药物生物转化
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U肝D脏P－含葡有萄大糖部醛分酸代转谢移活酶性（酶U。DP-glucuronyl transferase) 谷酶胱的甘分肽布－：S肝-转脏移的酶内（质g网lu膜ta系th统io和n－肝S线-tr粒an体s。ferase）
醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase）
药物生物转化反应类型
▪ Phase I 反应
药物的生物转化 （Biotransformation）
药物的生物转化含义
▪ 药物代谢反应（drug metabolism）反 应，即是药物的生物转化
▪ 是指药物在生物体内发生的有机化学反 应。
▪ 产物称之为代谢物
药物生物转化反应的由来
1829年，Liebig在马尿中获得苯甲酸的代 谢物：马尿酸（苯甲酰甘氨酸）。
药物
谷胱甘肽
甘氨酸
谷胱甘肽结合物 谷氨酸 乙酰化
半胱氨酸结合物 硫醇尿酸衍生物
源自文库排泄
O
谷N 胱C甘H 3 肽结H合N 反应C O举O H例
SH
O
HN
NH2
COOH
O
N-乙 酰 基 对 苯 醌 亚 胺
O
对 乙 C酰 H 3氨 基 酚 S - c o A
O
谷胱甘肽
肝 毒 性
O
HN
CH3
N -乙 酰 基 对 苯 醌 亚 胺
O O
H N
CH3
CHO 3
O
N 非那西丁 CH3 哌替啶
O O
HO
H N
CH3
O
CH3
N H
脱氨氧化
CH3 NH2
苯丙胺
CH3 O
醇氧化
HOH2C
CH2OH OH
N
CH3
HOH2C
CHO OH
N
CH3
吡咄醇
醛氧化
O
H3C
H
乙醛
O
H3C
OH
Phase I I反应-结合反应 (conjugation)
➢ 在药物分子上产生结构改变的反应（包括药物的 氧化、还 原、水解反应）。
➢ 结果：产生初级代谢物，使药物分子的活性改变。
▪ Phase II反应
➢ Phase I 反应初级代谢物与体内物质结合。
➢ 结果：使所有的药物完全失活，增加其水溶性，易于排 泄
Phase I 反应
主要的氧化代谢反应
▪ 主要为酶氧类化反应
过有近苷导 包 形例体磺少HH去效年酸生我致括成OO2数如外胺N一机来的物们毒药的C药： 无 。N转称般制发镇H性 物 亲物2磺 抗化之S认 。 现 痛环谷代的 分 电N百胺 菌过为H氧胱为 ： 活谢浪2是 子 活化甘生程药 活多产生 吗 性物肽： 上 化物还息物 性物水转成啡比毒可代的产N合移的百，N葡在母HN性使酶酶N谢物CC活O浪通化某,HC萄体体N形O性H多过H3些S,糖内药高S成息生药等苷生物于地O物物正由母酸成高高和常O转体细H结的许情灭反其药化况活胞代合多他应N下物释H色外谢物倍H性2，OO2放N源素N物是。我中C出性P代6们O间物4－活O称谢5产质O性0之灭氧物毒－为代S火性化，葡生O谢增的S物糖物强O最NN活H，2化CH。3
NH
UDP－葡萄糖醛酸 活化的葡萄糖醛酸 羟基、氨基、羧基、
转移酶 硫酸转移酶
活O化的硫酸O
巯基
羟基
N
O
N－乙酰转移酶 O
OH
HO
活P化O的HO醋酸POHO
O
伯氨基
OH甘氨酸－N-酰化酶 甘氨酸 H谷O胱O甘C肽转移酶O 谷胱甘肽
羧基
OH 亲电结构、巯O基H
UDP- a－D－葡萄糖醛酸
谷胱甘肽结合反应的生理学含义 ▪ 谷胱甘肽（Gly－Cys－Glu）
子 导药的致物基其生本 在物组 体转成 内化成 的反分累应。积是，竞干争扰性细与胞序的列正性常反活应动并。存
▪的➢代因复糖谢此杂精反，模和应药式色物。的氨的酸竞氧，争化有性过异与程常序占高列据的主性水导溶相地性结位，合。可直接排除。
总结
HO 药的物提在高C体，内药C 经理过活生性物减转弱化甚，至一完般全随失OHO着S活分O，子我C 极O们性C称的之增为强生、物水解溶毒性。
▪素相➢化 形底低的关合式物氧影酶物随非化响失， 尿专态。去只·、的了一有胆碳底具性汁原物有的、子专一生或的一定其化氧性的他反化（水排应是对溶泄动机性液物体时排机是，除体保才体的护能外重性以。要的溶能反解应的） ▪酶源 氧对促多。化每反数一反应异种应速体药度占化物较合据而慢物主言（是要，提是地只供脂产位了溶生多性一数的种药代物谢发产挥物作的用例的作 用▪子时➢大对很间不部大少。经分多。生代数物药谢转物化物来代的讲谢水：为溶低较性氧高增化水态强溶的性碳的原产子物是，其结分果将
转 移 酶 （ transferase）
体内物质
结合
具有羟基、氨基、巯基或羧基的药物 这些官能团常常由 PhaseI 代谢反应形成
规则：必需有一个以活化态存在或被激活
葡药萄糖物醛生酸物基团转的化来中源：主脲要嘧啶的二结磷合酸葡反萄应糖经
氧化形成。活性形式为UDP-－D－葡萄糖醛酸
转移酶
内源性物质
结合基团
OH
O
吗啡
HOOC
与体内生物大分子结合出现：过敏、致癌、致突变等毒性反应
对药物生物转化过程的认识与理解，使人们 在药物设计中可能有针对性地对药物分子进 行改造，控制或利用药物在体内地转化反应， 优化药物动力学性质，以实现改善疗效，降 低毒副作用，方便使用等目的。
底物
▪ 肝 （单脏mo微加no粒氧o体x酶y单ge加na氧se芳酶）香族化合物
催化反应（即P450脂同肪族化合物
功酶）
N- O- S-原子
胺
反应类型 羟基化 羟基化
脱烷基化 脱氨氧化
醇脱氢酶
醇
醛脱氢酶
醛
醇氧化 醛氧化
芳香结构的羟基化
H3C
O
N O
N
H3C
O
N O
N
OH
保泰松
N- O- 脱烷基化
H3C
H 2O G ly.G lu.H S -coA
S OH
硫醇脲酸衍生物
COOH
HN
CH3
定一药部➢它 前药体从般物位的提物生要代与基条内分物受谢官本件子学到酶能药原进：的药系团则物入进角物几发是体入度分乎挥碳生内血出子能作原，物液发本够用子可循：身对。的转能环动的无受经系物化各限控历统机种结氧反的的体官构化生药是能变应。物物一团化的转和个和的化其反结分特过他构应子程点异因器的体，特
O
药物生物转化的反应机理的研究则开始于70年代
N
COOH
研究表明每个体细胞均有生H 物转化能力。
苯甲酰甘氨酸
药物生物转化反应的主要器官
细胞色素P450（cytochrome450）
肝脏中存在的几种重要的生物转化酶 NreAdDu肾PctH、a-s细肠e)胞、色肺素、P4血50液还、原酶（NADPH-cytP450－ 环氧化皮物肤水、合肝酶脏（e。poxide hydratase
醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase）
药物生物转化反应类型
▪ Phase I 反应
药物的生物转化 （Biotransformation）
药物的生物转化含义
▪ 药物代谢反应（drug metabolism）反 应，即是药物的生物转化
▪ 是指药物在生物体内发生的有机化学反 应。
▪ 产物称之为代谢物
药物生物转化反应的由来
1829年，Liebig在马尿中获得苯甲酸的代 谢物：马尿酸（苯甲酰甘氨酸）。
药物
谷胱甘肽
甘氨酸
谷胱甘肽结合物 谷氨酸 乙酰化
半胱氨酸结合物 硫醇尿酸衍生物
源自文库排泄
O
谷N 胱C甘H 3 肽结H合N 反应C O举O H例
SH
O
HN
NH2
COOH
O
N-乙 酰 基 对 苯 醌 亚 胺
O
对 乙 C酰 H 3氨 基 酚 S - c o A
O
谷胱甘肽
肝 毒 性
O
HN
CH3
N -乙 酰 基 对 苯 醌 亚 胺
O O
H N
CH3
CHO 3
O
N 非那西丁 CH3 哌替啶
O O
HO
H N
CH3
O
CH3
N H
脱氨氧化
CH3 NH2
苯丙胺
CH3 O
醇氧化
HOH2C
CH2OH OH
N
CH3
HOH2C
CHO OH
N
CH3
吡咄醇
醛氧化
O
H3C
H
乙醛
O
H3C
OH
Phase I I反应-结合反应 (conjugation)
➢ 在药物分子上产生结构改变的反应（包括药物的 氧化、还 原、水解反应）。
➢ 结果：产生初级代谢物，使药物分子的活性改变。
▪ Phase II反应
➢ Phase I 反应初级代谢物与体内物质结合。
➢ 结果：使所有的药物完全失活，增加其水溶性，易于排 泄
Phase I 反应
主要的氧化代谢反应
▪ 主要为酶氧类化反应
过有近苷导 包 形例体磺少HH去效年酸生我致括成OO2数如外胺N一机来的物们毒药的C药： 无 。N转称般制发镇H性 物 亲物2磺 抗化之S认 。 现 痛环谷代的 分 电N百胺 菌过为H氧胱为 ： 活谢浪2是 子 活化甘生程药 活多产生 吗 性物肽： 上 化物还息物 性物水转成啡比毒可代的产N合移的百，N葡在母HN性使酶酶N谢物CC活O浪通化某,HC萄体体N形O性H多过H3些S,糖内药高S成息生药等苷生物于地O物物正由母酸成高高和常O转体细H结的许情灭反其药化况活胞代合多他应N下物释H色外谢物倍H性2，OO2放N源素N物是。我中C出性P代6们O间物4－活O称谢5产质O性0之灭氧物毒－为代S火性化，葡生O谢增的S物糖物强O最NN活H，2化CH。3
NH
UDP－葡萄糖醛酸 活化的葡萄糖醛酸 羟基、氨基、羧基、
转移酶 硫酸转移酶
活O化的硫酸O
巯基
羟基
N
O
N－乙酰转移酶 O
OH
HO
活P化O的HO醋酸POHO
O
伯氨基
OH甘氨酸－N-酰化酶 甘氨酸 H谷O胱O甘C肽转移酶O 谷胱甘肽
羧基
OH 亲电结构、巯O基H
UDP- a－D－葡萄糖醛酸
谷胱甘肽结合反应的生理学含义 ▪ 谷胱甘肽（Gly－Cys－Glu）
子 导药的致物基其生本 在物组 体转成 内化成 的反分累应。积是，竞干争扰性细与胞序的列正性常反活应动并。存
▪的➢代因复糖谢此杂精反，模和应药式色物。的氨的酸竞氧，争化有性过异与程常序占高列据的主性水导溶相地性结位，合。可直接排除。
总结
HO 药的物提在高C体，内药C 经理过活生性物减转弱化甚，至一完般全随失OHO着S活分O，子我C 极O们性C称的之增为强生、物水解溶毒性。
▪素相➢化 形底低的关合式物氧影酶物随非化响失， 尿专态。去只·、的了一有胆碳底具性汁原物有的、子专一生或的一定其化氧性的他反化（水排应是对溶泄动机性液物体时排机是，除体保才体的护能外重性以。要的溶能反解应的） ▪酶源 氧对促多。化每反数一反应异种应速体药度占化物较合据而慢物主言（是要，提是地只供脂产位了溶生多性一数的种药代物谢发产挥物作的用例的作 用▪子时➢大对很间不部大少。经分多。生代数物药谢转物化物来代的讲谢水：为溶低较性氧高增化水态强溶的性碳的原产子物是，其结分果将
转 移 酶 （ transferase）
体内物质
结合
具有羟基、氨基、巯基或羧基的药物 这些官能团常常由 PhaseI 代谢反应形成
规则：必需有一个以活化态存在或被激活
葡药萄糖物醛生酸物基团转的化来中源：主脲要嘧啶的二结磷合酸葡反萄应糖经
氧化形成。活性形式为UDP-－D－葡萄糖醛酸
转移酶
内源性物质
结合基团
OH
O
吗啡
HOOC
与体内生物大分子结合出现：过敏、致癌、致突变等毒性反应
对药物生物转化过程的认识与理解，使人们 在药物设计中可能有针对性地对药物分子进 行改造，控制或利用药物在体内地转化反应， 优化药物动力学性质，以实现改善疗效，降 低毒副作用，方便使用等目的。
底物
▪ 肝 （单脏mo微加no粒氧o体x酶y单ge加na氧se芳酶）香族化合物
催化反应（即P450脂同肪族化合物
功酶）
N- O- S-原子
胺
反应类型 羟基化 羟基化
脱烷基化 脱氨氧化
醇脱氢酶
醇
醛脱氢酶
醛
醇氧化 醛氧化
芳香结构的羟基化
H3C
O
N O
N
H3C
O
N O
N
OH
保泰松
N- O- 脱烷基化
H3C
H 2O G ly.G lu.H S -coA
S OH
硫醇脲酸衍生物
COOH
HN
CH3
定一药部➢它 前药体从般物位的提物生要代与基条内分物受谢官本件子学到酶能药原进：的药系团则物入进角物几发是体入度分乎挥碳生内血出子能作原，物液发本够用子可循：身对。的转能环动的无受经系物化各限控历统机种结氧反的的体官构化生药是能变应。物物一团化的转和个和的化其反结分特过他构应子程点异因器的体，特
O
药物生物转化的反应机理的研究则开始于70年代
N
COOH
研究表明每个体细胞均有生H 物转化能力。
苯甲酰甘氨酸
药物生物转化反应的主要器官
细胞色素P450（cytochrome450）
肝脏中存在的几种重要的生物转化酶 NreAdDu肾PctH、a-s细肠e)胞、色肺素、P4血50液还、原酶（NADPH-cytP450－ 环氧化皮物肤水、合肝酶脏（e。poxide hydratase