白血病的靶向治疗

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白血病的靶向治疗

白血病的靶向治疗以 ATO 和 ATRA 为例对于肿瘤这个领域，我不算太外行，但我是研究青蒿素抗肿瘤的，目前手头就有一个肿瘤干细胞的基金课题在做。

对于三氧化二砷和维甲酸，过去只零星看过一些文献，没有亲自介入相关研究，仍然是门外汉。

不过，我对三氧化二砷和维甲酸的作用机理很感兴趣，尤其是对这两种药物作用于白血病细胞的分子靶点，我更是十分好奇。

我不是临床医生，而是基础研究人员，不仅仅关心药物的疗效，更喜欢玩药理与毒理，特别是在分子水平上。

从现有文献来看，三氧化二砷和维甲酸的分子靶点似乎不少，其中三氧化二砷的靶点几乎无所不包（）。

可是，它们却只对早幼粒细胞白血病有特效，而对其他类型的白血病，要么疗效较低，要么没有疗效。

这是什么原因呢？我百思不得其解！于是，我反复思考这样一个问题：

三氧化二砷和维甲酸能专门对付某种白血病，这种白血病细胞中是否存在两种药物特异结合的分子靶点？在了解三氧化二砷和维甲酸作用的分子机理之前，让我们先了解一下白血病的成因。

只有懂得分子病理，才能懂得分子药理。

我历来主张边科普、边学习，更重要的是边请教、边进步。

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因此，本文仅介绍该领域的一鳞半爪，必然会以偏概全、挂一漏万，也一定存在诸多疏漏和谬误，恳请行家不吝赐教，在此先表谢意！

一、白血病的分子病理学白血病俗称血癌，在肿瘤形态分类上相对于实体瘤而言属于非实体瘤。

白血病是一大类疾病的统称，根据其发病方式（急性、慢性等）和细胞类型（粒细胞、淋巴细胞、T 细胞、B 细胞等）可以分成若干亚型。

白血病的分类十分复杂，分类系统有很多，至今也没有统一标准。

不同类型的白血病对各种治疗药物的敏感性不同，因而白血病的诊断和分型在指导临床治疗上具有特殊意义。

1、白血病的染色体结构变异除了症状表现及血液学指标异常外，白血病最显著的细胞学特征就是染色体结构变异，其中最常见的是染色体易位，即一条染色体的一个片段与另一条染色体的末端相连，其后果是激活癌基因而致癌。

不过，导致染色体变异的确切原因还不清楚，但已知大部分均来自骨髓的体细胞突变。

以下列举几种白血病及其亚型的染色体结构异常，主要包括易位（t）和倒转（i），括号中的数字表示涉及的染色体编号。

此外，还有染色体数目异常，如单体、三体等。

慢性粒细胞白血病 t(9:22) 急性粒细胞白血病 M1 急性粒细胞白血病（未成熟型）t(9:22) M2 急性粒细胞白血病（部分成熟型）t(8:21) M3 急性早幼粒细胞白血病 t(15:17) M4 急性

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粒-单细胞白血病i(16) M5 急性单核细胞白血病t(9:11) M1,M2,M4 t(6:9) M1,M2,M4,M5,M6 5 号单体、7 号单体、8 号三

体慢性淋巴细胞白血病 t(11:14) 急性淋巴细胞白血病 t(9:22) 急性 B 细胞白血病 t(8:14);t(2:8);t(8:22) 急性 T 细胞白血病

i(14);t(14:14) 急性早幼粒细胞白血病（APL）占急性粒细胞白血病（AML）的 7%-27%，其中欧美各国为5%-15%，中国为12%-23%，拉美

国家为15%-27%。

95%以上的APL患者都具有特征性的t(15:17)易位染色体。

2、白血病的融合基因形成以慢性粒细胞白血病（CML）为例，22 号染色体的一个大片段与 9 号染色体末端相连，结果产生一条更

大的 9 号染色体和一条更小的 22 号染色体（费城染色体）。

于是，22 号染色体的 BCR 基因与 9 号染色体的 ABL 基因融合，形成 BCR-ABL 融合基因。

同样，APL 的 15 号染色体早幼粒细胞白血病（PML）基

因通过易位与 17 号染色体的维甲酸受体（RARA）基因融合，形成PML-RARA 融合基因。

二、三氧化二砷与维甲酸的分子药理学现以三氧化二砷即亚

砷酸（ATO）和反式维甲酸（ATRA）为例，介绍这两种药物用于白血

病靶向治疗的分子机制。

1、靶向融合基因 ATRA 为靶向治疗 APL 的一线药物，它能降

低 PML-RARA 的活性，改变其构型与定位，启动早幼粒细胞分化成熟。

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ATO 也可靶向 PML-RARA，降解 PML，一般用于复发 APL。

BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性，而格列卫可抑制其活性。 ATO 也能降低 BCR-ABL 活性，可与格列卫合用产生协同作用。

2019 年由张亭栋、王振义、陈赛娟和陈竺等共同发表于Oncogene 的一篇论文指出，ATO对白血病有双重作用，高浓度（0.5-2.0 微摩）诱导细胞凋亡，低浓度（0.1-0.5 微摩）诱导细胞分化。

ATO 在较宽的浓度范围（0.1-2.0 微摩）内可降解 PML-RARA 蛋白。

此外，ATO 与ATRA 有协同作用。

2010 年由陈赛娟和陈竺等联名在 Science 发表了一篇论文，文中说 ATO 能直接结合于PML-RARA 及 PML 的 RBCC 结构域中锌指的半胱氨酸残基，诱导 PML 寡聚体化，促进其与小泛素样蛋白修饰物（SUMO）结合酶 UBC9 的相互作用，由此增强 PML-RARA 的 SUMO 介导泛素化及蛋白酶体指导降解作用。

ATO 还能通过丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路减少甲状腺素沉默介导因子（SMRT）的磷酸化，快速抑制 SMRT 共抑制物与PML-RARA 之间的相互作用，从而诱导细胞分化。

ATRA 不仅能使转录共抑制因子与 PML-RARA 及 RARA 分离，还可以通过特异的蛋白降解途径促使 PML-RARA 降解，让 POD 结构恢复正常，使受阻遏的基因转录得以解除。

2、靶向凋亡因子 ATRA 可降低抗凋亡因子 BCL-2 的活性，ATO