不同分子对接软件比较-PPT课件
分子对接软件
文献报道过的或者没报道过的分子对接软件有很多，很多最初都是由实验室开发，免费发布。
当软件很完善，没有什么缺陷时，可能会被专门的商业软件公司购买，就变成了某个大型软件包中的模块。
其实不止分子对接软件，其他还有药效团软件、定量构效关系软件、数据库筛选软件等，都是这样的发展历程。
不过，其中还是有一些实验室，在商品化大潮的影响下屹立不倒，依旧免费给我们提供免费的强大的软件，甚至是源代码（source code）。
很多软件我手中都有，如果那位朋友想要，可以给我发邮件。
当然，要在版权要求的范围内使用。
1、这里首先提到的是AutoDock，据官方数据显示，autodock是引用文献最多的软件（Sousa, Fernandes & Ramos (2006) Protein-Ligand Docking: Current Status and Future Challenges Proteins, 65:15-26）。
AutoDock向外提供源代码，只要下载协议单（license agreement），签名后传真发回，就可以获得下载链接和帐号信息。
目前最新版本是4.0 beta，不过正在测试中，主要测试群体是商业制药公司。
对于这个新版本，大家都拭目以待。
这里有一些精美的小电影可以下载：/movies官方主页：/2、接着说DOCK。
DOCK也是以源代码发布，对学术用户免费。
可以向官方发邮件申请，他们会返回一个下载链接和帐号，可以使用5次。
我的运气很好，用信箱申请，居然申请到了下载机会。
当5次用完后，又出了新的版本，我再次用信箱发邮件，声明想再多要一些登陆机会申请新版本，又获得5次机会。
所以，大家如果对DOCK感兴趣，不妨发邮件，应该差不多，当然，如果用的信箱，成功的几率会更大。
官方主页：/3、3D-DOCK。
免费以源代码发布，分为三个部分：FTDock, RPScore，MultiDock。
官方主页：/docking/4、FRED，是Openeye软件包中的一个模块。
不同分子对接软件比较 共20页
J. Med. Chem. 2019, 49, 5912-5931
反向虚拟筛选平台构建
分子对接比较
不同体系不同结果； DS（ligandfit），SYBYL（flexx，surflex），AUTODOCK结果相差不大
测试集：1300 protein–ligands complexes from PDBbind 2019 database
J Comput Chem 32: 742–755, 2019
idTarget：
广州市墨灵格： 我们：
反向虚拟筛选比较（结果）
idTarget：
1.给出PDB ID，靶标名称，score，可视化pose，PDB链接 2.根据得分排序 3.根据靶标排序
反向虚拟筛选比较（结果）
广州市墨灵格： 1.给出PDB ID ，靶标名称，score，uniprot编号 2.根据得分排序
缺点： 无可视化； 数据库数据量少； 筛选方法有待提高
编号 名称 排序
排序 Uniprot_AC 相似性值等
我们 646个靶标 有
有
有
有
有
7606个口袋
无
无
有
有
有
idTarget 整个PDB 有
有
有
有
无
数据库
无
有
无
无
无
墨灵格 2000多个靶 有
有
有
无
有
标9000多个
口袋
分子对接全
蛋白质二级结构的主要形式
• -螺旋 ( -helix ) • -折叠 ( -pleated sheet ) • -转角 ( -turn ) • 无规卷曲 ( random coil )
-螺旋
-折叠
-转角和无规卷曲
-转角
无规卷曲是用来阐述没有确定规律性的那部 分肽链结构。
❖ 定量指标，需要结合分子动力学进一步评价
AutoGrid 格点中相关能量的计算
AutoDock 构象搜索及评价
❖ 免费软件/
AutoDock分子对接的流程：
1.围绕受体活性位点的氨基酸残基形成一个盒 子（box）,并划分成格点; 2.用配体不同类型的原子作为探针(probe)进 行扫描,计算格点能量; 3.对配体在box范围内进行构象搜索; 4.根据配体的不同构象、方向、位置及能量进 行评分，最后对结果进行排序。
蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接 触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级 结构。
亚基之间的结合力主要是疏水作用，其次 是氢键和 结 构
从一级结构到四级结构
血红蛋白
二、酶及其抑制剂
酶是由活细胞产生的对其特异的底物 起高效催化作用的蛋白质。
酶的分子组成
❖ 单纯酶(simple enzyme)：仅由氨基酸残基构成 ❖ 结合酶(conjugated enzyme)
苏氨酸 threonine Thr T 5.60
3. 酸性氨基酸 4. 碱性氨基酸
天冬氨酸 aspartic acid Asp D 2.97 谷氨酸 glutamic acid Glu E 3.22
赖氨酸
lysine
Lys K 9.74
精氨酸 arginine Arg R 10.76
分子对接——精选推荐
分⼦对接AutoDock和AutoDock Tools 使⽤教程⼀、分⼦对接简介及软件介绍1．分⼦对接理论基础所谓分⼦对接就是两个或多个分⼦之间通过⼏何匹配和能量匹配⽽相互识别的过程。
分⼦对接在酶学研究以及药物设计中具有⼗分重要的意义。
在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作⽤以及药物分⼦产⽣药理反应的过程中，⼩分⼦（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互互结合，⾸先就需要两个分⼦充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发⽣相互作⽤，继⽽通过适当的构象调整，得到⼀个稳定的复合物构象。
通过分⼦对接确定复合物中两个分⼦正确的相对位置和取向，研究两个分⼦的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制剂作⽤机制以及药物作⽤机制，设计新药的基础。
分⼦对接计算是把配体分⼦放在受体活性位点的位置，然后按照⼏何互补、能量互补化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作⽤的好坏，并找到两个分⼦之间最佳的结合模式。
分⼦对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”（图），认为“锁”和“钥匙”的相识别的⾸要条件是他们在空间形状上要互相匹配。
然⽽，配体和受体分⼦之间的识别要⽐“锁和钥匙”模型复杂的多。
⾸先，配体和受体分⼦的构象是变化的，⽽不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应对⽅，从⽽达到更完美的匹配。
其次，分⼦对接不但要满⾜空间形状的匹配，还要满⾜能量的匹配。
配体和受体之间的通过底物分⼦与靶酶分⼦能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合⾃由能变化ΔG bind所决定的。
互补性（complementarity）和预组坦织（pre-organization）是决定分⼦对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，⽽后者决定识别过理的结合能⼒。
互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。
1958年Koshland提出了分⼦识别过程中的诱导契合（induced fit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取⼀个能同底物达到最佳结合的构象（图1）。
药物设计中的分子对接算法比较分析
药物设计中的分子对接算法比较分析分子对接是药物设计中的重要环节之一，通过分子对接可以预测和评估药物分子与靶点蛋白之间的结合情况，为药物发现和设计提供了关键的信息。
随着计算机技术的快速发展，越来越多的分子对接算法被提出和广泛应用。
本文将对几种常用的分子对接算法进行比较分析，旨在探讨各种算法在药物设计中的优势和不足之处。
1. 弹性网络模型（receptor-flexible docking）弹性网络模型是一种常用的分子对接算法，它允许蛋白结构的某些部分发生适度的构象改变，以提高药物分子与靶点蛋白的结合力。
该算法通过引入柔性任务的方式来模拟蛋白结构的灵活性，从而更加真实地预测药物-蛋白相互作用模式。
此外，弹性网络模型具有较高的计算效率和较好的准确性，被广泛应用于药物设计和虚拟筛选中。
2. 分子力场对接（molecular mechanics docking）分子力场对接算法基于分子力场理论，通过计算药物分子和蛋白靶点之间的相互作用能量，预测它们的结合模式。
该算法可以很好地捕捉分子之间的非共价相互作用，如氢键、范德华力等，可以准确模拟药物分子与靶点蛋白之间的结合能力。
然而，分子力场对接算法在处理蛋白的灵活性和溶剂效应方面存在一定的挑战，需要进一步改进和优化。
3. 虚拟筛选算法（virtual screening）虚拟筛选是一种常用的分子对接方法，旨在通过筛选大规模的分子库，从中挑选出与目标蛋白结合活性较高的化合物。
虚拟筛选算法常用的手段包括分子对接、药效预测、药物性质预测等。
虚拟筛选可以帮助研究人员快速筛选出具有潜在药物活性的化合物，为新药发现提供重要参考。
然而，虚拟筛选的准确性和可靠性需要进一步改进，以提高预测结果的可信度。
4. 其他分子对接算法除了上述常见的分子对接算法，还有一些其他算法被广泛应用于药物设计中。
例如，基于机器学习的分子对接算法可以通过学习已知药物与靶点蛋白的结构和性质关系，预测未知药物与靶点的结合性质。
分子对接-PPT精品
（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ：
第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型的所有 自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困难的一步。第 二步，确定一个一个类似如打分函数的目标函数。
著名的GOLD软件包括了这种算法
（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
Eili1grje1cA riaijj
Bij ribj
33qD 2iqijjr
（2） 基于经验的打分函数
基于经验的打分函数用多元回归的方法拟合各种物 理参数对结合自由能的贡献，如FlexX程序中采用下列函 数，所采用的方程包括，配体旋转键的个数、氢键、离 子键，疏水和芳香环的堆积作用，以及亲水作用。这 种方法能快速直接地估算结合自由能，
受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等，相 应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形为 这个图集的一个最大团(clique)
Dock对接程序中刚性对接的算法就是基于这种思想 Dock利用球集来表示受体活性位点和配体的形状
一系列的球集填充在受体活性位点的表面，这些球集代表 能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用自己的原子 表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点被考虑，先考虑配 体中第一个球集与活性位点的球集的匹配，第二个点则满足∆d ≤ ε，其中∆d为第二个匹配点中配体和受体的球心与第一个点 球心的距离，第三个点又必需满足与前两个球心的距离限制， 以上过程一直进行到找不到更多匹配点为止。
分子对接的基本方法
（一） 刚性的分子对接方法
这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小 分子和蛋白质两种都保持刚性。
分子对接的原理,方法及应用ppt课件
精选PPT课件
19
（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ：
第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型的 所有自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困难的 一步。第二步，确定一个一个类似如打分函数的目标函 数。
著名的GOLD软件包括了这种算法
精选PPT课件
20
（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
分子动力学的方法
Monte Carlo模拟，一种统计力学的方法，这种算法 中最重要的两部分是自由度的描述和能量的评价，合 适的自由度描述可以避免较高能量的构象，用键角、 扭曲角等内座标来描述配体的柔性比用笛卡儿空间的 三维座标描述要强，同样，能量的评价也是最耗时， 这一步时间必须足够的长。
精选PPT课件
5
理论基础：
“锁和钥匙模型” “诱导契合模型”
重要原则：
互补性： 决定识别过程的选择性
预组织性： 决定识别过程的结合能力
精选PPT课件
6
分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的 “锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首 要条件是空间结构的匹配 。
精选PPT课件
配体
精选PPT课件
18
（2）片段的方法
片断的方法是处理小分子柔性的最通用的方法，配 体分割成一些小的片断，这些片断可以认为是刚性构象 或一个小的构象系综。一般，有两种方法来处理:
第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加 上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”.
不同分子对接软件比较
反向虚拟筛选比较（结果）
我们的结果： 1.给出PDB ID，靶标名称，score，uniprot，EC，Drugbank，CAS编号 2.根据得分排序 3.根据靶标排序
反向虚拟筛选比较（结果）
数据库 PDB 靶标 Score 靶标_Score Uniprot_ID 结合亲和力、 可视化 Pubmed 分类 EC
缺点： ➢无可视化； ➢数据库数据量少； ➢筛选方法有待提高
2015.05.11
背景
创新药物研发流程
计算机辅助技术可涉及的流程
经济
高效
省力
功能基因 研究
靶标识别 与验证
先导化合 物发现
先导化合 物优化
临床前 研究
临床研究
市场
反向虚拟筛选 虚拟筛选 分子对接
反向药效团匹配 药效团
QSAR
相似性搜索
ADMET预测
(A) 准备工作: (B) 筛选工作:
虚拟筛选
3.排序：
蛋白质相互作用能量， 如范德华、H建、疏 水……
分子对接AutoDock
蛋白质
活性位点参数
蛋白质活性位点
蛋白质活性位点
小分子
小分子构象采样
打分排序：
topN 小分子构象
AutoDock和AutoDock Vina
相同：grid；type 不同：sampling ； scoring
精度
速度
1.方法相差不大（薛定谔Glide略好），没有一种方法适用于所有体系 ； 2.除了方法，人工视觉分析很重要（并非要取得分最高，而是经验上成药性最强）； 3.精度之外，保证筛选速度（虚拟筛选是初步过程，分子动力学、结构改造）
J. Med. Chem. 2006, 49, 5912-5931
虚拟分子对接分解课件
基于分子对接的筛选方法
▪ 在通常的分子对接中，小分子的构象是柔性的，如 果筛选一个分子数目过多的数据库（如ACD-SC）， 那么整个虚拟筛选过程将非常耗时。因此，通常可 先设定一些条件，比如Lipinski 的“5 倍律经验规则” 等一系列类药性条件，先对该库进行过滤，从而快 速缩小三维数据库的规模。另外，如果针对某个靶 点，已经获得相关抑制剂的结构，则可采用分子形 状匹配的方法（如FlexS），对数据库进行初筛，保 留其中与已知抑制剂形状相似的分子。经过这些初 步筛选之后，再采用基于分子对接的虚拟筛选从数 据库中找出可能与靶点相互匹配的有机小分子。
类药五原则
类药五原则（rule of five）也 称为Lipinski规则，其内容如 下：一个小分子药物中要具 备以下性质：
▪ 1.分子量小于500；
▪ 2.氢键给体数目小于5；
▪ 3.氢键受体数目小于10；
▪ 4.脂水分配系数小于5；
▪ 5.可旋转键的数量不超过10 个。
▪ 辉瑞公司资深药物化学家 Christopher A. Lipinski在 1997年提出
的结构以及空间特征几乎一样
3CL蛋白酶结构与Mpro蛋白酶晶 体结构的重叠图
3CL蛋白酶的缎带模型
步骤2. 分析酶-配体作用模型
▪ 两种蛋白酶的结合部位(Sybyl 6.8 / MOLCAD程序) 中, 小分子C能以同样的方式与两种酶的结合口袋契合
A. TGEV MPRo蛋白酶 B. SARS 3CL蛋白酶 C. 蛋白酶抑制剂
分子对பைடு நூலகம்筛选常用的软件
▪ 在对接结束后，DOCK 程序则采用自带的打分函数 对配体-受体之间的匹配情况进行评价，其中包括原 子接触得分和能量得分。所谓接触原子是指在一定 距离之内的原子（一般定义为4.5 Å），如果配体和 受体之间存在这个距离内的原子，则认为产生碰撞， 作为罚分从总得分中扣除；能量得分主要来自配体 和受体间非键相互作用能。
10分钟教你掌握分子对接模拟软件(医药向)
首先介绍一下自己吧，本人毕业于南方某知名211大学药学系，目前于澳门科技大学攻读硕士研究生。
从本科开始自己就在接触CADD（计算机辅助药物设计）方面的软件知识，在此将分享一些自己的纯干货！下面将以一个实例操作带大家迅速认识和掌握分子模拟对接，希望给各位从事医药行业和药物化学合成的同学带来帮助。
话不多说，下面进入正题。
首先我们搞清楚一个概念：什么是分子模拟对接。
分子模拟对接简单来说就是利用电脑软件将受体蛋白与配体分子进行模拟对接，计算它们的结合能（KJ/MOL）大小来判断结合是否紧密，若结合效果比较理想，那么该蛋白受体或配体则是我们理想的分子，可以进一步进行实验室操作，避免盲目实验带来的人力经济损失。
接下来我将介绍一下本篇文章的主角，也是我们所要用到的软件PyRx、Chemdraw、AutodockTools 以及PyMol。
为了便于理解，简要概括之：Chemdraw为化合物分子绘图软件；PyRx为Autodock Vina 算法搭载软件，能够调用其算法直接进行模拟对接；AutodockTools 是PyMol 为对接结果成像软件，可以进一步分析其结构。
下面正式进入正题，我将大致分为三个板块来进行推进：受体配体的准备；分子对接；结果分析。
研究类型为：已知若干配体分子结构，通过受体蛋白测试配体分子活性。
本次筛选意在以COMT酶为受体，从20 种与常见氨基酸形成环二肽的目标化合物中筛选出与COMT酶受体结合最为紧密的一种环二肽结构，大大减少了随机筛选的盲目性，有利于进一步研究该类化合物分子的生物学活性与改造成抗帕金森疾病前药的可能。
图 1 展示了20 种不同环二肽结构物质的统一结构，随着R 基团的不同，所对应的氨基酸也不同。
而表 1 则展示了20 种不同环二肽的分子式。
图 1 Cycol[DOPA （6-NO2）-AA]表 1 待筛选的20 种配体分子配体名称分子量Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Ala]307.079Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Arg]351.089Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Asn]350.104Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Asp]351.089Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Cys]339.145Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Gln]364.131Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Glu]365.116Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Gly]293.052Cycol[DOPA （6-NO2 ）-His]373.141Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Ile]349.16Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Leu]349.16Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Lys]364.17Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Met]365.199Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Phe]383.177Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Pro]333.117Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Ser]323.087Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Thr]337.105Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Trp]422.213Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Tyr]399.176Cycol[DOPA （6-NO2 ）-Val]335.133一、受体配体的准备首先谈谈受体分子的准备工作。
精品课件-分子对接PPT文档92页
谢谢！
精品课件-分子对接
46、法律有权打破平静。——马·格林 47、在一千磅法律里，没有一盎司仁 爱。— —英国
48、法律一多，公正就少。——托·富 勒 49、犯罪总是以惩罚相补偿；只有处 罚才能 使犯罪 得到偿 还。— —达雷 尔
50、弱者比强者更能得到法律的保护 。—— 威·ห้องสมุดไป่ตู้尔
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
分子对接方法 对比介绍
分子对接方法对比介绍一. 概述分子对接是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，在药物设计中有十分重要的意义。
药物分子在产生药效的过程中，需要与靶酶相互结合，这就要求两个分子要充分接近并采取合适的取向以使二者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。
通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象特别是底物构象在形成复合物过程的变化是确定药物作用机制，设计新药的基础。
分子对接计算把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来评价药物和受体相互作用的好坏，并找出两个分子之间最佳的结合模式。
由于分子对接考虑了受体结构的信息以及受体和药物分子之间的相互作用信息，因此从原理上讲，它比仅仅从配体结构出发的药物设计方法更加合理。
同时，分子对接筛选的化合物库往往采用的是商用数据库，比如可用化合物数据库（ACD）、剑桥晶体结构数据库（CSD）、世界药物索引（WDL）、药用化合物数据库（CMC）以及可用化合物搜索数据库（ACDSC）等等，因此筛选出来的化合物都为已知化合物，而且相当大一部份可以通过购买得到，这为科研提供了很大的方便，近年来，随着计算机技术的发展、靶酶晶体结构的快速增长以及商用小分子数据库的不断更新，分子对接在药物设计中取得了巨大成功，已经成为基于结构药物分子设计中最为重要的方法。
分子对接的最初思想源自于“锁和钥匙”的模型，即“一把钥匙开一把锁”。
不过分子对接，也就是药物分子和靶酶分子间的识别要比“钥匙和锁”的模型要复杂的多，首先表现在药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配；再者，分子对接不仅要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配，底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能的变化值决定。
互补性和预组织是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过程的键和能力。
蛋白同源建模及分子对接ppt
分子对接：Autodock 受体：以Swiss-model构建的CueO模型为例，未经优化。
• 配体：文献中所给出的CueO的底物之一— All atom：成对原子距离依赖性电位
Swiss-model同源建模 QMEAN对模型的质量估计是基于蛋白模型的局部和全局计分，包括四个结构描述符：
蛋白模型 局部(每个氨基酸)Z-score
Z-score在pdb数据库中所有蛋白中的分布
Modeller软件
• Modeller是一种用Python语言编写的，可用 于本地建立分子模型的软件。然而，很多 人并不熟悉Python语言，因此有人编写了一 个Moldoller的GUI界面的软件—— Easymodeller， Easymodeller科用于简单的 单模板建模。目前Modeller最新版本为9.16 Easymodeller 最新版本为4.0。
• 与在线建模软件相比， Modeller还可进行模 型的修饰、多模版建模等操作。
Easymodeller建模——确定模板
目前Modeller最新版本为9. 预测的酶活性部位位于309~384之间，恰好也是出错集中的区域。 ERRAT：错误建模区域（置信度高于99%），残基集中于140~160，300~320,400~420之间。 16 Easymodeller 最新版本为4. 配体：文献中所给出的CueO的底物之一——二乙醇胺（Diethanolamine） 2的残基，残基集中于300~384之间。 蛋白模型 局部(每个氨基酸)Z-score Verify3d：得分<0. SAVE网站评估蛋白模型 目前Modeller最新版本为9. Verify3d：得分<0. 配体：文献中所给出的CueO的底物之一——二乙醇胺（Diethanolamine） Diethanolamine Ramachandran plot SAVE网站评估蛋白模型
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
3.排序：
蛋白质相互作用能量， 如范德华、H建、疏 水……
分子对接AutoDock
蛋白质
活性位点参数
蛋白质活性位点
蛋白质活性位点
小分子
小分子构象采样
打分排序：
topN 小分子构象
AutoDock和AutoDock Vina
相同：grid；type 不同：sampling ； scoring
精度
速度
1.方法相差不大（薛定谔Glide略好），没有一种方法适用于所有体系 ； 2.除了方法，人工视觉分析很重要（并非要取得分最高，而是经验上成药性最强）； 3.精度之外，保证筛选速度（虚拟筛选是初步过程，分子动力学、结构改造）
J. Med. Chem. 2019, 49, 5912-5931
反向虚拟筛选平台构建
反向虚拟筛选比较（结果）
我们的结果： 1.给出PDB ID，靶标名称，score，uniprot，EC，Drugbank，CAS编号 2.根据得分排序 3.根据靶标排序
反向虚拟筛选比较（结果）
数据库 PDB 靶标 Score 靶标_Score Uniprot_ID 结合亲和力、 可视化 Pubmed 分类 EC
缺点： ➢无可视化； ➢数据库数据量少； ➢筛选方法有待提高
分子对接比较
no single program performed well for all of the targets. For prediction of compound affinity, none of the docking programs or scoring functions made a useful prediction of ligand binding affinity.
分子对接比较
➢不同体系不同结果； ➢DS（ligandfit），SYBYL（flexx，surflex），AUTODOCK结果相差不大
测试集：1300 protein–ligands complexes from PDBbind 2019 database
J Comput Chem 32: 742–755, 2019
编号 名称 排序
排序 Uniprot_
有
有
有
7606个口袋
无
无
有
有
有
idTarget 整个PDB 有
有
有
有
无
数据库
无
有
无
无
无
墨灵格 2000多个靶 有
有
有
无
有
标9000多个
口袋
有
无
无
无
无
反向虚拟筛选平台构建
优点： ➢数据库疾病相关，针对性更强； ➢结果更丰富
反向虚拟筛选
Whole Part
靶标数 140 506
PDB数 960 2767
口袋数 2119 5487
小分子化合物 蛋白质数据库
Whole：5~6小时； Part：13~16小时
蛋白质-小分子对接
基于Autodock Vina
小分子的 潜在靶标
反向虚拟筛选比较
反向虚拟筛选 idTarget
广州市墨灵格 我们
idTarget：
广州市墨灵格： 我们：
反向虚拟筛选比较（结果）
idTarget：
1.给出PDB ID，靶标名称，score，可视化pose，PDB链接 2.根据得分排序 3.根据靶标排序
反向虚拟筛选比较（结果）
广州市墨灵格： 1.给出PDB ID ，靶标名称，score，uniprot编号 2.根据得分排序
分子对接比较
DS SYBYL AUTODOCK
测试集：100 protein-ligand complexes
J. Med. Chem. 2019, 46, 2287-2303
分子对接比较
AUTODOCK DS
SYBYL
➢Glide 略好
测试集： 10 complex
Proteins 2019; 69:160–176.
反向虚拟筛选
蛋白质靶标
用户提供
小分子化合物
小分子数据库 ……
内部提供
蛋白质-小分子对接
蛋白质数据库 ……
(C) 结果文件:
作用于靶标的 小分子
基于Autodock Vina
小分子的 潜在靶标
分子对接
1. 准备：
靶标蛋白质结构；
小分子化合物结构
2.对接：
采样蛋白质的构象空间； 采样小分子的构象空间
薛定谔公司
2019.05.11
背景
创新药物研发流程
计算机辅助技术可涉及的流程
经济
高效
省力
功能基因 研究
靶标识别 与验证
先导化合 物发现
先导化合 物优化
临床前 研究
临床研究
市场
反向虚拟筛选 虚拟筛选 分子对接
反向药效团匹配 药效团
QSAR
相似性搜索
ADMET预测
(A) 准备工作: (B) 筛选工作:
虚拟筛选
方法 改进的AutoDock AutoDock Vina AutoDock Vina
数据库 是否疾病相关
否
数据库大小 所有PDB
服务 免费
否
2900
100元/次
是
646
100元/次
（140+506）
疾病相关的、更加准确的靶标数据库
可治疗性
活性位点信息更精确
（技术过滤、文献调研）
反向虚拟筛选比较（页面）