常用抗真菌药物简介

常用抗真菌药物简介自发现第一个抗真菌抗生素灰黄霉素以来，抗真菌药物领域已取得了长足的进展。

已有各种抗真菌药物相继应用于临床，它们有着不同的作用机制和治疗效果，这些药物对真菌病的防治发挥了重要作用。

但是由于疗效、安全性、耐药性等问题的出现，现有的抗真菌药物仍远远不能满足需要。

因此，仍需新的高效安全抗真菌药物问世。

从目前来看，较有前途的抑制真菌细胞膜麦角固醇合成与干扰真菌细胞壁合成的两大类药物。

此外，像两性霉素B等抗菌活性强但不良反应严重的老药也在不断得到改进。

分类目前常用的抗真菌药物根据不同的作用机制可分为：①作用于真菌细胞膜，干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成（如唑类、丙烯胺类和吗啉类）以及损害细胞膜脂质结构及其功能的药物（如多烯类）；②影响真菌细胞壁合成的药物（如卡泊芬净）；③干扰真菌核酸合成的药物（如5-氟胞嘧啶，灰黄霉素）；④作用机制尚未明确的药物（如碘化钾等）。

按抗真菌药物的结构类型的不同分为：①唑类（包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等）；②丙烯胺类（特比萘芬、萘替芬等）；③吗啉类（阿莫罗芬等）；④多烯类（两性霉素B、制霉菌素等）；⑤其他类（灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等）。

唑类药物（azoles）这类药物有共同的N-碳置换的咪唑或三唑环，包括三唑类和咪唑类两大类。

唑类药物是近20年来发展较快的一类抗真菌药物，在近年来防治真菌感染中发挥了重要作用。

唑类药物的作用部位在真菌的细胞膜。

这类药物通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；同时使甲基化的固醇堆积，这样则改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止了真菌细胞的生长繁殖。

有些唑类药物在高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用这类药物可外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。

系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病等。

唑类药物中供外用的有：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。

供系统使用的包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。

酮康唑ketokonazole酮康唑是第一个可口服使用的咪唑类广谱抗真菌药物。

抗菌谱酮康唑具有广谱抗真菌作用。

对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用。

对曲霉、毛霉无抗菌作用。

药代动力学特点该药在胃肠道容易吸收，口服400mg 2小时后，血药浓度达5～6mg/l，但是个体差异较大。

胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。

口服酮康唑后，药物可分布在皮脂，尿液、乳汁中；但在脑脊液中含量甚微。

临床应用在伊曲康唑与氟康唑问世之前，口服酮康唑是治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，但由于其长期服药引起的肝毒性以及停药后复发的问题，临床上限制了对它的使用。

现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。

对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。

不良反应10％的患者服常规剂量的酮康唑后出现厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应。

当口服剂量大于800mg/d时，不良反应的发生率高达50％。

与食物同时服用或在夜间服药有助于提高对药物的耐受性。

肝功能异常、药物性肝炎是酮康唑较重的不良反应。

表现为血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高，可持续数周；肝活检程肝炎样损害。

用药期间应注意检查肝功能（2次/月），尤其要注意碱性磷酸酶的变化。

大剂量（大于800mg/d）服用酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性乳房女性化。

禁忌症急慢性肝病、孕妇及哺乳期妇女及对本品过敏者禁用。

药物相互作用酮康唑与肝药酶诱导剂利福平同服时，会导致酮康唑的血药浓度下降，其抗真菌作用明显减酮康唑与抑制胃酸分泌的药物，如奥美拉唑、西咪替丁等同服会抑制酮康唑的吸收。

如患者同时接抑制胃酸分泌药物和酮康唑治疗，则应在服用酮康唑2小时后服用抑制胃酸分泌药物。

药物相互作用与抗组胺药物特非那定、阿斯咪唑同时服用，可延长这些药物的半衰期，导致严重心率失常发生。

酮康唑能使环孢霉素血药浓度升高。

与环孢霉素合用时，应注意监测其血药浓度。

华法林与酮康唑同时服用时可使其抗凝作用增强，二者同时使用时要注意监测凝血酶原时间。

伊曲康唑itraconazole伊曲康唑是继酮康唑之后的一新型、高效、广谱三唑类抗真菌药物, 具有疗程短、疗效高、不良反应少、安全性大、依从性好、无明显肝毒性等特点，1992年在中国注册上市。

由于该药具有对菌体细胞色素P450依赖酶的强选择作用，以及在皮肤粘膜的高积聚性和较少的不良反应等优势，使其在20世纪90年代的抗真菌领域中发挥了重要的作用。

抗菌谱伊曲康唑是一种广谱抗真菌药物。

对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗丝孢霉、曲霉等有抗菌作用。

对毛霉无抗菌作用。

药代动力学特点伊曲康唑口服吸收不完全，与高脂肪饮食同服可提高其吸收率。

胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时药物吸收减少。

最近已开发出伊曲康唑口服混悬液和静脉注射剂，它们是亲脂性伊曲康唑的环糊精包合物。

可能由于它们携带了分子状态的伊曲康唑环糊精包合物，增加了伊曲康唑的溶解度，提高了药物的吸收和生物利用度。

伊曲康唑的混悬液和静脉注射剂具有稳定的血药浓度。

药代动力学表明，伊曲康唑具有高度的亲脂性、亲角质性及药物后效应，在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度在停药后可维持2～4周；甲真菌病治疗结束后，药物在趾甲、指甲中可分别保持3、6个月。

临床应用伊曲康唑可用于治疗各种皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病；对隐球菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病的治疗也有一定疗效；还可用于治疗罕见的黄甲综合征及无绿藻病。

不良反应由于伊曲康唑不作用于哺乳动物的细胞色素P450依赖酶，因此，有很大的安全范围。

伊曲康唑长期应用时的主要不良反应为消化道不适，在我国患者中的发生率在12.5%以下，一般均能耐受。

未见严重肝、肾功能损害。

较少见的不良反应主要有:头痛、头晕、胃粘膜出血、快速型房颤、全身水肿、月经周期延长、顽固性低钾血症、多发性神经痛、肢体震颤、皮肤瘙痒等。

药物相互作用伊曲康唑与抑制胃酸分泌的药物，如奥美拉唑、西咪替丁等同服会抑制伊曲康唑的吸收。

伊曲康唑通过抑制奎尼丁在肝脏中的代谢，同时减少其肾清除率，使奎尼丁血药浓度增加，半衰期延长。

伊曲康唑能使地高辛肾清除率降低，血药浓度增加。

伊曲康唑还可使辛伐他汀等HMA-CoA还原酶抑制剂的血药浓度明显升高，骨骼肌毒性增加。

伊曲康唑使钙拮抗剂非洛地平的血药峰浓度增加近9倍，两者合用后，患者血压及心率有显著的变化。

伊曲康唑还可延长***、咪哒唑仑、螺环酮等镇静催眠药的半衰期。

伊曲康唑可抑制他克莫司代谢，使其血药浓度增高，肾毒性增加。

与环孢霉素或他克莫司合用时，应注意监测肾功能和血药浓度，必要时适当调整用药剂量。

与抗组胺药物特非那定、阿斯咪唑等同时服用，可延长其半衰期，导致严重心率失常，应避免与此类药物同时服用。

华法林与伊曲康唑同时服用时可使其抗凝作用增强，二者同时使用时要注意监测凝血酶原时间。

伊曲康唑与利福平同服时，会导致伊曲康唑血药浓度下降，其抗真菌作用明显减弱。

氟康唑fluconazole氟康唑具有口服吸收好、抗菌谱广，无严重不良反应等特点。

目前成为公认安全有效的抗真菌药。

随着氟康唑的广泛应用，对之耐药的菌株逐渐增多，对氟康唑的耐药机理包括①药物外排泵基因的过度表达，导致真菌细胞内药物排出增多；②唑类药物的靶酶—14-α去甲基化酶编码基因突变导致氟康唑对其靶酶的亲和力降低以及③14-α去甲基化酶的过度表达。

抗菌谱氟康唑抗真菌谱广，对皮肤癣菌、白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌有抗菌作用；对克柔念珠菌、光滑念珠菌不敏感；对曲霉、毛霉无抗菌作用。

药代动力学特点口服吸收迅速、完全，血液峰值高。

与伊曲康唑、酮康唑不同，氟康唑与西咪替丁等抑制胃酸分泌的药物同用不影响其吸收。

口服后约2小时血药浓度达峰值。

氟康唑与血浆蛋白结合率低（11～12%），因而血浆中药物游离浓度高。

无论口服还是静脉给药，药物均可迅速而广泛分布于全身各组织和体液中。

与其它唑类药物不同，氟康唑很少在体内代谢，90%以上经肾脏以原形的形式排泄，故特别适用于泌尿系统的真菌感染。

临床应用氟康唑主要用于白念珠菌所致的皮肤粘膜感染、腹腔感染、肺部感染、肾盂肾炎、败血症等。

氟康唑是治疗球孢子菌脑膜炎的首选药物。

氟康唑对皮肤癣菌病和花斑癣亦有效。

对某些深部真菌病，如隐球菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病等也有效。

氟康唑对曲霉病、毛霉病无效。

目前尚用于预防艾滋病、骨髓移植等免疫低下患者的真菌感染。

不良反应氟康唑对真菌细胞色素P450依赖酶的结合力远高于哺乳类动物，因此对人体无明显的肝毒性，对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用。

多数患者耐受性良好，不良反应主要为轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。

接受氟康唑治疗的艾滋病患者可出现无症状性肝酶升高，因此治疗时要特别注意观察罕见的肝毒性。

出现肝功能损害的患者应停药。

禁忌症肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，16岁以下患者不建议使用。

药物相互作用与利福平同服可致氟康唑血药浓度下降，但这种反应不如在伊曲康唑和酮康唑明显。

与苯妥英钠同服可减少其消除，两者同用时需监测苯妥英钠的血药浓度。

氟康唑能延长环孢霉素的半衰期，使其血药浓度升高，二者同用需监测环孢霉素的血药浓度。

与降血糖药物合用，能延长氟康唑的半衰期，且可提高降糖药的血药浓度。

这些药物包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列齐特等。

与华法林合用，能使其抗凝作用增强，同时接受华法林抗凝治疗的患者需严密监测凝血酶原时间。

伏立康唑voriconazole伏立康唑是氟康唑的衍生物，为第二代三唑类抗真菌药物，2002年9月在英国上市。

抗菌谱该药抗菌谱广，抗菌效力强，对新生隐球菌、念珠菌及曲霉等显示较强抗菌活性；对曲霉具有杀菌作用。

对耐氟康唑的菌株，如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等也非常有效药代动力学特点口服给药后迅速吸收，生物利用度达96％。

食物可影响药物的吸收，因此应在进食后1～2小时服药。

药物在脑脊液中的浓度与血浆相同。

药物通过肝细胞色素P450依赖酶系代谢，代谢产物由肾脏排出，尿中原形药物不到5％。

肾功能受损者用药后未发现药动学改变和血浆蛋白结合率的变化。

临床应用目前伏立康唑已成功应用于念珠菌病和曲霉病等的治疗。