我国常见儿童药物不良反应及对策研究_杨林勇

据统计，儿童用药不良反应发生率从高到低的药物依次 为抗感染类药物、电解质平衡药、化痰止咳药和解热镇痛药 等。化学药品不良反应的发生率要高于中药和生物制剂，较 多的不良反应主要集中在抗菌药物、中枢神经系统用药和抗 感冒药。例如抗 感 染 药 阿 奇 霉 素、炎 琥 宁、头 孢 硫 脒 和 红 霉
［Abstract］ In recent years，the clinical medication safety for children has gained wide public concern. Because of the growth and development characteristics of the children and drug usage conditions for children，the adverse reactions of drugs in clinic are more common in children than those in adults. In this paper，the common adverse drug reactions and their causes would be briefly introduced，and some suggestions would be put forward on how to reduce the incidence of adverse drug reactions. ［Key words］ children； adverse drug reactions； safety
［摘要］ 近年来，儿童临床用药安全问题引起社会各界人士的广泛关注。由于儿童生长发育特点和儿童用药现状，临床上药 物引起的不良反应在儿童中较成人更高。该文简要介绍了儿童药物常见的不良反应及其原因，并就减少儿童药物不良反应 的发生率提出了一些建议。 ［关键词］ 儿童； 药物不良反应； 安全性
Adverse reactions and countermeasures of drugs for children in China
20ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ0 年第六次全国人口普查数据表明［1］，我国大陆现 有 0 ～ 14 岁儿童约 2. 22 亿，占全国总人口比重的 16. 60% ， 从患病人 数 的 总 量 看，每 年 患 病 儿 童 约 占 总 患 病 人 数 的 20% ，如此庞大的儿童人口基数和患儿数量决定了我国儿童
用药总体需求量大的现状。近年来，糖尿病、高血压、血脂异 常和抑郁症等疾病在儿童中的发病率明显上升，疾病发病日 益低龄化更加凸显了儿童用药的潜在需求。
资料显示，国内市场 90% 的药品没有儿童剂型，常用的 3 000 多种药品中，儿童专用药物品种数占儿童所用药物比 例的 3% ，处方药中儿童专用药物占儿童所用药物比例只有 1. 93% ，非处 方 药 中 儿 童 专 用 药 物 占 儿 童 所 用 药 物 不 到 20% 。对 2010 年版《国家基本药物目录》统计发现，化学药 物部分有 288 种口服药物，儿童专用药物只有 1 种，儿童可 用药物有 207 种中，有新生儿用药说明书的仅 19 种； 中成药 部分有 9 种，剂型以颗粒剂为主。 2. 2 儿童药物的临床应用 现 状［13-15］ 《中 华 人 民 共 和 国 药品管理法》规定，药品说明书必须注明药品的适 应 症 或 者功能主 治、用 法、用 量 禁 忌、不 良 反 应 和 注 意 事 项 等。 由于缺少儿童 方 面 的 临 床 研 究 数 据，目 前 大 部 分 儿 童 药 物说明书中并 没 有 写 明 儿 童 服 用 的 禁 忌、不 良 反 应 及 注 意 事 项 等 内 容 ，对 儿 童 的 服 用 量 只 是 用“儿 童 酌 减 ”和“谨 遵医嘱”等模 糊 字 眼。由 于 缺 少 科 学 详 细 的 用 药 信 息 等 因素，导致儿童临床用药存 在 诸 多 不 合 理 现 象，如 超 说 明 书用药、不合理选药（ 滥用抗菌药物和解热镇痛药等 ） 、用 药剂量不精准、给药 途 径 不 合 理 （ 如 过 度 使 用 静 脉 输 液 ） 和联合用药 等。调 研 发 现，临 床 中 儿 童 药 物 的 用 量 常 以 成人用药量为 基 础 并 酌 情 减 量，此 种 通 过 将 成 人 剂 量 变 少等方式确定儿童服药量的做法容易造成服药剂量不准 确、药物稳定性破坏等结果，以 上 诸 多 因 素 均 会 不 同 程 度 的增加儿童用药不良反应发生几率。 2. 3 儿童用药不良反应发生率较高［16］ 由于临床用药的 复杂性以及儿童自身对不良反应不能主观表达等客观因素， 儿童用药后的不良反应容易被忽视或误判，直接影响药物疗 效和不良反应的观察，甚至产生药源性疾病，致使儿童用药 不良反应率居高不下。相关资料显示，每年儿童患者占总就 诊人数的比例高达 20% ，因药品不良反应死亡的人群中儿童 人数竟有 1 /3 之多。统计发现，儿童药物不良反应发生率约 为 12. 9% ，新生儿更是高达 24. 4% ，是成人的 2 ～ 4 倍。药品 不良反应对儿童造成的伤害相比成人更严重，如我国 7 岁以 下儿童因不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达 30 万，占 聋哑儿童总数的 30% ～ 40% 。儿童用药不良反应发生率居 高不下，已成为儿科临床中不可忽视并亟待解决的难题。 3 儿童用药常见的不良反应［17-20］
2016 年 7 月 第 41 卷第 14 期
·药事管理·
Vol. 41，No. 14 July，2016
我国常见儿童药物不良反应及对策研究
杨林勇1，2，3 ，刘新社3* ，萧伟1，2 ，王振中1，2
（ 1. 江苏康缘药业股份有限公司 现代中药研究院，江苏 连云港 222047； 2. 中药制药过程新技术国家重点实验室，江苏 连云港 222047； 3. 北京中医药大学 管理学院，北京 100029）
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较大； 儿童用药规格往往 较 成 人 小，定 价 相 对 较 低。上 述 诸多因素导致 了 儿 童 药 品 的 研 发 积 极 性 不 高、生 产 儿 童 药物的厂家较 少、儿 童 专 用 药 物 的 品 规 和 剂 型 不 足 等 现 状，尤其是满足 临 床 需 要 的 特 殊 规 格 和 特 殊 剂 型 更 为 缺 乏 ，国 产 儿 童 用 药 发 展 相 对 滞 后 。
doi： 10． 4268 / cjcmm20161428
药物不良反应（ adverse drug reactions，ADＲ） 是指正常剂 量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现 的有害和与用药目的无关的反应。药物是临床治疗疾病的 重要手段之一，直接关系到患者和公众的生命健康及生命质 量，同时药物的不良反应也是医疗界历来高度重视而又难以 彻底解决的难题。
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2016 年 7 月 第 41 卷第 14 期
Vol. 41，No. 14 July，2016
重点。 1 儿童生理特点对药效和药物代谢的影响 1. 1 儿童生理特点对药效的影响［6-7］ 儿童血脑屏障的通 透性较强，一些药物容易透过血脑屏障在脑组织中沉积引起 神经系统反应，如氨基糖类药物对婴幼儿引起的中毒，此类 药物是造成我国儿童耳毒性听力损伤的主要因素； 新生儿及 婴幼儿液体 占 体 重 比 例 大，对 水 和 电 解 质 代 谢 的 调 节 功 能 差，易致脱水和电解质紊乱，如利尿剂可能引起低钠和低钾 现象； 儿童钙盐代谢旺盛且易受药物影响，服用苯妥英钠和 糖皮质激素在影响钙盐吸收的同时还影响骨骼钙盐代谢，导 致脱钙和骨质疏松，严重者甚至发生骨折，影响生长发育； 许 多激素和抗激素制剂会扰乱儿童内分泌，如糖皮质激素能够 影响糖、蛋白质和脂肪代谢，长期服用导致儿童生长发育迟 缓、身材矮小和免疫力低下等情况。 1. 2 儿童生理特点对药物代谢的影响［8-9］ 在药物吸收方 面，儿童由于胃酸过少，酸性药如苯巴比妥和苯妥英的生物 利用度会下降，而碱性药物或酸不稳定药物如青霉素、氨苄 西林和红霉素的生物利用度会提高； 新生儿体表面积相对较 大且皮肤角化层薄，药物经皮吸收能力是成人的数倍，故常 有新生儿局部用药导致中毒的报道，如碘剂、水杨酸软膏和 硼酸洗剂等。此 外，在 药 物 的 分 布 方 面，新 生 儿 细 胞 外 液 量 与细胞内液量的比值较高，易导致水溶性药物的分布容积增 大，如庆大霉素和磺胺二甲基异唑等。
目前我国儿科用药主要有以下特点： 儿科专用药稀缺、 临床用药选择性受限、用药成人化现象普遍、超说明书使用 药物情况严重等。儿童患者在临床中是一个特殊的群体，特 别是婴幼儿、新生儿和早产儿，其在解剖、生理、生化、病理和 免疫等方面 有 着 许 多 与 成 人 明 显 不 同 的 特 点，对 药 物 的 吸 收、分布、代谢、排 泄、疗 效 和 毒 性 反 应 等 均 有 特 殊 反 应［2-5］。 儿童药物的 不 良 反 应 层 出 不 穷，一 直 是 全 社 会 普 遍 关 注 的
小儿肝肾发育 不 完 善，对 药 物 的 代 谢 和 排 泄 能 力 较 低， 药物不 良 反 应 情 况 相 对 高 发。儿 童 的 肝 中 所 含 细 胞 色 素 P450（ CYP450） 和结合酶缺乏且活力比成年人低得多，导致 药物的清除半衰期延长，毒副作用增加。如儿童体内葡萄糖 醛酸转移酶的不成熟，不能催化葡萄糖醛酸与氯霉素和与胆 红素的结合，从而导致胆红素血液浓度升高和氯霉素在小儿 体内积累，易导致小儿核黄疸和灰婴综合征。儿童肾脏排泄 功能尚未成熟，如足月儿肾小球滤过率是 2 ～ 4 mL·min － 1 ， 而早产儿仅为 0. 7 ～ 0. 8 mL·min － 1 ，8 ～ 12 个月的婴儿肾排 泄与较大儿童的相当。故儿童服用药物后肾脏的清除是延 迟的，需要减少服药剂量，否则易致蓄积中毒，如氨基糖苷类 抗生素的肾毒性。 2 临床儿童用药现状 2. 1 儿童专用药物的种类与数量较少［10-12］ 儿童作为药品 消费的一个特殊群体，有巨大的消费市场。我国儿童用药市 场总规模发展已愈 200 亿元人民币，且年增长率高达 7% 。 儿童用药领域也已经从传统的抗感冒药、抗感染药、止咳平 喘药、止泻药和维生素类药扩展到了中枢神经系统用药、降 胆固醇和降糖药等领域，但知名度较高的儿童用药品牌多为 外资和合资企业品牌。在我国现有的 6 000 多家制药企业 中，仅 10 余家制药企 业 专 门 生 产 儿 童 用 药。相 对 于 成 人 用药，儿童药物 的 研 发 对 安 全 性 评 价 试 验 的 要 求 较 高 且 临床试验研究 困 难 更 大，导 致 研 发 难 度 和 研 发 投 入 相 对