三药物稳定性的试验方法

•
• •
2. 药物稳定性的加速试验研究方法 药物稳定性试验周期可长达2年，因此常 需要能够预测化学稳定性的加速实验方法， 以便在产品研制期间能加快处方筛选和工 艺优化。 经典恒温法 温度系数法 活化能估算法 Q10法 线性变温法
四. 化学降解动力学 反应级数 （1）意义 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对 反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此 外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的 降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可 按零级、一级、伪一级反应处理。

（3）光降解 硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可 的松、VA、辅酶Q10 （4）其它

异构化 • 光学异构：外消旋化和差向异构（四环素）
• 几何异构：VA


聚合 脱羧 脱水 与其它药物或辅料作用
2. 影响药物制剂降解的因素和稳定化方法

处方因素
外界因素

（1） 处方因素
① pH的影响
如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 电解质，影响药物的降解速度； 可通过形成胶束，提高稳定性；

③ 离子强度的影响

④ 表面活性剂的影响

⑤ 处方中基质或赋形剂的影响
（2）外界因素及解决方法

对制订产品的生产工艺条件和包装设计均十分重 要。
① 温度


确保灭菌质量前提下，尽可能降低灭菌温 度和时间。特别是热敏性药物，如青霉素、 生物制品。 Arrhenius方程：k=Ae-E/RT
二. 制剂中药物的化学稳定性 1. 化学降解途径 （1）水解 酯类 • 水解后，pH下降。若灭菌后pH下降，首先考虑 是否水解
•
盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙 胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等； 内酯：碱性条件下，易水解开环。硝酸毛果芸香 碱
•
• •
酰胺： 生成酸、胺；
氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利 多卡因、对乙酰氨基酚等； 其它药物的水解
第十五章
药物制剂的稳定性
一、概述
1. 意义 含义：药物制剂在临床应用前的一系列过程中发 生质量变化的速度和程度。（体外稳定性） 药物制剂的基本要求：有效性、安全性、稳定性 保障临床应用的有效性和安全性； 确定使用期限； 经济损失； 新药申报必须呈报相应的稳定性研究资料；
2. 任务 考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等 条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包装、 贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据， 以保障临床用药的安全有效。 化学稳定性：水解、氧化、光解 物理稳定性： 固体制剂：外观、崩解、溶出； 液体制剂：澄清度、色泽； 混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂：分层、破裂 微生物学稳定性：微生物学变化，霉变、腐败。

•
化学结构决定其稳定性 制成难溶性盐、酯 制成前体药物 前体药物：将具有药理活性的母体药物，引 入另一种载体基团（或与另一母体药物结合） 形成一种新的化合物，这种化合物在体内经 生物转化，释放出母体药物而呈现出疗效。
三. 药物稳定性的试验方法
1.

稳定性试验包括影响因素试验、加速试 验、长期试验。 影响因素试验（强化试验）： 是在比加速试验更激烈的条件下进行。 目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响 其稳定性的因素及可能的降解途径与降解 产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件 和建立降解产物分析方法提供科学依据。 原料药和制剂均要求进行此项试验。
② 光线

不仅激发氧化反应，也能激发药物的分解反应。 光敏感物质
③ 空气（氧）

• • • • •
易氧化物质： 真空包装 通惰性气体 用非水溶剂 加抗氧剂 加协同剂：提高抗氧剂效果，枸橼酸、酒石酸
④ 金属离子
Leabharlann Baidu
来源： 影响：催化自氧化反应

要避免金属离子的影响，应： • 选用纯度较高的原辅料， • 操作过程中不要使用金属器具， • 加入络合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、 二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时络合剂与亚硫酸 盐类抗氧剂联合应用，效果更佳， • 依地酸二钠常用量为0.005%－0.05%。
•
一批原料药，摊成≤5mm，按稳定性重点考察项 目检测 强光照射试验：4500±500lx ，10天（5、10取样） 高温试验：开口容器；60℃，10天（5、10取样） 高湿度试验：恒温密闭容器；25℃，相对湿度
• • •
90%±5%，10天（5、10取样）
•
• •
加速试验 目的：加速药物或制剂的化学或物理变化，探讨药物或制剂 的稳定性，为制剂处方设计、工艺改进、质量研究、包装、 运输贮存提供必要的资料。 3批供试品， 40℃±2℃，相对湿度75%±5%； 6个月 市售包装 长期试验 接近药物或制剂的实际贮存条件，目的是为制定药物的有效 期提供依据 3批供试品, 25℃±2℃，相对湿度60%±10%，12个月 市售包装
丁酸氮芥、克林霉素、硫唑嘌呤、顺铂、阿糖胞 苷、维生素B、地西泮、碘苷等；

•
（2）氧化 常为自氧化反应 • 酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠 • 烯醇类：维生素C • 芳胺类：磺胺嘧啶钠 • 吡唑酮类：氨基比林、安乃近 • 噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 • 含碳碳双键药物：VA、VD 光、氧、金属离子、pH的影响



包括广义酸碱催化的影响 影响酯类、酰胺的水解速度 影响药物的氧化

pH的调节
•
•
• •
需考虑稳定性、溶解度和药效 常用盐酸与氢氧化钠。 生产上常用与药物本身相同的酸和碱 维持pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及 其盐类组成的缓冲系统来维持
②溶剂的影响

对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、 丙二醇、甘油等而使其稳定。
⑤ 湿度和水分

对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。 临界相对湿度（CRH）

⑥ 包装材料
3. 药物制剂稳定化的其它方法 （1）. 改进药物剂型或生产工艺

制成固体剂型；供注射的做成注射用 无菌粉末。 制成微囊或包合物：易氧化药物 采用直接压片或包衣工艺

（2）. 制成稳定型衍生物