药物合成第八章合成设计原理
中国药科大学药物合成反应 讲稿合成路线设计
O
H
+
OH
O
OH
9
逆向连接（ antithetical connection）： 将靶分子中两个适当碳原子用新的化学键连接起来。
CHO CHO
逆向重排（ antithetical rearrangement）：
把靶分子骨架拆开并重新组装。
O
OH N
NH
10
4. 逆向官能团互换、逆向官能团添加和逆向官能团除去
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681-690 Chimia 2004, 58, 621-629 J. Org. Chem. 1998, 63, 4545-4550
40
Chiral Pools：John C. Rohloff, 1998
逆合成分析：
O
AcHN
FGI
OEt H2N
----------- E.J.Corey,1989
15
Elias James Corey (born July 12, 1928) is an American organic chemist. He earned both a BS in 1948 and a Ph.D. at age 22 in 1951 from MIT. Immediately thereafter, he joined the faculty of University of Illinois at UrbanaChampaign where he became a Full Professor of Chemistry in 1956 at the age of 27. In 1959, he moved to Harvard University, where he is currently an emeritus professor of organic chemistry.
药物合成设计——逆合成法
CN
上的合成元，以此来简化目标分子的一种结构变换方法
OCH3 OCH3
CN
dis
dis
+
CH2 N CH3O
CH3O
O + HCH + HN
（2）逆向连接——把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成 新
（con)
HOOC COOH
成路线的起始原料。
。
。 。 。 。 。 。 。。 。 。 。 。 。。 。 。 。 。。 。。 。 。 。 。 。 。 。 。 。。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。。 。
。。
TM
。
合成树的树根即为目标分子（TM)；每一条枝干的末梢即为每一条逆合
3 逆合成分析中的结构变换技巧
7．逆合成元（ertron）
在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某些必要的 结构单元 . 只有这种结构单元存在时才能进行有效的逆合成转化，逆合
成元是逆合成分析中进行某一结构变换所必要的结构单元。
+ 逆合成元
CO2Et CO2Et FGA
D-A反应
合成元
dis +
D-A反应
CO2Et CO2Et 逆合成元
Ph Ph N H FGA Ph O N H dis Cl Ph FGI Ph O Cl Ph FGI
逆合成分析：
脂
+H N 2
TM8
Ph HON FGI O Ph
+
O
合成：
Cl
+
O Ph
AlCl3 O
Ph
化学中的药物设计与合成
化学中的药物设计与合成药物设计和合成是化学中一个重要的领域，它涉及到生命科学、医学和化学等多个学科的知识。
药物是治疗和预防疾病的重要手段，很多人在吃药时，往往会想知道这种药是如何设计和合成出来的。
下面，本文将介绍药物设计和合成的基本原理、方法和相关进展。
一、药物设计药物设计是指通过一系列的计算机辅助方法来构建小分子化合物，以获得一定的药理活性，并达到治疗或预防疾病的目的。
药物设计中的关键是找到具有特定生化功能的小分子化合物，这些分子需要具备化学稳定性和亲水性等特性，可以在生物体内起到必要的作用。
根据目标分子的理化特性和三维结构，药物设计可以分为结构基础模型、药效团模型、活性位模型、构象灵敏性模型等不同类型。
其中，药效团是指小分子化合物中能够与目标分子的靶点相互作用并发生改变的结构和化学基团。
药效团的发现是药物设计的核心环节之一，对于后续的药物筛选和开发具有重要的意义。
药物设计的方法有很多种，其中经典的方法是药效团指导法和分子对接法。
药效团指导法是通过寻找结构和分子中的化学基团来发现与目标分子相互作用的关键结构。
而分子对接法是一种计算机辅助的方法，是在药效团指导法基础上发展起来的，通过计算目标分子和小分子化合物之间的相互作用，来预测其药理活性。
二、药物合成药物合成是将有效的药物分子合成出来的过程，需要运用化学原理和技术方法来实现。
药物合成的难度和复杂程度因药物分子的不同而有所不同，合成一个新药物常常需要多年的时间和大量的研究投入。
药物合成的目的是合成出稳定、安全、有效的药物分子，并通过优化合成方法和工艺来提高药物的质量和产量。
药物合成的基本原理是有机化学反应，包括酯化、加成、氧化还原、缩合等多种反应类型。
药物合成需要选择适当的反应条件和反应物，以达到高效、高选择性的合成过程。
在药物合成过程中，还需要进行各种分析和检验，以确保选定的合成方式和工艺具有优良的药物品质。
药物合成技术的发展具有重要的意义，在医药领域中，各种合成方法和技术的新颖性和可持续性也在不断得到改进和发展。
药物设计合成PPT课件
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
药物合成第八章合成设计原理
（一）、离子合成子 离子合成子可分为：
（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子” (accept) （2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)
在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能 团的相对位置。
OH
H3C
CH3
H3C OLi
+
CH3CHO
异裂 方式 retro-Grignard transform (1) 0℃，THF;（2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 双基 团 切断
(r)
～O OH (r)
(r) O
OH (r)
COOEt COOEt
均裂 retro-acyloin transform (1) Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2O 方式
出路：
走一条适合中国国情的创新药物研究开发道路，大力提 倡“Me-too”新药研究，以天然产物为先导化合物的半合成 新药、以天然产物为模板并通过计算机辅助的全新药物等； 加强“产-学-研”有机结合，尽快实现我国医药产业的跨越 性发展。
药物合成反应
药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节，
本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。
第八章 主要内容 1、合成设计逻辑学
2、逆向合成分析 3、仿生合成 4、计算机辅助合成设计
第一节 合成设计逻辑学
合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如
何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。
一、常用术语
1、靶分子（target molecule）及其变换
药物化学药品的合成
药物化学药品的合成药物化学药品的合成是药物研发过程中的重要环节，它涉及到药物的结构设计、合成路线的确定以及合成方法的优化等方面。
本文将介绍药物化学药品合成的基本原理和方法，并以某一具体药物为例进行详细阐述。
一、药物化学药品合成的基本原理药物化学药品合成的基本原理是根据药物的目标结构，通过有机合成化学的方法，将原料化合物经过一系列反应转化为目标药物。
合成药物的过程中，需要考虑以下几个方面的因素：1. 结构活性关系：药物的结构与其生物活性之间存在着密切的关系。
合成药物时，需要根据药物的目标结构，合理设计合成路线，确保合成的化合物具有期望的生物活性。
2. 反应选择性：在药物合成过程中，需要选择适当的反应条件和反应试剂，以实现所需的化学转化。
反应的选择性对于合成药物的纯度和产率有着重要影响。
3. 反应条件的优化：药物合成过程中，需要对反应条件进行优化，以提高反应的效率和产率。
反应条件的优化包括温度、溶剂、催化剂等方面的选择。
二、药物化学药品合成的方法药物化学药品合成的方法主要包括有机合成化学的基本反应和合成策略的设计。
常用的有机合成反应包括酯化反应、醚化反应、氨基化反应、烷基化反应等。
合成策略的设计包括直接合成、中间体合成、合成路线的优化等。
以某一具体药物为例，介绍其合成过程：某药物的目标结构为A，合成路线如下：1. 合成中间体B：通过酯化反应将化合物C与化合物D反应得到中间体B。
2. 合成中间体E：通过醚化反应将中间体B与化合物F反应得到中间体E。
3. 合成目标药物A：通过氨基化反应将中间体E与化合物G反应得到目标药物A。
在合成过程中，需要对反应条件进行优化，以提高反应的效率和产率。
例如，可以选择适当的温度、溶剂和催化剂，以促进反应的进行。
三、总结药物化学药品的合成是药物研发过程中的重要环节。
合成药物的过程中，需要考虑结构活性关系、反应选择性和反应条件的优化等因素。
常用的合成方法包括有机合成化学的基本反应和合成策略的设计。
药物设计合成PPT课件
（4）环的闭合和打开
三元环： 1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃和卡宾的反应 四元环： 1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃光二聚的反应 五元环： 1）狄克曼关环反应 2）1,3-偶极环加成反应 3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应 六元环： 1） Diels-Alder 反应 2） 苯环的还原 反应 3） 酯的烷基化反应 更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应 2）酮醇缩合反应 环的打开与切断碳链的手段类似。
7
（3） 碳架的重组
1. Wegner-Meerwein 重排 2. 频哪醇 (Pinacol) 重排 3. 异丙苯氧化重排 4. Bechmann 重排 5. Favosky 重排 6. Baeyer-Villiger 氧化重排 7. Hofmann 重排 8. 联苯胺重排 9. Benzilic acid重排 10. Claisen 重排 11. Fries 重排 12. Cope 重排
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身
太不稳定而不能直接使用
合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子 目标分子：最终要合成的分子；通常用TM表示
凡是什么都知道的肯定是个骗子
药物设计合成
1
1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea
O NH4OCN ammonium cyanate H2N C NH2 urea
第八章 药物合成设计原理
R'COCl (R'CO)2O
RO2CR'
遇到上述结构，FGI到醇是一种好的思路
OAc
FGI
OH
MgBr
2
HCO2Et
OH
1. Mg, Ether
OAc
Ac2O Py.
Br 2. HCO2Et
FGI
MgBr
O
Br
OH
3 Disconnection of simple alkene Addition of H2O
O
OH
O X C
O
O C
OH
O
O O
OH
O R2NH NR2
O
O
OH
O
O OEt OH
O
O O OEt
O
O O OEt
O
EtO
-
O O
O Br
O O O OEt
FGI
O OH
O
O
EtO-
O
O O
1.H3O+ 2. Heat 3. HBr
O Br
O OH FGI O
O C N
O C N
Work
O HO OH OH
CHO CH3COOH
O
O
O
OH
O O O O
C) 1,3-Dicarbonyl compound
O O O Cl OEt
O O
O Cl OEt O
O
O CO2Et
O OEtOLeabharlann OEtCO2HBr
CO2H
CO2Et CO2Et CO2Et Br EtO2C H3O+
CO2Et CH CO2H CO2Et
药物合成反应 第八章 合成的设计原理
烯醇醚结构
O HOOC
HO OH
前 列 腺 素 PG I2
2019/9/21
分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成
H
O O
O H
O
过氧桥结构
O 青 蒿素
2019/9/21
降解产物可反性分析
利用降解物的可返性进行反合成设计
过氧桥基团
H
H
O O
O H
O
O
O
MeO OHC
H
MeO
O
H
O
青 蒿素
降解为稳定的酮
O
COOCH3
OH O OH
OH 1. Br2 2.SiO2
OH
OMe O OH 柔红酮 O
OH COOCH3
OH
OH O OH OH 阿克 拉酮
2019/9/21
仿生物合成借鉴
借鉴仿生合成反应进行合成设计 Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功
设计出一次形成3-4个环的甾体合成法
角鲨烯
H
N
H
H
HN
N ON
2019/9/21
H
N
H
H
N H
HN HN
N
N
N H
C H2O
ON
ON
C H2O
O
H N
2019/9/21
2)分子转化形成对称性的结构
HO O O
OH O
O
番荔枝内酯 (+)-parviflorin
O
HO
O
OH
2019/9/21
重复结构的分析
Me MeMe MeH Me Me Me
第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控。
《药物合成反应》的教学体会
生分析问题和解决问题的能力。
关键 词 ： 药物合成反ｏ ｕｇ Ｓ ｎ ｈ ｔｃ Ｒｅ ｃｉ ｎ ａ ｈ ｎｇ ｍ ｅ ｅ ｓｏ ｎ Ｄｒ ｙ ｔ ｅ ｉ ａ ｔｏ ｓ Ｔｅ ｃ ｉ
近十年来 ， 药物及其 中间体 的合成发 展十分 迅速 ， 已成 为 目 前国内外科学技术 、 经济发展 中的一 个热点 。与此相适应 ， 们 我
对制药工程专业 的学生开设 了《 药物合成反应》 的课程 。本课 程 的教学 目的是使学生在学 习有关 基础课程后 能系统地 掌握药 物 制 备中重要 的有 机合成 反应 和合成 设计 原理 ， 培养 学生 在实 际 药 物合成工作 中设计 、 分析 问题 和解 决 问题 的能力 ， 并为 《 药
苯海拉 明的合成 。教 材上 介绍 了两种合 成方 法 ， 通过 对这 两种 方法的讲解 ， 生了解 到了“ 学 什么是合成子” “ 、 什么是逆推法 ” 以 及三个合成设计原理 ：应 有合理的切断依据” “ “ 、 有碳 一杂键 时 ， 般在碳 一杂键 处切断” “ 、 如切断有多种可能 ， 应选择合 成产率
物化学》 制药工 艺学 》 和《 的学 习奠定 基础 。但 是 《 物合 成反 药
应》 涉及 内容 丰 富 ， 盖 知 识 面 宽 ， 章 节 的缺 少 相 关 联 系 ， 且 涵 各 而 人名反应繁多 ， 种类 型 的反应极 易混 淆 ， 各 因此在 教学 过程 中，
学生特点 ， 我们将第八章内容穿插在其他 七章 的讲 解 中， 在实 际 例子 中向学生渗 透合 成设计 原理 ， 不专 门立 章 阐述。根据 授课 内容 ， 我们由浅入深地 向学 生灌 输各种 合成 设计 原理 。例 如在 实际授课 中， 在第 二章的氧原子烃化反 应 中， 介绍 了抗炎药——
《药物合成反应》课件
水解反应的定义：药物分子在水中 发生断裂，生成新的化合物的过程
水解反应的应用：药物合成、药物 降解、药物分析等
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
水解反应的类型：酸水解、碱水解、 酶水解等
水解反应的影响因素：温度、pH 值、催化剂等
重排反应的定义：在药物合成过程中，通过改变分子中原子或基团的位置和排列方式，生成新的化合物的反应
化发展
国际合作：跨 国制药企业加 强合作，共同 推动药物合成 反应产业化发
展
汇报人：
,
汇报人：
CONTENTS
PART ONE
PART TWO
药物合成反应是指 通过化学反应将药 物分子合成的过程。
药物合成反应包括 有机合成、无机合 成、生物合成等。
药物合成反应的目 的是为了获得具有 特定药理活性的药 物分子。
Hale Waihona Puke 药物合成反应需要 遵循一定的化学反 应原理和规则。
药物合成反应是药物研发的关键环节 药物合成反应可以提高药物的疗效和稳定性 药物合成反应可以降低药物的生产成本 药物合成反应可以促进药物的创新和发展
抗肿瘤药物合成反应：通过化 学合成产生抗肿瘤药物，用于
治疗癌症
抗病毒药物合成反应：通过化 学合成产生抗病毒药物，用于
治疗病毒感染
PART FIVE
药物合成反应是药物研发的重要环节 药物合成反应可以快速合成大量候选药物 药物合成反应可以提高药物的活性和选择性 药物合成反应可以降低药物的毒性和副作用
PART FOUR
酯化反应的定义：酸和醇在酸性条件下反应生成酯和水的反应 酯化反应的实例：乙酸和乙醇在硫酸催化下生成乙酸乙酯和水 酯化反应的应用：用于制备药物、香料、染料等 酯化反应的注意事项：控制反应条件，防止副反应发生
化学合成药物的合成方法
化学合成药物的合成方法化学合成药物是指通过化学反应合成的具有药理活性的化合物，广泛应用于医药领域。
本文将介绍化学合成药物的合成方法，包括药物合成的基本原理、合成路径的设计和常用的合成策略。
一、药物合成的基本原理化学合成药物的基本原理是根据目标化合物的结构和活性需求，通过化学反应将合适的前体物转化为目标化合物。
药物合成的步骤包括反应式的设计、反应物的选择、反应条件的控制和纯化分离等。
二、合成路径的设计合成路径的设计是化学合成药物过程中的关键环节。
在合成路径的设计中，需要考虑反应的选择性、收率、可行性和经济性等因素。
常见的合成路径设计策略包括：1. 线性合成路径：通过一系列的步骤将起始化合物转化为目标化合物。
线性合成路径的优点是简单、直观，但也容易受到反应步骤的产率和选择性的限制。
2. 合并反应：将多个步骤的反应合并为一个反应，节省了合成时间和中间产物的纯化分离步骤。
合并反应还可以提高反应的效率和收率。
3. 多步串联反应：将多个反应步骤依次进行，并在每一步反应中生成下一步反应所需要的物质。
多步串联反应可以减少中间产物的纯化和分离，提高总体收率。
4. 底物控制反应：通过选择适当的底物和反应条件，控制反应发生的位置和产物的立体化学。
5. 环化反应：将直链化合物通过环化反应转化为环状化合物，常用于含有环结构的药物合成。
三、常用的合成策略实际药物合成中常用的合成策略包括：1. 反应物保护：通过对反应物的保护作用，防止其在反应中发生不必要的副反应。
2. 立体选择性反应：根据目标药物的立体构型要求选择立体选择性反应，控制产生具有特定立体化学的产物。
3. 催化反应：通过添加催化剂促进反应进行，并提高反应的速率和产物的收率。
4. 神经网络和机器学习：借助神经网络和机器学习算法，预测药物合成的最优路径和合成条件。
5. 生物转化法：利用生物酶或微生物催化剂进行药物合成，提高反应的选择性和效率。
综上所述，化学合成药物的合成方法包括了合成路径的设计和合成策略的选择。
药物合成课件
试剂应存放在干燥、阴凉、通风的地方，避免阳 光直射和高温。
使用方法
使用试剂时，应按照规定的操作方法进行，避免 直接接触皮肤和吸入气体。
废弃处理
使用过的试剂应按照实验室规定进行处理，避免 对环境和人体造成危害。
04
药物合成工艺流程与操作规 范
工艺流程设计原则与要求
目标明确
明确药物合成的目标，选择合适的合成路线和 反应条件。
常见问题分析与解决方法
反应不进行或进行缓慢
分析原因，如试剂浓度、温度、 pH值等，调整条件或更换试剂
。
产率低或收率不稳定
优化反应条件，如温度、压力、 溶剂等，提高产率和收率。
产品质量问题
检查原料、溶剂、仪器等是否符 合要求，调整工艺参数或更换方
法。
安全问题
注意实验安全，遵守操作规程， 佩戴防护用品，避免事故发生。
05
药物合成质量控制与评估方 法
质量控制指标体系建立
原料与试剂的质量控制
确保原料和试剂的纯度、稳定性等符合质量标准，避免杂质和污 染。
合成方法的优化
通过改进合成步骤、优化反应条件等方式，提高合成效率和产物纯 度。
质量标准制定
根据药物的结构和性质，制定相应的质量标准，包括外观、纯度、 含量等。
评估方法选择与应用范围
06
药物合成安全与环保要求及 应对措施
安全风险识别与评估方法
危险源识别
对药物合成过程中使用的原料、中间体、溶剂等物质进行危险性 评估，识别潜在的危险源。
工艺过程分析
对药物合成工艺流程进行详细分析，找出可能存在的安全隐患和 风险点。
风险评估方法
采用定性和定量评估方法，对识别出的危险源进行风险评估，确 定风险等级。
《药物设计合成》PPT课件
1 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太
CH3
5
重要的缩合反应包括：
1. 醇醛缩合 2. Claisen 缩合反应 3. 酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合） 4. Mannich 反应 5. Knoevenagel 反应 6. Darzens 反应 7. Reformatsky 反应 8. Benzoin 缩合反应 9. Perkin 反应 10. Wittig 反应 11. Michael 加成反应 12. Robinson 缩环反应
6
（2） 碳链缩短的方法
1. 一元羧酸的脱羧反应
2. 二元羧酸的脱羧脱水反应
3. 烯,炔,酮,芳烃侧链,-二醇和-羟基醛,酮的氧化断裂反
应
4. 甲基酮的卤仿反应
5. 酰胺的 Hofmann 降解反应
6. Curtius 重排反应
7. Schmidt 重排反应
8. 环加成的逆反应
9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解
8
（4）环的闭合和打开
三元环：
1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃和卡宾的反应
四元环：
1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃光二聚的反应
五元环：
1）狄克曼关环反应
2）1,3-偶极环加成反应
3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应
药物合成设计原理
示例
1
目标分子
OH
合成元
OH C+
合成等效剂
转化的依据
O
C 酮与格氏试剂的反应
O
O
2
COOEt 偶姻反应(酮醇缩合)
OH
OH
COOEt
O
3
O
O
Diels-Alder反应
O
O
O
O
Байду номын сангаас
O
O
合成元 versus 合成等效剂
OH
OH C+
-CH2CH3
TM
a合成元
d合成元
合成等效剂
O
C + XMgCH2CH3
❖ This is achieved by transforming a target molecule into simpler precursor structures without assumptions regarding starting materials.
❖ Each precursor material is examined using the same method.
O
O CHO
举一反三：
O
O
O
X
O
O
O
X
O
O
O
O
二、合成子及其等价试剂 ❖ 1．合成子 (Synthon)
❖ 2．合成子的“等价试剂”
❖ 是指组成靶分子或中间体骨架 的各个单元结构的活性形式。
❖ 合成元：逆合成分析中目标分 子转化所得的结构单元。
❖ 离子型和自由基型的合成子是 不稳定的，实际存在形式称为 “等价试剂”
结构变换：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别
药物合成原理
药物合成原理药物合成是指通过一系列有机化学反应，将原料合成为具有特定药理活性的化合物的过程。
药物的合成原理是药物化学研究的重要内容之一，也是药物研发的关键环节。
药物合成原理的研究不仅可以为新药的合成提供理论指导，还可以为现有药物的改良和优化提供技术支持。
药物合成的第一步是确定目标化合物的结构，这需要进行大量的实验和分析工作。
通过分析目标化合物的药理活性、毒性、代谢途径等性质，确定其结构和构效关系，为后续的合成工作提供理论依据。
在确定了目标化合物的结构之后，就需要选择合适的合成路线。
合成路线的选择需要考虑原料的可获得性、反应的选择性和产率、合成步骤的简易性等因素。
合成路线的设计需要充分考虑反应的选择性和产率，避免不必要的反应步骤，保证合成的高效性和经济性。
在确定了合成路线之后，就需要进行具体的合成实验。
合成实验通常包括原料的准备、反应条件的选择、反应步骤的控制等内容。
合成实验需要严格控制反应条件，保证反应的选择性和产率，同时需要对反应产物进行及时的分析和鉴定，确保合成的正确性和纯度。
除了合成实验，还需要对合成产物进行结构鉴定和活性评价。
结构鉴定通常包括质谱、核磁共振等技术手段，活性评价则需要进行体外和体内实验，评价目标化合物的药理活性、毒性、代谢途径等性质。
最后，还需要对合成路线进行优化和改良。
通过对合成路线的优化，可以提高合成的产率和选择性，降低合成的成本和环境影响，为药物的工业化生产提供技术支持。
总之，药物合成是一个复杂而又精密的过程，需要充分考虑各种因素，确保合成的高效性、经济性和安全性。
药物合成原理的研究不仅可以为新药的合成提供理论指导，还可以为现有药物的改良和优化提供技术支持，对药物研发具有重要的意义。
《药物合成反应》课件
智能化合成
通过自动化和智能化技术 ，实现药物合成的连续化 、高效化和安全化。
组合合成
利用组合化学的方法，快 速发现和优化具有生物活 性的小分子药物。
生物合成
利用生物系统进行药物合 成，降低生产成本，提高 生产效率。
对药物合成反应的期许与展望
创新药物的研发
期待通过药物合成反应的创新， 开发出更多具有自主知识产权的
安全防护措施
根据实验可能产生的危险和污染，准备相应的防护用品，如化学防护 眼镜、实验服、化学防护手套等，确保实验操作人员的安全。
实验操作步骤
实验操作流程
实验数据记录
按照实验步骤逐步进行实验操作，注意控 制反应温度、压力、时间等参数，确保实 验条件的一致性和准确性。
在实验过程中及时记录实验数据，如反应 温度、压力、物料投加量、产物产量等， 以便后续数据处理和分析。
应急措施
实验人员应了解可能发生的意外情况 ，并掌握相应的应急处理措施，如火 灾、化学品泄漏等。
环保要求
减少废物产生
通过优化实验设计和采 用更环保的试剂来减少
废物的产生。
废液分类处理
将废液按照性质进行分 类，并采取相应的处理 措施，如回收、焚烧或
安全填埋。
节能减排
合理利用能源和资源， 减少实验过程中的能源
醚化反应实例
总结词
醚化反应是醇与卤代烷在酸催化下生成醚和卤化物的反应， 也是药物合成中常用的反应类型之一。
详细描述
醚化反应实例包括乙醇与溴乙烷在硫酸催化下生成乙基溴化 镁和溴化物，以及甲醇与氯甲烷在硫酸催化下生成甲基氯化 镁和氯化物。这些醚化反应在药物合成中常用于制备醚类化 合物，如局部麻醉药和抗肿瘤药等。
反应条件
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第八章 主要内容 1、合成设计逻辑学 2、逆向合成分析 3、仿生合成 4、计算机辅助合成设计
第一节 合成设计逻辑学
合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如 何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。
a-合成子 a0 a1 a2 a3
Ra
例子
MeS -CN -CH2CHO -C CNH2 Me+PMe2 Me2C+OH + CH2COMe +CH2CH=COOR
Me+
等价试剂
MeSH
KCN
CH3CHO LiC CNH2 MeLi
Me2PCl Me2CO BrCH2COMe CH2=CHCOO R MeS+ Br
试剂和反应条件
逆向 双基 团 切断
CH3
H3C( d )O
～ H3C
OH
( a)
H3C
H3C CH3
-
H3C O
+
H3C＋ H
药物合成反应
药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节， 本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。 计划安排：
理论课每章3-4节，4节习题课或机动课
实验课：安排2天4个实验，9学时/天 实验一：5-硝基香兰素的合成 实验二：对乙酰氨基酚的制备 实验三：甲基硫氧嘧啶的制备 实验四：冰片和异冰片的制备
（4）与“ a n ”,“ d n ”-合成子形成碳杂原子键的，具有正、负 电荷的杂原子，称为“ a 0 ”,“ d 0 ”-合成子。
（二）、自由基合成子——称为“r-合成子”
（三）、周环反应合成子——称为e-合成子”
表8-1 不同类型合成子及其等价试剂
合成子类型
d-合成子 d0 d1 d2 d3 Rd
是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并将思 路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。
有机合成化学家R.B.Woodward(1956)所说：“有机合成 工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺术”
艺术性——装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。
Barton、Corey、Johnson、Kuehne、Robinson、 Stork、Trost、Wenkert等对合成策略、骨架建立、官 能团转化和选择性控制等方面取得卓越成就。
一、常用术语 1、靶分子（target molecule）及其变换
靶分子：所需合成的有机分子——终产物或合成中间体
（1）合成设计思维方式与实际合成方向相反
通常由 “靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维， 用“ ” 表示，称为“ 变换 ”（transform）；并且在原 料或中间体下面注明合成反应的主要条件。
在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能 团的相对位置。
（1）若与官能团相连的碳原子是活性的为“ a1 ”,“ d1 ”-合成子。 （2）若与官能团相连的邻C-2原子是活性的为“ a2 ”,“ d2 ”-合 成子。 （3）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子” （alkylation synthon） ，用 Ra- 或Rd-合成子表示。
也可用“分子片段”（ molecule piece）表示，现在常用合成切块 (building block)表示，它们都具有合成子等价试剂含义。
（一）、离子合成子 离子合成子可分为：
（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子” (accept) （2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)
有机合成反应用“ ” 表示，称为 “ 合成 ”（ synthesis ）
如：靶份子
中间体1
中间体2
中间体3
（主要反应条件1） （主要反应条件2）
……..
原料
例：抗组胺药物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine 1）合成设计：
2、合成子及其等价试剂 “合成子”（synthon）——组成靶分子或中间体骨架的各个单元 结构的活性形式。 有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子 形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂” （equivalent reagent）
《药物合成反应》课程的教学目的： （1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机 合成反应和合成设计原理。 （2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和 独立解决问题的能力。
《药物合成反应》课程的重点： （1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。 （2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。
表8-2 逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 单基 团 切断
(a)
～ H3C OH
H3C( d )
H3C ＋ OH
H
+
- C2H5
CH 3CHO
+
C2H5MgBr
retro-Grignard transform (1) 0℃，THF； （2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
《药物合成反应》课程的主要内容： 前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原 反应；第八章为合成设计原理
第八章 合成设计原理 （Principle of synthesis design）
一、合成设计的概念： 已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟采用的方 法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效的合成路线。
二、合成设计的思想方法、原理 属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演 绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研究结果的创造 性思维方式。 随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的有机 反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机分子的全 合成已经有很大的进展。
三、合成设计的任务——药物合成化学的分支学科
官能团
SH CN CHO NH2 — Me2P C=O C=O COOR
—
3、逆向切断、逆向连接和逆向重排——参考P418-419 （1）逆向切断（antithetical disconnection）简称“ dis ” （2）逆向连接（ antithetical connection ）简称“ con ” （3）逆向重排（ antithetical rearrangement ）简称“ rearr ”