制药厂清洁验证
制药企业工艺设备清洁验证和确认方法
制药企业工艺设备清洁验证和确认方法摘要：药物作为一种特殊性质的商品，其应用的主要目的就是疾病的预防和治疗，并调节人体的生理功能，同时药物生产期间还会明确标注具体的功效、剂量以及用法，所以在完成一次药物的生产后必须要对生产设备进行彻底的清洁，以预防药品出现交叉污染的情况。
《药品生产质量管理规范》对制药企业工艺设备的清洁验证提出了明确的要求，对此本文主要围绕制药企业工艺设备清洁验证和确认方法展开分析，以便为制药企业工艺设备的清洁提供良好的参考。
关键词：制药企业；工艺设备；清洁验证；确认方法制药企业在进行药物的生产时，无法避免会有一定原辅料和微生物的残留，而这些残留的微生物在一定的温度下就会出现大量繁殖的情况，同时还会留下代谢产物，而这些物质会产生一定的毒副作用，这样一来设备在进行其他药物的生产时就可能会诱发药品质量问题。
对此，国际上针对制药企业制药设备的清洁卫生也出台了明确的法律法规。
制药设备若经过长期使用后，或者药物生产出现质量问题时，就需要及时对制造设备进行清洁，同时还需要对制药设备的清洁度进行验证，并进行全程备案，以为药品生产的质量提供重要保证。
一、制药企业工艺设备清洁验证的要求（一）结合实际情况合理选择清洁方法首先，需要对制药设备的清洁方式进行验证。
为了避免杂物造成药物间的交叉污染，需要对制药工艺设备的清洁方法进行严格的验证，进而保证有效的降低制药工艺设备中的微生物及代谢水平，并出具严谨的数字，保证微生物及代谢残留不会影响药物的质量和疗效。
其次，加强多种清洁方式的综合运用。
部分制药企业在对工艺设备进行清洁时，为避免麻烦，大多会选择同一种清洁方式，但是使用同一种清洁方式并不能满足各类工艺设备的清洁需要。
而且工艺设备的不同部分在清洁时需要使用不同的清洁方式，甚至还有部分设备需要根据其具体的使用情况，选择不同的清洁方式对设备进行清洁[1]。
此外，由于受到残留物取样回收、残留物检查方式以及残留物性质等因素的限制，也需要选择不同的清洁方式。
制药清洁验证总结报告
尊敬的领导：
根据您的要求，我为您撰写清洁验证总结报告。
以下是报告的内容和结论：
一、背景介绍
本次清洁验证是在我们公司生产的一种口服药物批次后进行的。
由于这种口服药物是一种高灵敏度的药品，因此必须对制药设备和设施进行彻底的清洁，避免残留的有害或杂质物对下一批次的药品产生影响。
二、实验设计
1. 设备和设施清洁前的检查：在清洁前，必须对设备和设施进行检查和记录，以确定初始状况。
2. 清洁程序的开发和确认：根据公司制定的清洁程序，我们对设备和设施进行了清洗、消毒和干燥等操作，并按照程序要求记录并确认清洁效果。
3. 取样和分析：对于清洁后的设备和设施，我们采集多个样品进行检测和分析，以确定是否存在有害或杂质物的残留。
4. 结果分析和结论：通过样品的检测和分析，我们得出了清洁后设
备和设施不存在有害或杂质物的结论。
三、结论
根据我们的清洁验证实验，我们可以得出以下结论：
1. 清洁程序的开发和确认是清洁验证的关键步骤。
我们应该严格按照公司制定的清洁程序进行操作，并确保记录和确认清洁效果。
2. 取样和分析是确定清洁效果的重要方法。
我们应该对多个样品进行检测和分析，以全面评估清洁效果。
3. 清洁验证的目的是确保设备和设施不存在有害或杂质物的残留。
通过清洁验证实验，我们可以确定清洁后设备和设施符合预期的清洁标准。
综上所述，清洁验证是保证制药设备和设施彻底清洁的重要环节。
我们应该认真开展清洁验证实验，并对实验结果进行仔细分析和总结，以提高制药设备和设施的清洁水平，确保药品质量的稳定性和安全性。
此致
礼敬。
清洁验证报告
清洁验证报告
报告编号：CVB2021-0723
报告日期：2021年7月23日
报告对象：ABC制药有限公司
验证对象：制药设备清洁程序
验证方法：视觉检查、取样检测
验证人员：王小华、李小明、张小丽
背景
制药设备清洁流程是保证制药产品质量和安全性的关键环节之一。
为保证清洁程序的有效性和合规性，ABC制药有限公司在生产过程中进行了清洁验证。
验证目的
验证清洁程序是否能够有效去除设备表面的污染物及残留物质，验证清洁程序是否符合相关法规和标准要求。
验证步骤
1. 视觉检查
对清洁后的设备表面进行视觉检查，检查结果应为无可见异物。
2. 取样检测
取样位置：清洁前后燃料接口附近30 cm处、清洁前后加药瓶
盖附近5 cm处。
检测方法：高效液相色谱（HPLC）
检测结果：清洁前燃料接口处残留物为0.02mg/cm2，加药瓶盖处残留物为0.06mg/cm2。
清洁后燃料接口处残留物为0mg/cm2，加药瓶盖处残留物为0mg/cm2。
验证结论
视觉检查及取样检测结果表明，制药设备清洁程序能够有效去除设备表面的污染物及残留物质，且符合相关法规和标准要求。
附：清洁程序记录表
清洁程序记录在制药生产记录中。
备注：此份清洁验证报告仅适用于当前验证对象。
如有设备或流程变更，须重新进行清洁验证。
药品GMP检查中清洁验证常见问题
药品GMP检查中清洁验证常见问题1、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。
在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。
根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。
在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。
如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。
对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。
如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。
1.1活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。
如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。
又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。
再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。
1.2微生物和细菌内毒素在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。
制药企业工艺设备的清洁规程及清洁验证
制药企业工艺设备的清洁规程及清洁验证制药企业的工艺设备是药品生产中不可或缺的重要设备，其干净程度直接关系到产品质量和病人的用药安全。
为了确保工艺设备的清洁，需要制定清洁规程并进行清洁验证。
以下是制药企业工艺设备的清洁规程及清洁验证：一、清洁规程1.清洁流程清洁流程应按照生产工艺要求和药品生产工艺流程，制定详细的清洁计划和清洁流程。
清洁流程应包括以下内容：清洁前准备、清洁顺序、使用清洁剂和消毒剂、清洗设备、清洗结束后的检查和记录等。
不同的生产设备和不同药品的生产需要制定不同的生产工艺和清洁流程。
2.清洁剂和消毒剂选用适当的清洁剂和消毒剂，应根据设备的材质、药品的特性以及生产规程要求等综合考虑。
清洁剂和消毒剂的选用要满足以下条件：显著清洁效果、对设备材质无损伤、对药品无影响、易于处理和环保等。
清洁剂和消毒剂的配方要求国家相关药典规定。
3.清洁频次清洁频次应按照生产设备的用途、生产规模等要求制定。
一般要求每次生产结束后进行设备清洁，也要在生产过程中适时清洗设备，确保设备表面保持洁净、光滑。
4.清洁工具清洁时，要使用专门的清洁工具，比如刷子、布等，不能用硬物或过硬的物品进行清洁，以免划伤或损坏设备表面。
二、清洁验证清洁验证是指通过检查、测试等手段，对清洗设备的表面是否达到规定清洁水平进行检验的过程。
清洁验证对于确保工艺设备的清洁效果以及制药企业的产品质量很重要。
清洁验证要求满足以下要点：1.清洁验证的原则清洁验证要严格按照相关的规程和标准操作，验证结果必须能够证实设备的清洁程度达到生产要求，通过验证后才能投入生产。
2.检测方法清洁验证的检测方法应选用经过验证的可靠方法和仪器。
常用的检测方法有目视检查、药剂浸润测试、微生物测试等。
3.检测标准清洁验证的检测标准应根据生产药品的特性和规定要求，制定成符合国家相关标准的温度、时间、化学剂量以及微生物检测标准等。
检测数据应完整、准确、可靠。
4.记录和存档清洁验证的结果必须记录在设备的清洁记录表上，包括清洁日期、清洁人员、使用清洁剂和消毒剂种类和浓度、清洗时间、检测方法、检测结果等信息，有效期限内的记录可以作为设备使用的依据并保存存档。
制药设备清洁验证
确保制药设备清洁过程的有效性和可靠性，保证产品质量和安全性，符合相关法规和标 准要求。
验证的重要性
保证产品质量
通过清洁验证，可以确保制药设 备在使用前和使用后得到有效清 洁，从而降低交叉污染和产品污 染的风险，保证产品质量。
提高生产效率
通过预防性的清洁验证，可以减 少设备维修和更换的频率，降低 生产中断和延期的风险，提高生 产效率。
05
清洁验证案例分析
案例一：某注射剂生产设备的清洁验证
设备类型
01
灌装线、混合机、压片机等。
验证方法
02
采用微生物挑战试验和残留物检测相结合的方法，对设备进行
清洁验证。
验证结果
03
经过多次清洗和检测，所有设备的微生物指标和残留物均符合
规定要求，验证合格。
案例二：某口服固体制剂生产设备的清洁验证
总结词
清洁剂残留是制药设备清洁验证中的常见问 题，可能导致产品质量风险和交叉污染。
详细描述
清洁剂残留可能由于选用的清洁剂不适当、 清洁剂浓度不足、清洁时间不够等原因造成 。为解决这一问题，应选择适合设备和污染 物的清洁剂，控制清洁剂浓度和清洁时间，
并在清洁后进行彻底冲洗。
微生物污染问题
总结词
微生物污染是制药设备清洁验证中的重要问题，可能 影响产品质量和生产安全。
确定清洁验证的标准
根据制药行业的法规和标准，确定清 洁验证的标准，如清洁剂残留量、微 生物限度等。
执行清洁验证实验
准备实验材料
根据清洁验证方案准备所需的实验材 料，如清洁剂、检测试剂、仪器等。
实施清洁验证实验
按照清洁验证方案中的操作步骤进行 实验，并记录实验数据。
验证结果评估与记录
浅析生物制药生产设备的清洁验证
浅析生物制药生产设备的清洁验证摘要：设备清洗是指在一定条件下，通过一种或一套清洗方法，去除设备上残留的可见和不可见的产品成分，并达到可接受的残留限量的过程。
设备清洗验证是企业对其设备清洗规程草案的科学性、合理性、合法性(符合清洗标准)进行确认的过程。
关键词:制药设备；清洁；验证；分析；药品在生产过程中，会在设备上形成残留，为了防止污染和交叉污染就需要对制药设备进行清洁。
通过介绍制药企业制药设备的清洁流程，介绍清洁方法，为制药企业设备的清洁验证提供参考。
一、清洁验证的目的清洁验证是对清洁的规程进行验证，通过数据采集，证明按照清洁规程清洁的设备能够达到预定的清洁标准。
清洁验证首先要对药品生产设备清洁规程进行验证，此外，当多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否会带入到下一批次的不同产品中去，影响另一产品的质量。
在实际的生产中，如果多个产品共用一些设备，而且清洗的流程也是相同的，那么制药企业可以根据产品原料以及溶解性、稳定性以及清洗所用的清洁剂等情况进行综合分析，计算出安全的指标。
需要注意的是，设备的残留物可能会过一段时间后才产生有害物质，因此，需要在间隔一段时间后监测清洁验证的效果，确保清洁状态的时间可以延长。
由于目前设备残留量没有统一的规定标准，企业除了使用擦拭法以及淋洗液法两种常用的方法外，还要根据生产的实际情况来制定合理的检验标准。
二、《药品生产质量管理规范》对设备清洁验证的要求1.根据情况综合选择有效的清洁方法。
①通过验证的设备清洁方式。
为了不让杂质污染药物及相互污染，需要验证清洗制药工艺设备的方法，让设备中微生物和其代谢物降到足够低的水平，用严谨的数字确保其中的残留不会对产品的安全、质量及疗效构成影响。
②结合运用多种清洁方式。
有的制药企业怕麻烦往往采用同一种方式清洁所有的设备。
但是实际工作当中，通常需要运用不同的方式对设备的各个部分进行清洁，还有的设备要按照使用情况的不同采用不一样的方式进行清洁。
制药厂设备清洁与清洁验证培训讲义
制药厂设备清洁与清洁验证培训讲义1. 简介本培训讲义旨在提供制药厂设备清洁与清洁验证的相关知识和操作指导，帮助培训对象深入了解制药设备清洁的重要性以及验证方法，确保制药过程中的设备清洁符合相关法规和标准要求。
2. 设备清洁的重要性设备清洁在制药过程中起着至关重要的作用。
不仅可以防止交叉污染、降低产品的杂质水平，还有助于提高产品质量和稳定性。
以下是设备清洁的几点重要性：2.1 防止交叉污染不彻底清洁的设备可能残留上一次生产的残留物，从而导致交叉污染。
交叉污染可能引入未预期的杂质，对产品质量和安全产生潜在风险。
2.2 降低杂质水平设备清洁可以有效减少产品中的杂质水平。
这些杂质可能来自前一批产品、清洁剂残留物或其他污染源。
通过彻底清洁设备，可以降低杂质的含量，确保产品质量符合要求。
2.3 提高产品质量和稳定性设备清洁可以提高产品的质量和稳定性。
清洁设备有助于避免污染、控制微生物和细菌的生长，从而保证产品质量的一致性和稳定性。
3. 设备清洁验证的目的和重要性设备清洁验证是确认清洁程序的有效性和可重复性的过程。
验证的目的是确保清洁程序能够有效地去除残留物，减少交叉污染和杂质，以及降低产品质量和安全风险。
设备清洁验证的重要性如下：3.1 合规性设备清洁验证是制药厂确保设备清洁达到法规和标准要求的重要手段。
只有在设备清洁验证合规的情况下，制药厂才能符合相关法规要求，确保产品的质量和安全性，保护患者的利益。
3.2 风险管理设备清洁验证有助于制药厂控制和降低产品质量和安全风险。
通过验证清洁程序的有效性，可以减少交叉污染、杂质水平和微生物污染的潜在风险。
3.3 过程优化设备清洁验证还可以帮助制药厂优化生产过程。
通过验证清洁程序的可重复性和稳定性，可以进一步改进和优化清洁流程，提高清洁效率和质量。
4. 设备清洁和清洁验证的基本步骤设备清洁和清洁验证包括以下基本步骤：4.1 制定清洁程序制药厂应根据相关法规和标准制定设备清洁程序。
GMP清洁验证中的方法学验证
GMP清洁验证中的方法学验证GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）是制药行业中的一项重要认证标准，旨在确保药品的生产过程符合一定的质量要求，并确保生产企业按照正确的操作程序进行生产。
GMP清洁验证是GMP中的一个重要环节，用于验证清洁程序是否有效，防止制药产品受到污染。
GMP清洁验证的方法学验证是指验证清洁程序的有效性以及清洁方法是否能够从不可见和可见残留物中正确地清除有害物质。
方法学验证是根据药品性质、生产设备以及清洁剂类型等具体情况，通过科学的实验方法来确定清洁方法的正确性和适用性的过程。
方法学验证的主要目标是确定清洁程序的能力，确保清洁后的设备符合GMP要求以及不对后续产品的质量产生负面影响。
方法学验证主要包括以下几个步骤：1.界定验证目标：明确清洁验证的具体目标，包括需要满足的特定要求、使用的测试方法和验证的时间表等。
2.设计验证实验：根据药品的特性和目标要求，设计验证实验的具体内容和流程。
包括选择适当的测试方法、设备清洗程序、清洗剂浓度和温度等。
3.执行验证实验：按照设计的清洁程序和实验流程，进行实际的清洁操作。
在清洁过程中注意采集样品，并记录相关数据。
4.分析实验结果：通过对采集的样品进行分析和测试，评估清洁程序的效果。
可以使用各种方法，如高效液相色谱法、气相色谱法等来检测样品中的残留物。
5.制定验证报告：根据实验结果，制定详细的验证报告。
报告应包括实验的目的、方法和数据，以及对验证结果的分析和结论等。
需要注意的是，方法学验证不仅是对清洁程序的验证，还需要考虑到制药产品的特性，如药物的溶解性、残留物对药物的影响等。
因此，在方法学验证中，还需要对药物中可能存在的残留物进行定量分析和评估。
此外，方法学验证还需要根据具体的GMP要求进行，包括确定清洁剂和清洁工艺的选择、清洁程序的频率和方法验证的周期等。
总结起来，方法学验证是GMP清洁验证的重要环节，通过科学的实验方法确保清洁程序的有效性和适用性。
药品生产清洁验证
定期审计与检查
定期对清洁验证过程进行审计，确保 清洁验证的执行符合相关法规和标准 。
对清洁验证结果进行检查，确保符合 预设的质量标准，及时发现并纠正不 符合项。
员工培训与意识提升
定期对员工进行清洁验证相关的培训，提高员工的理论知识 和操作技能。
加强员工对清洁验证重要性的认识，提高员工的清洁验证意 识和责任心。
总结词
清洁程序不稳定可能影响清洁效果，导 致产品质量波动。
VS
详细描述
清洁程序不稳定可能是由于操作规程不完 善、操作人员技能不足、设备状态不稳定 等原因造成的。为解决这一问题，需制定 完善的操作规程，加强操作人员的培训和 管理，确保设备状态稳定，并定期对清洁 程序进行评估和优化。
验证结果不符合预期
提高生产效率
通过有效的清洁验证，可以减少设备清洗时间，提高生产 效率，降低生产成本。
清洁验证的法规要求
中国药品监管法规
我国药品监管部门对药品生产的清洁验证有明确的规定和要求，包括《药品生产质量管理 规范》（GMP）等。
美国药品监管法规
美国食品药品监督管理局（FDA）对药品生产的清洁验证也有严格的要求，包括清洁验证 方案、实施和报告等方面的规定。
目的
清洁验证旨在确保药品生产过程中的清洁度要求得到满足，提高药品的安全性和质量，防止交叉污染和混淆，保 护消费者的健康。
验证的重要性
确保药品质量
清洁验证是药品生产质量管理的重要环节，通过验证可以 确保生产过程中设备和环境的清洁度，从而保证药品的质 量和安全性。
符合法规要求
各国药品监管机构对药品生产的清洁度要求都有明确的规 定，清洁验证是符合法规要求的重要手段，有助于企业避 免因不符合法规要求而导致的法律风险。
药品生产设备清洁验证
PART 01 基本要求
➢ 变更控制
手工清洁程序中人员的变更 监测清洁效果
新产品的投产 批量、药液浓度等的改变
设备的变更（程序、设备面 积的改变）
清洁/取样程序或参数的改变 清洁剂变更
PART 01 基本要求
丙酮 乙酸异丁酯
2-丁醇 甲基乙基酮 二甲基亚砜
1-戊醇 乙醚
乙酸丙酯
——
PART 01 基本要求
➢ 清洁程序的设计：清洁剂的选择策略
清洁原理：冲淋、溶解、水解、湿润、乳化、分散、氧化、螯合等。
清洁剂选择策略： • 目标：与设备材质相容；能有效去除残留物；易清洁，不产生新的难去除的残留物；环保、安全。 • 能用水清洁合格的首选水作为清洁剂——如目标残留物在水中溶解性较好。 • 仅用水清洁无法或很难符合要求时： I. 优先考虑使用常用的碱性溶液和酸性溶液——如乳剂产品（乳化） 、含有油性成分的产品（乳 化）、含有蛋白质成分的产品（胶溶、氧化作用）等。 II. 其次考虑包含几种功能成分的混合清洁剂，包括表面活性剂、碱或酸、能与水混溶的溶剂、分散 剂、螯合剂等。 III.最后考虑两种及两种以上清洁剂的联用。
两者异同
清洁验证：持续性，至 少连续3批次或3个生产 阶段 清洁确认：一次性，每 个生产阶段后或所有生 产结束后
PART 01 基本要求
➢ 清洁程序的设计：共用设备和专用设备的清洁验证策略
• 通常只需对直接接触产品的设备或器具表面的清洁程序进行验证。对非直接接触，但产品有可能会到达的部位 也需合理考虑。 • 清洁效果的考察指标：
PART 01 基本要求
➢ 清洁程序的设计：在线清洗（CIP）和离线清洗（COP）的选择策略
离线清洗设备部件的管控 • 拆卸程度：直接接触部件、间接接触部件 • 拆卸顺序：防止对设备在位部分的污染；避免设备损伤 • 每个部件的清洗参数：时间、压力、温度、清洁剂等 • 清洗后设备部件的干燥方式：吹干、烘干等，自然晾干不属于干燥方式 • 干燥后设备部件的存放方式：防止二次污染 • 重新组装顺序：防止二次污染；避免组装错误
药品企业清洁验证
01
02
03
生物活性的限度，治疗剂量的1/1000
以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
目前制药业普遍接受的限度标准：
清洁合格标准-5
检测方法的灵敏度（10 ppm）
药品的生物活性（1/1000）
检查的方便性及可行性。
污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯的回收溶剂。
受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多产品的交叉污染。
由 来
从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。
青霉素过敏反应的发生率约在0.7% 至 10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。
以浓度10mg/kg，即10 ppm为限度的合格标准
清洁合格标准-7
以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准
MTDD = Minimum treatment daily dosage 一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准 特殊品种有特殊要求，但FDA及国家药监局没有具体规定。
半自动清洗
03
选定清洁方法
01
制定SOP -- 验证的先决条件
02
参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。
制定清洁规程-1
01
03
02
04
清洁规程的要点
制定清洁规程-2
制定清洁规程-3
清洁规程的要点 装配：按说明书、示意图要求装配 干燥：明确方式和参数 检查：符合设定标准，包括目检 贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩 下、在线灭菌、规定存放时间。
制药企业工艺设备的清洁规程及清洁验证
制药企业工艺设备的清洁规程及清洁验证由于制药企业在生产药品的时候都会出现一些原辅料和微生物的残留。
这些微生物在一定合适温度下就会利用设备中残留的辅料作为有机物营养并进行大量繁殖，再留下代谢产物，这些物质的参合将会直接产生较大的毒副作用，使得设备在生产其他药品或者一定时间之后就会使其物品出现质量方面的问题。
因此国际上都有明确法律规定制药企业必须要有非常清洁卫生的制药设备。
其设备在连续使用时间较长后、更换品种使用或者生产的产品出现了质量方面问题等时都应该对其进行清洁。
并且要对清洁程度进行验证，验证结果要求全程记录并备案。
1、清洁规程企业制定的清洁标准操作规程（SOP)应尽可能详细，一般要包括以下内容：1.1使用的清洁剂清洁剂的选择应该按照其物料的化学性质的不同而进行选择。
一般情况下（工艺需要除外）都只需要将水作为清洁剂，而不需要化学清洁剂。
对于其他情况则必须要使用一定工具对其残留量进行清洁验证。
由于清洁剂都会存在比较复杂且潜在的问题，所以其清洁剂的选择最好是热水、碱水或者酸性水来进行溶解度。
水溶极性好的产品，首选乙醇，其次才是选择丙酮、乙酸乙酯、甲基异丙酮、异丙醇等三级溶剂。
1.2采用的清洁方式清洁方式大致情况下是分为以下两种的：自动化和人工化两种清洁。
相比人工化清洁而言，自动化清洁的重现性比较良好，不过设备中的一些区域还是必须要使用人工清洁的。
而其批生产间中有换产品与清洁方法不一致的时候必须要按照规格将两者分开阐述，或者将其分为两个规程并对其进行分别描述。
并且残留物的水溶性与否也应按两点进行分开，且需要将其每个方式适用范围进行明确界定。
1.3清洁程序对其清洁的每一项步骤和所需清洁的次数以及达到的水平都要在规程中详细描述出来，最好将每一部分的设备与元件都做好清洁工作。
1.4清洁周期规程中应规定清洁实施的条件及频次，应该包括以下条件下的清洁频次：①更换不同品种时；②同一品种换不同批号时；③设备在维修过后。
制药行业清洁验证简述
制药行业清洁验证简述1.目的本文旨在提供清洁验证思路，为制药行业提供技术参考。
防止药品生产过程中污染与交叉污染的风险，保证药品安全。
2.范围通常适用于化药（原料药和制剂）等常规品种清洁验证。
3．清洁验证方案起草与执行清洁验证方案包括但不限于以下内容：验证概述，包括验证目的、验证范围等内容验证角色和职责清洁验证涵盖的设备、设施及生产用具清洁标准操作规程，列明清洁参数信息或其他要求清洁验证次数要求，提供合理性清洁验证前需要完成工作的确认检测分析方法选择和验证（或确认已完成）取样方法及回收率验证（或确认已完成）清洁程序的执行确认取样计划及取样点位清洁残留的接受标准偏差处理清洁验证合格的判定要求清洁验证方案制定以后应经过质量保证人员的审核批准。
在执行清洁验证前应确认以下工作已完成：清洁标准操作规程或清洁程序建立及人员培训；验证方案的培训；分析方法和回收率方法验证；清洁设备确认；清洁相关的仪器仪表的校准；取样（含目检）人员的培训；准备好清洁验证的工具、物品、试剂、器皿；已建立明确的偏差处理流程等。
4.清洁验证报告清洁验证执行结束，收集清洁验证相关记录，汇总信息，完成最终清洁验证报告。
清洁验证报告包括但不限于以下内容：验证执行前需完成相关事项的记录清洁程序执行确认记录检测结果取样记录（方法、位置等）验证偏差的处理验证结论及建议相关数据（包括检验记录、清洁记录等）报告的批准验证报告中可以根据验证结果，对下一步的持续清洁工艺确认执行策略提出建议。
5.可接受标准5.1 目视检查及标准：此项检查作为清洁验证限度的第一个接受标准，但不能作为唯一标准。
一般来说，需要目视检查的表面应干燥，因为这代表着目视检查的最差条件。
目视检查标准：目视无可见异物。
说明：通常目视检查限度是 1-4μg/cm2（25-100ug/25cm2）。
5.2 化学残留限度计算化学残留限度计算通常有基于毒理学健康暴露限度计算、基于药物活性成份治疗剂量计算和传统默认值计算和三种计算方法，一般选择三种计算结果中最低限度作为可接受标准。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
但中国GMP对货源变更验证往往不很重视。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
第26页
4、欧盟非常关注对回收工艺验证
对回收物料和回收溶媒进行验证。
欧盟对回收物料验证标准是：
• 新版GMP要求 • 第一百五十五条
• 清洁方法应经过验证，证实其清洁效果，以有效 预防污染和交叉污染，清洁验证应综合考虑设备 使用情况、所使用清洁剂和消毒剂、取样方法和 位置以及对应取样回收率、残留物性质和程度， 残留物检验方法灵敏度原因。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
第32页
欧盟GMP要求
• 36.为确认清洁规程效力，应进行清洁验证，应依据所 包括物料，合理确实认产品残留、清洁剂和微生物污染 程度标准，这个程度标准应该是能够到达，能够证实。
• 37.应使用经验证、检出灵敏度高检验方法来检测污染 物，每种分析方法或仪器检测灵敏度应足以检测出设定 合格程度水平残留或污染物。
• 38.通常只有接触产品设备表面清洁规程需要进行验证 ，应验证设备使用及清洁间隔时间，以及清洁设备可保 留时间，并经过验证确定清洁间隔时间和清洁方法。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
第33页
欧盟GMP要求
• 39.对于相同产品和相同工艺而言，可从相同产品及工 艺选择一个含有代表性产品和工艺进行清洁验证，
• 40.为证实清洁方法有效性，通常采取连续3个批次，而 且检验合格。
• 41.清洁验证不应采取不停测试，直至清洁方法。 • 42.假如实际产品存在毒性物质或有害物质，在清洁验
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
制药厂清洁验证PPT
• 制药厂清洁验证概述 • 清洁验证的流程 • 清洁验证的关键要素 • 清洁验证的常见问题与解决方案 • 清洁验证的案例分析
01
制药厂清洁验证概述
定义与目的
定义
制药厂清洁验证是指通过一系列科学的方法和程序，证明制药设施在生产前、 生产后以及生产间隔期间，表面和设备已经清洁并达到了预期的清洁标准的过 程。
法规还要求制药厂对清洁验证过程中出现的问题进行调查和分析，采取相应的措施 进行改进，并保留相关记录以备药品监管机构的检查。
02
清洁验证的流程
确定清洁规程
清洁规程
根据产品特性和生产设备，制定 详细的清洁规程，包括清洁方法 、清洁剂选择、清洁频率和清洁 标准等。
培训员工
确保所有参与清洁的员工都经过 培训，熟悉清洁规程，并具备相 应的操作技能。
详细描述
某制药厂在清洁验证过程中，积极采用新型环保清洁剂， 这些清洁剂具有低毒、低残留、易生物降解等特点，能够 降低对环境的污染。同时，该制药厂还对清洁剂的用量和 使用方法进行了优化，避免了浪费和过度使用。
总结词
加强清洁剂管理，确保使用安全
详细描述
该制药厂建立了严格的清洁剂管理制度，对清洁剂的采购 、储存、使用等环节进行了明确规定。同时，加强了对员 工的培训和教育，确保他们能够正确使用和管理清洁剂， 防止出现安全事故。
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03
清洁验证的关键要素
清洁剂的选择与使用
清洁剂的选择
应选择高效、安全、环保的清洁剂，确 保清洁效果的同时不残留有害物质。
VS
清洁剂的使用
应按照清洁剂的使用说明进行操作，控制 使用浓度、时间和温度，确保清洁剂的有 效利用。
药厂设备清洁验证方案
药厂设备清洁验证方案1. 引言药厂设备的清洁验证是确保生产过程中设备表面的清洁度符合要求的重要步骤。
药厂设备的不洁净可能导致产品质量下降、产品污染、交叉污染等问题，因此设备清洁验证对于保证药品的质量和安全至关重要。
本文将介绍药厂设备清洁验证的流程和方法。
2. 设备清洁验证的流程设备清洁验证一般可以按照以下流程进行：2.1 确定验证方法根据药品的特性和工艺流程，确定合适的设备清洁验证方法，包括验证样品的选择、采样方法和分析方法等。
2.2 设立验证方案建立设备清洁验证方案，包括验证的目标、验证的范围、验证的标准、验证的程序和验证的文件记录等。
2.3 进行预洗在进行设备清洁验证之前，先进行预洗步骤，将设备表面的可移除物质去除。
2.4 进行验证试验根据验证方案中的程序，采集验证样品，并进行分析化验。
常用的验证指标包括残留物的浓度、微生物的数量等。
2.5 分析验证结果对验证试验的结果进行分析，判断设备的清洁度是否符合要求。
2.6 编写验证报告根据验证的结果和分析，编写设备清洁验证报告，包括验证的目的、步骤、结果、结论等内容。
2.7 审核和批准由质量部门对设备清洁验证报告进行审核和批准，确保验证的可靠性和有效性。
3. 设备清洁验证的方法3.1 可视检查可视检查是最常用的设备清洁验证方法之一。
通过肉眼观察设备表面的清洁度，判断是否存在污染、附着物等问题。
3.2 残留物分析残留物分析可以确定设备表面的残留物浓度是否符合要求。
常用的残留物分析方法包括色谱法、质谱法、荧光法等。
3.3 微生物检测微生物检测可以确定设备表面的微生物数量是否符合要求。
常用的微生物检测方法包括菌落计数法、PCR法等。
4. 设备清洁验证的注意事项4.1 样品采集与保存在设备清洁验证过程中，样品的采集和保存非常重要。
采样时应注意采样点位的选择，在采样前应对采样容器进行清洗和消毒，并妥善保存样品以避免污染和降解。
4.2 方法验证在进行设备清洁验证方法时，应对方法的准确性和可靠性进行验证。
药厂有关清洁验证
肉眼观察限度：不得有可见的残留物；有文献称如果设备内表面抛光良好，残留物与设备表面有较大反差，目检能发现低至1µg/cm2的残留物。
虽然这是非常经验化的数据，与个人的视力、照明、设备的尺寸形状观察的角度等许多因素有关，不可能作为定量、半定量的依据，也无法验证，但目检最简单，且能直观、定性地评估清洁的程度，有助于发现已验证的清洁程序在执行过程中发生偏差，对于日常监控是有价值的。
因此，清洁规程中都要求在清洁完成或某些步骤完成后检查不得有可见的残留物。
取样与检验方法学最终淋洗水取样最终淋洗水取样为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。
因此，其适用于擦拭取样不宜接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的液体制剂的生产设备。
取样的方法为：根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个水口为取样口。
分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。
也可在淋洗完成后在设备中加一定量的工艺用水，用两必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应的位置取样。
如验证试验中采用最后一方法，其结果的可靠性要好一些，这是可以预见的。
对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。
如生产有澄明度与不溶性微粒要求的制剂，通常要求淋洗水符合相关剂型不溶性微粒和澄明度的标准。
2 擦拭取样擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。
通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来，能有效弥补淋洗取样的缺点。
检验的结果能直接反应出各取样点的清洁状况，为优化清洁规程提供依据。
擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位。
3擦拭工具和溶剂进行擦拭取样时应注意擦拭工具和溶剂对检验的干扰。
常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物。
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如何制定清洁程序
• 清洗剂的选择
– 根据将要去除的残留物选择清洗剂 – 不腐蚀设备 – 安全，无危害性的 – 经济实惠的 – 对环境无冲击的
如何制定清洁程序
清洗剂的选择
–无毒的 –对去除微生物有效的 –本身非常容易去除 –低发泡的 –组成简单，成分确切
如何制定清洁程序
设备标准清洁程序要求
– 应书面、详尽细致 – 必须包括操作进行的顺序 – 必须包括每一步骤的时间等参数要求 – 明确责任人员 – 清洁记录 – 清洁过程中的监控
取样及检验方法 残留物限度的确定 清洁验证方案的内容 再验证
清洁验证流程图
清洁验证验证什么
验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准。
如何制定清洁程序
你打算除去什么
– 化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等） – 清洁剂或溶剂 – 微生物污染 – 消毒剂 – 润滑剂/油脂
设备的构造/材料/尺寸
最差情况的确定（产品组）
残留物限度的确定 * 最小批量 * 最具有活性的产品 * 最大日服用剂量
选择最 差状况
产品 溶解度 毒性
A B C D E
选择最差状况
产品 溶解度 毒性
A B C D E F
剂量
设备复杂 生产经验 生产时间 性
➢ 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁 标准建立高度的保证。
良好的清洁结果的重要性
降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命
设备清洁的类型
手工清洗
* 由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗
清洁验证的策略
决定的条件
* 产品分组 * 设备分组 * 最差情况确定 * 取样位置选择 * 限度计算选择 * 分析方法
风险评估 (选择最差状况)
主要考虑：
主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度 原料药的剂量水平 具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药 设备设计和构造 设备表面材料的吸附作用 生产时间和正常生产时的清洗周期
制药厂清洁验证
第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁 生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完 整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名 称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护 已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设 备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的 方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各 类设备进行清洁。
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺 序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应 当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设 备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时 限。
第八十五条 已清洁的生产设备应当 在清洁、干燥的条件下存放。
第一百三十八条 企业应当确定需要进行 的确认或验证工作，以证明有关操作的关 键要素能够得到有效控制。确认或验证的 范围和程度应当经过风险评估来确定。
自动清洗
* 由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗
半自动清洗
* 结合以上两者的清洗过程
设备类型的划分
根据设备生产的产品或重要性划分。 专用设备－生产一种产品 非专用设备－生产几种产品或用于几个
工序 主要设备－生产过程中的主要设备 次要设备－仪器和器具
清洁验证的内容
清洁验证流程图 清洁验证验证什么 如何制定清洁程序 清洁规程要点 清洁验证的策略 风险评估 (选择最差状况)
选择最差状况
产品 溶解度 毒性
A B C D E F
剂量
设备复杂 生产经验 生产时间 性
3 轮清洁验证
选择最差状况
)
产品 溶解度 毒性
A B C D E F
剂量
设备复杂 生产经验 生产时间 性
选择最差状况
多个最差状况时）
产品 溶解度 毒性
A
B
C
1 轮清洗
D
E
F
1 轮清洗
剂量
1 轮清洗
设备复杂 性
其他还有：
辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验
最差情况的确定（清洁程序相同）
最难清洗产品
活性物质的溶解度（水/清洗剂） 剂型 活性物质在产品中的浓度 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验
最难清洗设备
如何制定清洁程序
产品分组,下列产品可作为一组采用相同的 清洁程序：
– 类似的毒性 – 类似的处方 – 在清洗溶剂中有类似的溶解特性 – 类似的管理方法和危险水平 – 在相同的设备上进行生产
如何制定清洁程序
• 设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序 清洁：
– 证明清洁验证的等效性 – 相同的几何形状 – 相同的构造 – 设备材料的构成相同 – 不同的尺寸
清洁规程要点
拆卸（程度）要求 每一步的清洗要求
– 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 – 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 – 清洁工具要求 消毒/灭菌，方法及相关参数 干燥方法 清洁后检查要求
清洁规程要点
生产结束至开始清洁的最长时间要求 设备连续使用的最长时间 清洁后设备的储存和条件 已清洁设备的最长存放时间 设备的清洁状况标识 过清洁有效期设备的处理 设备使用前的检查 装配要求
生产经验 生产时间
1 轮清洗
1 轮清洗
1 轮清洗
选择最差状况
(多个最差状况时)
产品 溶解度 毒性
A
B
C
1 轮清洗
D
E
F
1 轮清洗
剂量
设备复杂 性
生产经验 生产时间
1 轮清洗
1 轮清洗
1 轮清洗
1 轮清洗
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证， 证实其清洁的效果，以有效防止污染和交 叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用 情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位置以及相应的取样回收率、残留物 的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度 等因素。
清洁验证定义
➢ 通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品 进行检验（化学及微生物），以确保设备按照 一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标 达到清洁要求所规定的标准。