原料药起始物料国内外相关要求比较

化学合成原料药起始物料国内外相关要求比较起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分。

近20年来，在原料药注册技术要求中，这一话题一直广受关注。

随着ICHQ11指导原则的出台，ICH地区对起始物料选择的基本原则及质量控制要求达成共识。

相比较而言，我国对此问题的认识也在逐步深入。

在原料药相关指南中，“起始物料（starting material）”和“原料药起始物料（API starting material）”是两个常见的术语，前者是注册申报资料中原料药生产工艺描述的起点标志，后者则是对原料药生产工艺实施GMP的起点标志，但对于化学合成的原料药而言，二者是一致的。

ICHQ7对“起始物料”的定义包含了以下要素：①是用于生产某种原料药并成为该原料药结构重要组成部分的原材料、中间体，或者其他原料药。

②可以是商业来源的物料，通过合同或商业协议购自一家或多家供应商，也可以由申请人自行生产。

③通常具有明确的物理、化学性质和结构。

1.1起始物料的重要性起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物可能带入到原料药中，同时起始物料的某些质量属性也可能对后续反应产生影响。

例如，起始物料中的含水量对无水反应的影响。

更为重要的是，对一个药品的监管通常从起始物料开始。

在原料药注册申报资料中，生产工艺的详细描述是从起始物料开始；在原料药商业生产时，GMP要求的实施也是以起始物料引入反应进程为起点；另外，起始物料还是变更管理的重要节点，一般而言，监管机构关注于起始物料之后的变更，包括起始物料来源及质量控制要求的变更。

1.2国外对起始物料的基本要求FDAFDA关于化学合成原料药起始物料选择的主要原则概括如下：①起始物料是原料药结构的重要组成部分。

②起始物料可以从商业渠道获得。

若拟用作起始物料的化学物质已在其他非药品领域作为商品销售广泛使用，则无需论证该化学物质作为起始物料的合理性；否则，需论证该物料选择的合理性。

ICH Q7a知识“我问你答”1

人用药物注册技术要求国际协调会议有4个主题：质量(Q)、安全性(S)、有效性(E)、多学科(M)
2、ICH Q7a是什么内容？与ICH Q7有区别吗？
• Q7a： Good Manufacturing Practice ical Ingredients • 原料药的优良制造规范指南
O
N
OH O
不予批准
长春瑞滨碱
9、请分析以下原料药的合成过程中最为需要关注的质量控制点？
O
CH3CO2C CH2 CH3 OSO3H
OCOCH3
Cl C
O O OH
H3C
A
OCOCH3 O
NH
O N HO B OH N
O
KBH4
N HO C OCOCH3
N
CH3COCl
手性化合药的特殊点: 在研究与制备过程中需要随时关注与控制其光学纯度.
• Q7a共有20章节，其中质量管理是第二章。
1、引言 2、质量管理 3、人员 4、建筑与设施 5、工艺设备 6、文件与记录 7、物料管理 8、生产和中间控制 9、原料药和中间体的包装和贴签 10、储存和分发 11、实验室控制 12、验证 13、变更的控制 14、物料的拒收和再利用 15、投诉和召回 16、协议制造商（包括实验室） 17、代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者 18、用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南 19、用于临床研究的原料药 20、术语表
4、填空题
• 1.参与原料药生产的每一个人都应当对（）负责。 • 2.非无菌原料药精制工艺用水应至少符合（）的质量标准。 • 3.生产宜用密闭设备，使用敞口设备或打开设备操作时，应有（）的措施。
5、下列说法中不正确的是（