第33章-肾上腺皮质激素PPT课件

糖皮质激素对基因转录的影响
非经典作用原理—快速效应
非基因受体介导效应
– 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） – 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体
生化效应
– 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 – 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）
[作用] 一、生理效应
糖代谢：促进异生， 减慢分解， 减少组织 对糖的利用——升高血糖
1）抑制炎性因子的基因转录 (IL1-6，TNF，iNOS)
2）促进抗炎因子的基因转录(IL-10) 3）抑制炎症相关受体基因表达(BK-R)
（2）. 免疫调节(抗过敏）
1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 2）加速敏感动物淋巴细胞的破坏 3）干扰体液免疫 4）消除炎症反应
（3）血液与造血系统
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红细胞、血红蛋白；
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肾 上 腺
33.1 糖皮质激素类药物 [化学结构及构效关系]
肾上腺皮质激素基本结构
糖皮质激素化学结构
C17键上抗有炎-O作H用，增C1强1上、有水=盐O代或谢-O作H；用减C1弱-2的为双
C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎 作用更强、水盐代谢作用更弱
[体内过程]
吸收：口服、注射均可
增 加
血小板，纤维蛋白原—— 缩短凝血时间；
中性白细胞——但功能下降；
减少 LC、嗜酸性粒细胞
（4）. 抗毒作用
提高机体对内毒素的耐受力 （不能中和内毒素）
（5）.抗休克作用
1）维持血压 2）减少NO 3）升高血糖 4）抑制免疫反应与炎症
（6）.其他作用
退热作用
–抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶 体膜、减少内源性致热原的释放
允许作用 (permissive action) 如增强NA,Adr血管收缩； 增强胰高血糖素的升血糖 作用
二、 药理作用
（1）. 强大的 抗炎作用
对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免 疫等）
炎症各个阶段： 初期： 红、肿、热、痛症状减轻; 后期： 延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成
同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻 碍创口愈合
第33章 肾上腺皮质激素类药物
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肾上腺皮质激素分类 (adrenocortical hormones)-甾体化合物
盐皮质激素—球状带 （醛固酮；去氧皮质酮等）
糖皮质激素—束状带 （氢化可的松；可的松等）
性激素—网状带 (雄激素；少量雌激素）
肾 上
外
腺
皮 质
内
-
下皮
丘质
脑调
垂 体 前
节 系 统
叶
骨骼
–骨质脱钙，骨质疏松
CNS
–减少脑中–氨基丁酸的浓度，提高兴奋性;
消化系统
–胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促进消化 –诱发或加重溃疡
[临床应用]
1、替代疗法
急、慢性肾上腺皮质功能减退症 (Addison's disease)
垂体前叶功能减退症 肾上腺次全切除
选氢化可的松
2、自身免疫性疾病： 系统性红斑狼疮 风湿热、风湿性心肌炎/关节炎 过敏性疾病：支气管哮喘 异体器官移植：抗排斥反应
3、严重感染及感染中毒性休克
预防炎症后遗症
– 中毒性菌痢，暴发型脑炎， 粟粒性结核等
合用足量、有效的抗生素
– 严重传染性肝炎 ，乙脑，麻疹等
– （一般病毒感染不用， 如水痘）
休克： 足量抗生素基础上： 及早、短时、大剂量突 击使用
4.哮喘：吸入性糖皮质激素；严重时，静脉给药 5.肾脏疾病：肾病综合征 6.局部应用:湿疹等 7.血液相关疾病:急淋、再障
蛋白结合：
– 90%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合 – 10%与白蛋白结合
肝、肾疾病时CBG减少，游离皮质激素增多
肝脏代谢：
大部分与葡萄糖醛酸结合，肾脏排出
可的松—转—化 氢化可的松 泼尼松——泼尼松龙
转化
严重肝功能不全
肝药酶诱导剂： 甲亢时
代谢加速
[机制]
经典甾体激素作用原理
与糖皮质激素受体(GR) 结合，入核，与靶基因反 应成分结合，通过mRNA 影响蛋白质合成
隔日疗法：
小剂量替代疗法
垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失
局部用药
2.反跳现象及停药反应： 原病复发或加重
（加大剂量给药，控制症状后逐渐减 量、停药）
[禁忌症]
严重精神病和癫痫 活动性消化性溃疡 骨折、创伤修复期 肾上腺皮质功能亢进 严重高血压，糖尿病，孕妇 抗菌药不能控制的感染等
[用法]
大剂量突击疗法
严重中毒性感染、休克
一般剂量长期疗法
免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等
GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合
– 复合物组成：热休克蛋白90 、70(Hsp90、70)； 免疫亲和素
– 作用：维持受体的折叠状态， 利于糖皮质激素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应
GR受体激活后的反应
GCS与GR结合 Hsp90等被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（nGRE） 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成
[不良反应]
（一）长期大量 1.医源性肾上腺皮质功能亢 进综合症 (Cushing’s syndrome)
向心性肥胖、负氮平衡、低血钾 高血压、高血糖倾向
2.诱发或加重感染： 3.诱发加重溃疡、穿孔 4.骨质疏松、坏死 5.抑制伤口愈合 6.其它：欣快、精神失常
（二） 停药反应
1. 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 （ 应缓慢减量，停药后应激情况下 补充给药）
蛋白质代谢——淋巴、皮肤等蛋白质分 解增加，抑制合成——负氮平衡
脂肪代谢 – 促进分解，抑制合成 --- 增高血胆固醇 ，
脂肪重新分布
水电解质代谢
保钠排钾；作用弱，引起水钠潴留(长期)
低血钙: 抑制Ca2+的吸收, 促进Ca2+排出
核酸代谢 诱导特殊mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功 能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等的摄取