非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展

血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。

ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。

5中药
5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。

0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。

因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。

中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。

南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。

总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。

无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。

非小细胞肺癌的分子靶向
治疗进展
刘世青,毕建伟
(山东大学附属千佛山医院,济南250014)
近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。

目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。

1以表皮生长因子为靶点的药物
1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。

由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。

因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。

2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。

Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行Ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。

此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。

近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。

当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。

后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。

储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。

由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。

易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。

易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的Ñ~Ò级反应。

1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。

Ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。

有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。

特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。

1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG
1
单抗隆抗体。

研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。

2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的Ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。

爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。

2以抑制血管生长为靶点的药物
NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。

血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。

2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。

A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。

在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。

之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出
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血不良反应发生率高达31%。

2.2抑制基质金属蛋白酶(MM P)药物MM P是一类能降解细胞外基质(EC M)和基底膜的分泌性跨膜蛋白,该类药物能降解EC M,促进肿瘤生长和血管生成。

有研究显示, N SCLC患者高表达MM P-2、MM P-9多提示预后不良。

B M S-275291是一种新的MM P抑制剂,有研究发现其治疗N S CLC 的疗效并未提高。

2.3内皮抑素抗肿瘤血管生长药物内皮抑素具有抑制内皮细胞增殖、迁移,诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期的作用,但其成本较高,临床应用受限。

目前,临床应用较多的内皮抑素抗肿瘤血管生长药物是恩度。

王万金采用DD P与DDP 联合恩度治疗NSCLC患者,其有效率分别为19.5%、35.4%,中位生存期分别为
3.6、6.3个月,不良反应无统计学差异。

该研究证实,DDP联合恩度方案对初治、复治N SCLC患者均有良好疗效,值得临床推广应用。

3多靶点同时阻断药物
3.1ZD6474(凡德他尼)凡德他尼是首个发现的能同时阻滞表皮生长因子和VEGF子信号传导的小分子TK I,具有抑制肿瘤增殖和血管生成作用。

在日本进行的一项Ñ期临床试验中,凡德他尼100~300m g/d治疗NSCLC的有效率达4
4.4%。

H eym ach等采用凡德他尼联合多西紫杉醇治疗铂类化疗方案无效的晚期NSCLC患者,结果与单用多西紫杉醇治疗者比较,该方案能显著延长患者的肿瘤PFS,提示凡德他尼可提高晚期NSCLC患者的化疗效果。

凡德他尼的主要不良反应是Ñ~Ò度皮疹及无症状QT间期延长(发生率21.7%)。

3.2BA y439006(索拉非尼)索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物,具有双重抗肿瘤作用,一方面通过抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶/丝裂原活化蛋白激酶激酶/胞外信号调节激酶信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制V EGF和血小板衍生生长因子(PDGFR-B)受体阻断肿瘤新生血管形成,间接抑制肿瘤细胞生长。

临床Ñ期试验结果显示,索拉非尼联合吉非替尼治疗难治性或复发性N S CLC 安全有效;目前正在进行索拉非尼治疗NSCLC的Ò期临床研究。

索拉非尼常见的不良反应是手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压等。

3.3Sun itini b Suniti n i b是一种口服的小分子药物,能抑制VEG F-R1、VEG F-R2、VEG F-R3、PDGFR-B、K I T样酪氨酸激酶3和编码酪氨酸激酶受体基因的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断上述信号传导途径达到抗肿瘤效应。

Sun iti n i b的抗肿瘤活性已在N SCLC患者中得到证实,该药50m g/d的4/2方案(即用药4周、休息2周)为可耐受的剂量密集方案。

但有研究发现该药单用疗效不甚满意,目前正考虑与化疗药物联用治疗N SCLC。

Sun iti nib常见不良反应为全身反应(乏力、虚弱)、胃肠道反应(恶心、消化不良、腹泻或口腔黏膜炎)、血液学反应(中性粒细胞减少、血小板减少)及皮肤反应(皮炎、皮肤脱色或毛发褪色)。

总之,从临床治疗发展来看,多靶点药物可简化治疗程序,其作用于多个靶点、抑制多个癌症通路,可起到抗肿瘤作用。

NSCLC的治疗目的是提高患者生存期,保证其有良好的生活质量。

虽然化疗治疗N SCLC取得较好疗效,但其毕竟是一种细胞毒性攻击方式,与分子靶向治疗药物比较特异性差。

因此,N SCLC的药物治疗方向将从单纯化疗向化疗与分子靶向治疗结合转变。

相信随着更多分子靶向治疗药物问世,将会造福更多的NSCLC患者。

非小细胞肺癌的放疗研究进展
张建东
(山东大学附属千佛山医院,济南250014)
1早期非小细胞肺癌(NSCLC)放疗
1.1常规单纯放疗早期N SCLC是指Ñ~Ò期(T
1~3
N
、
T
1~2
N
1
)患者,虽然对早期患者首选手术切除治疗的5a生存率为40%~60%,但对高龄、合并内科疾病不能耐受手术及拒绝手术治疗的患者,放疗是其最佳治疗手段。

早期NSCLC放疗疗效明显高于常规放疗,有的疗效与手术相当。

杨焕军等报道73例Ñ、Ò期老年N SCLC患者,放疗组46例,总剂量60~70G y/30~38次;手术组27例均采用肺叶切除+区域淋巴结清扫;结果放疗组与手术组的5a生存率分别为52%、53%,胸腔局部肿瘤控制率分别为30%、34%,远处转移率分别为69%、50%。

于金明等将60例早期N SCLC患者随机分为两组,大分割加速放疗组剂量为4 G y/次、5次/周,总剂量48Gy/2~3周;常规放疗组为2G y/次,5次/周,总剂量66G y/6~7周。

结果前者1、2、3a总生存率和无病生存率分别为80%和65%、60%和50%、43%和33%,后者分别为60%和45%、33%和23%、23%和10%;大分割加速放疗组远处转移率分别为13%、37%,局部复发率分别为23%、50%,放射性肺炎、食管炎及骨髓抑制发生率相当;常规放疗组分别为50%、53%,52%、40%,50%、47%。

该作者认为,大分割加速放疗治疗早期N SCLC的效果优于常规分割放疗,其毒副反应可以耐受;老年N SCLC采用手术和放疗患者的疗效无统计学差异,说明放疗是除手术外可选择的重要治疗方法之一,对有手术禁忌或拒绝手术的老年患者应首选放疗。

Cheung等对高龄、有手术禁忌的早期NSCLC患者采用加速大分割放疗48G y,12G y/(d#次),其1、2a总生存率分别为80.1%、46.0%,中位生存期(M S)22.6个月,1、2a的癌相关生存率分别为89.8%、54.1%;发生急性放射反应30.3%,远期肺纤维化24.2%,证明大分割加速放疗可提高NSCLC患者的疗效。

1.2立体定向体部放疗(SBRT)和非常规放疗SBRT的主要优势是采用高分次剂量、短疗程分割模式,通过射线束的锥面旋转聚焦,形成一个围绕焦点的高峰剂量区,其有利于提高靶区放疗剂量,保护周围正常组织,具有明显的放射生物学优势。

SBRT是为不能手术患者提供的另一种治疗选择。

G r ills等对行肺癌楔形切除与SBRT患者的疗效进行比较,随访30个月发现,除SBRT局部复发率低于楔形切除外(P<
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山东医药2010年第50卷第21期。