7. 从长效针剂的发展史看LAT的临床应用-20171030
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
从长效针剂的发展史看LAT的临床应用
目录
临床现状：口服药的依从性差问题亟待解决
LAT的发展史：第一代和第二代LAT
LAT的临床应用：为患者带来诸多获益
精神分裂症的病程慢性迁延，需要长期治疗
• • • 精神分裂症表现出慢性病程，多数患者表现为间断发作或持续病程两类1 慢性患者病程多迁延、症状未能完全控制1 病情的不断加重最终可导致患者丧失社会功能，需要长期住院或反复入院治疗1
Whyte A, et al. Progress in Neurology & Psychiatry. 2016; 20(4):22-28.
第二代LAT的化学结构特点 ——溶解于水，减轻注射疼痛
• • 第一代长效抗精神病药(如氟哌啶醇癸酸酯和氟奋乃静癸酸酯)几乎不溶于水，在芝麻油溶剂 中配制而成。由于这些第一代长效抗精神病药用于肌肉深部注射，常带来疼痛，因此需要 更细致的注射技术以实现长期的治疗成功 与第一代长效抗精神病药不同，第二代长效抗精神病药是在水溶液中制备而成(如水悬液)： 棕榈酸帕利哌酮是一种水溶液的纳米晶体结构，奥氮平双羟萘酸盐是一种微晶盐，利培酮 长效针剂则是将利培酮封装成可降解的微球
2004 APA指南
2016 RANZCP临床 2016 应用LAT治疗精神 分裂症证据评估指南 实践指南
2009 PORT指南
2014 棕榈酸帕利哌酮 临床使用指导意见
1. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 12th Edition. 2015 2. Psychosis and schizophrenia in adults: treatment and management: NICE clinical guideline 178,2014 3. 赵靖平,施慎逊主编.中国精神分裂症防治指南(第二版).中华医学电子音像出版社.2015. 4. Malla et al. Can J Psychiatry 2013;58(5 suppl 1):30S-35S 5. http://psychopharm.mobi/docrootAlgo/dev/html/index.html
中断治疗是精神分裂症复发的重要危险因素
进一步讲，中断治疗是造成患者疾病复发的重要原因。Zipursky 等2013年进行 的一项系统综述结果表明：中断治疗患者的复发率远远高于坚持治疗患者1
停药患者1年内的复发率 高达77% (n=209) 坚持服药的患者1年内复发 率仅为3% (n=129)
同时，对中断治疗引起复发的概率切不可抱有侥幸心理。有研究显示：平均停药
延缓患者康复
Kane JM, et al. J Clin Psychiatry. 2007;68 Suppl 14:27-30.
众多国内外权威指南均推荐精神分裂症患者 使用LAT治疗，提高依从性，预防复发
2015 英国《Maudsley 处方指南》第12版
2014 NICE指南178 2015 中国精神分裂症 2013 加拿大抗精神病药 2017哈佛精神分 长效针剂的治疗推荐 裂症治疗规范 防治指南(第二版)
16天后就会引起复发，即便之前治疗效果很好的患者也是如此2
1.Zipursky et al. Schizophrenia Research 152 (2014) 408–414 2.Heres et al. European Psychiatry 29 S2 (2014) 1409–1413
复发的危害
LAT的临床优势
• 提高患者的依从性 • 有效地处理隐匿不依从问题
• 防止因漏药所致的突然失效
• 减轻患者每天服药的压力 • 促使照料者快速识别患者的治疗不依从 • 避免反复提醒患者服药 • 避免胃肠吸收相关问题 • 避免肝脏首过效应 • 避免意外或故意的过量服药
ห้องสมุดไป่ตู้
1. Kishimoto T, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2017 May;32(3):161-168. 2. 赵靖平,施慎逊主编.中国精神分裂症防治指南(第二版).中华医学电子音像出版社.2015
Park EJ, et al. Arch Pharm Res. 2013 Jun;36(6):651-9.
常见的第一代LAT
Khan AY, et al. Ann Clin Psychiatry. 2016 Nov;28(4):289-298.
第一代抗精神病药长效针剂 ——用药方案
FGA LAI的给药剂量、给药间隔、注射部位
• • 一项关于已参加商业保险和医疗保险的精神分裂症患者起始使用长效针剂(LAI)和口服抗精神病药情况的回顾性研究，数 据来源于美国大型数据库(MarketScan、Truven Health Analytics、CA)，随访期为12个月 共3004例精神分裂症患者参加商业保险，其中394例起始使用抗精神病药长效针剂，2610例起始使用口服抗精神病药； 665例参加医疗保险，其中147例起始使用长效针剂，518例起始使用口服药物
精神分裂症的新兴药物治疗——长效针剂
Citrome L. CNS Spectr. 2016 Dec;21(S1):1-12.
目录
临床现状：口服药的依从性差问题亟待解决
LAT的发展史：第一代和第二代LAT
LAT的临床应用：为患者带来诸多获益
回顾性研究显示：长效针剂 显著提高患者的药物持有率，改善治疗依从性
1979
1981
1983
1985
1987
1989
1991
1993
1995
1999
2001
2003
2005
2009
2013
2015
长效抗精神病药物的发展历程
• 对精神分裂症的有效 治疗始于1952年氯丙 嗪的发现 • 氟奋乃静庚酸酯 是第一种长效抗 精神病药化合物1
奋乃静庚酸酯(1960s)，罗纳· 普朗克 哌普嗪棕榈酸酯(1960s)，罗纳· 普朗克 氟哌啶醇癸酸酯(1967)，杨森(比利时) 氟哌噻吨癸酸酯(1970)，丹麦灵北制药 五氟利多(1973)，杨森(比利时) 珠氯噻醇癸酸酯(1976)，丹麦灵北制药 ......
参加商业保险患者(n=394)
1
参加医疗保险患者(n=147)
1
P＜0.001 0.67 0.40
P＜0.001 0.68 0.42
药物持有率
0.6
药物持有率
0.8
0.8 0.6 0.4 0.2 0
0.4 0.2
0
LAI 使用前
LAI 使用12个月后
LAI 使用前
LAI 使用12个月后
MPR：药物持有率，即患者服药的总天数除以药物供应总天数，以评估患者治疗依从性
基于给药途径的美国LAT数量
Remenar JF. Mol Pharm. 2014 Jun 2;11(6):1739-49.
近年来，与第一代LAT相比， 第二代LAT的使用呈逐年上升趋势
Verdoux H, et al. Schizophr Res. 2016 Dec;178(1-3):58-63.
目录
临床现状：口服药的依从性差问题亟待解决
LAT的发展史：第一代和第二代LAT
LAT的临床应用：为患者带来诸多获益
近50年来关于LAT的研究热度日益高涨
• 在PubMed数据库中，以 (depot OR long-acting) AND antipsychotic 为关键词 进行检索，时间截止2017/10/27，共检索出2411篇文献
1952年
1966年
1960s-1970s年
首个FGA： 氯丙嗪1
首个FGA LAI： 其他FGA LAI2 氟奋乃静 庚酸酯1
首个SGA： 氯氮平3
首个SGA LAI： 其他SGA LAI2 利培酮 长效针剂4
2003年 21世纪初
1970s
• 氯氮平，第一个口服非 典型抗精神病药物，于 20世纪70年代问世
从口服抗精神病药向长效针剂的飞跃 ——解决患者的依从性问题
• 依从性问题促使长效针剂成为一种更具吸引力的治疗选择，因为它可提 供方便可靠的给药方式2 • 长效抗精神病药物，是治疗精神疾病的重大突破，因为它们能够保证药 物活性成分平稳释放进入血液，从而保证患者完全坚持治疗3
1. Remenar JF. Mol Pharm. 2014 Jun 2;11(6):1739-49. 2. Alphs L, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2016 Jul;31(4):202-9. 3. De Risio A, et al. Curr Clin Pharmacol. 2014 Feb;9(1)_39-52.
1. Crocq MA. Encephale. 2015 Feb;41(1):84-92. 2. De Risio A, et al. Curr Clin Pharmacol. 2014 Feb;9(1):39-52. 3. Park EJ, et al. Arch Pharm Res. 2013 Jun;36(6):651-9. 4. Khan AY, et al. Ann Clin Psychiatry. 2016 Nov;28(4):289-298.
140
120
文献数量(篇)
100 80 60
40
20 0
1997
2007
2011
https:///pubmed/?term=(depot+OR+long-acting)+AND+antipsychotic
2017
1967
1969
1971
1973
1975
1977
常见的第二代LAT
Khan AY, et al. Ann Clin Psychiatry. 2016 Nov;28(4):289-298.
第二代抗精神病药长效针剂 ——用药方案
SGA LAI的初始给药方案及优缺点
Whyte A, et al. Progress in Neurology & Psychiatry. 2016; 20(4):22-28.
1. Park EJ, et al. Arch Pharm Res. 2013 Jun;36(6):651-9. 2. Remenar JF. Mol Pharm. 2014 Jun 2;11(6):1739-49.
用于LAT水性悬浮液的赋形剂
Remenar JF. Mol Pharm. 2014 Jun 2;11(6):1739-49.
6. Lehman AF, et al. Am J Psychiatry. 2004 Feb;161(2 Suppl):1-184. 7. Galletly C, et al. Aust N Z J Psychiatry. 2016 May;50(5):410-72. 8. Correll CU, et al. J Clin Psychiatry. 2016;77(suppl 3):1-24. 9. Kreyenbuhl J, et al. Schizophr Bull. 2010 Jan;36(1):94-103. 10. 张鸿燕,等.中国新药杂志.2014;23(12):1410-1417
精神分裂症的自然病程2
不稳定的恢复 程度
发病前期
认知运动 障碍或社 交困难
首次精神病发作
前驱期
短暂/轻度阳 性症状和/或 功能下降
精神病期
明显的阳性 症状
稳定期
阴性症状 认知/社会功能不足/下降
儿童时期
青少年/青年时期
时间
1. 赵靖平,施慎逊主编.中国精神分裂症防治指南(第二版).中华医学电子音像出版社.2015 2. Tandon R, et al.Schizophr Res. 2009 May;110(1-3):1-23
• 利培酮长效针剂 是第一个被开发 的SGA LAI
棕榈酸帕利哌酮(2009)，杨森制药 奥氮平双羟萘酸盐(2009)，礼来 伊潘立酮长效针剂(2009)，Vanda制药 阿立哌唑长效针剂(2009-2010)，大冢制药 ......
历史并没有停止 让我们倾听 近50年来
抗精神病药长效针剂的发展……
第一代LAT的化学结构特点 ——溶解于油
• 第一代长效抗精神病药的活性成分具有一个乙醇基终端，可通过酯化让它们形成高 度疏水性酯。此外，长链脂肪族酯(如癸酸酯和棕榈酸酯)，可溶解于各种油(如芝麻、 椰子或其他植物油)。肌肉注射一次后，这些药物会形成一个药物“仓库”，在内源 性血浆酯酶水解作用下，酯化复合物和母体药物将缓慢溶解在周围血液中 第一代长效抗精神病药的化学结构(氟哌啶醇癸酸酯和氟奋乃静癸酸酯)
目录
临床现状：口服药的依从性差问题亟待解决
LAT的发展史：第一代和第二代LAT
LAT的临床应用：为患者带来诸多获益
精神分裂症的病程慢性迁延，需要长期治疗
• • • 精神分裂症表现出慢性病程，多数患者表现为间断发作或持续病程两类1 慢性患者病程多迁延、症状未能完全控制1 病情的不断加重最终可导致患者丧失社会功能，需要长期住院或反复入院治疗1
Whyte A, et al. Progress in Neurology & Psychiatry. 2016; 20(4):22-28.
第二代LAT的化学结构特点 ——溶解于水，减轻注射疼痛
• • 第一代长效抗精神病药(如氟哌啶醇癸酸酯和氟奋乃静癸酸酯)几乎不溶于水，在芝麻油溶剂 中配制而成。由于这些第一代长效抗精神病药用于肌肉深部注射，常带来疼痛，因此需要 更细致的注射技术以实现长期的治疗成功 与第一代长效抗精神病药不同，第二代长效抗精神病药是在水溶液中制备而成(如水悬液)： 棕榈酸帕利哌酮是一种水溶液的纳米晶体结构，奥氮平双羟萘酸盐是一种微晶盐，利培酮 长效针剂则是将利培酮封装成可降解的微球
2004 APA指南
2016 RANZCP临床 2016 应用LAT治疗精神 分裂症证据评估指南 实践指南
2009 PORT指南
2014 棕榈酸帕利哌酮 临床使用指导意见
1. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 12th Edition. 2015 2. Psychosis and schizophrenia in adults: treatment and management: NICE clinical guideline 178,2014 3. 赵靖平,施慎逊主编.中国精神分裂症防治指南(第二版).中华医学电子音像出版社.2015. 4. Malla et al. Can J Psychiatry 2013;58(5 suppl 1):30S-35S 5. http://psychopharm.mobi/docrootAlgo/dev/html/index.html
中断治疗是精神分裂症复发的重要危险因素
进一步讲，中断治疗是造成患者疾病复发的重要原因。Zipursky 等2013年进行 的一项系统综述结果表明：中断治疗患者的复发率远远高于坚持治疗患者1
停药患者1年内的复发率 高达77% (n=209) 坚持服药的患者1年内复发 率仅为3% (n=129)
同时，对中断治疗引起复发的概率切不可抱有侥幸心理。有研究显示：平均停药
延缓患者康复
Kane JM, et al. J Clin Psychiatry. 2007;68 Suppl 14:27-30.
众多国内外权威指南均推荐精神分裂症患者 使用LAT治疗，提高依从性，预防复发
2015 英国《Maudsley 处方指南》第12版
2014 NICE指南178 2015 中国精神分裂症 2013 加拿大抗精神病药 2017哈佛精神分 长效针剂的治疗推荐 裂症治疗规范 防治指南(第二版)
16天后就会引起复发，即便之前治疗效果很好的患者也是如此2
1.Zipursky et al. Schizophrenia Research 152 (2014) 408–414 2.Heres et al. European Psychiatry 29 S2 (2014) 1409–1413
复发的危害
LAT的临床优势
• 提高患者的依从性 • 有效地处理隐匿不依从问题
• 防止因漏药所致的突然失效
• 减轻患者每天服药的压力 • 促使照料者快速识别患者的治疗不依从 • 避免反复提醒患者服药 • 避免胃肠吸收相关问题 • 避免肝脏首过效应 • 避免意外或故意的过量服药
ห้องสมุดไป่ตู้
1. Kishimoto T, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2017 May;32(3):161-168. 2. 赵靖平,施慎逊主编.中国精神分裂症防治指南(第二版).中华医学电子音像出版社.2015
Park EJ, et al. Arch Pharm Res. 2013 Jun;36(6):651-9.
常见的第一代LAT
Khan AY, et al. Ann Clin Psychiatry. 2016 Nov;28(4):289-298.
第一代抗精神病药长效针剂 ——用药方案
FGA LAI的给药剂量、给药间隔、注射部位
• • 一项关于已参加商业保险和医疗保险的精神分裂症患者起始使用长效针剂(LAI)和口服抗精神病药情况的回顾性研究，数 据来源于美国大型数据库(MarketScan、Truven Health Analytics、CA)，随访期为12个月 共3004例精神分裂症患者参加商业保险，其中394例起始使用抗精神病药长效针剂，2610例起始使用口服抗精神病药； 665例参加医疗保险，其中147例起始使用长效针剂，518例起始使用口服药物
精神分裂症的新兴药物治疗——长效针剂
Citrome L. CNS Spectr. 2016 Dec;21(S1):1-12.
目录
临床现状：口服药的依从性差问题亟待解决
LAT的发展史：第一代和第二代LAT
LAT的临床应用：为患者带来诸多获益
回顾性研究显示：长效针剂 显著提高患者的药物持有率，改善治疗依从性
1979
1981
1983
1985
1987
1989
1991
1993
1995
1999
2001
2003
2005
2009
2013
2015
长效抗精神病药物的发展历程
• 对精神分裂症的有效 治疗始于1952年氯丙 嗪的发现 • 氟奋乃静庚酸酯 是第一种长效抗 精神病药化合物1
奋乃静庚酸酯(1960s)，罗纳· 普朗克 哌普嗪棕榈酸酯(1960s)，罗纳· 普朗克 氟哌啶醇癸酸酯(1967)，杨森(比利时) 氟哌噻吨癸酸酯(1970)，丹麦灵北制药 五氟利多(1973)，杨森(比利时) 珠氯噻醇癸酸酯(1976)，丹麦灵北制药 ......
参加商业保险患者(n=394)
1
参加医疗保险患者(n=147)
1
P＜0.001 0.67 0.40
P＜0.001 0.68 0.42
药物持有率
0.6
药物持有率
0.8
0.8 0.6 0.4 0.2 0
0.4 0.2
0
LAI 使用前
LAI 使用12个月后
LAI 使用前
LAI 使用12个月后
MPR：药物持有率，即患者服药的总天数除以药物供应总天数，以评估患者治疗依从性
基于给药途径的美国LAT数量
Remenar JF. Mol Pharm. 2014 Jun 2;11(6):1739-49.
近年来，与第一代LAT相比， 第二代LAT的使用呈逐年上升趋势
Verdoux H, et al. Schizophr Res. 2016 Dec;178(1-3):58-63.
目录
临床现状：口服药的依从性差问题亟待解决
LAT的发展史：第一代和第二代LAT
LAT的临床应用：为患者带来诸多获益
近50年来关于LAT的研究热度日益高涨
• 在PubMed数据库中，以 (depot OR long-acting) AND antipsychotic 为关键词 进行检索，时间截止2017/10/27，共检索出2411篇文献
1952年
1966年
1960s-1970s年
首个FGA： 氯丙嗪1
首个FGA LAI： 其他FGA LAI2 氟奋乃静 庚酸酯1
首个SGA： 氯氮平3
首个SGA LAI： 其他SGA LAI2 利培酮 长效针剂4
2003年 21世纪初
1970s
• 氯氮平，第一个口服非 典型抗精神病药物，于 20世纪70年代问世
从口服抗精神病药向长效针剂的飞跃 ——解决患者的依从性问题
• 依从性问题促使长效针剂成为一种更具吸引力的治疗选择，因为它可提 供方便可靠的给药方式2 • 长效抗精神病药物，是治疗精神疾病的重大突破，因为它们能够保证药 物活性成分平稳释放进入血液，从而保证患者完全坚持治疗3
1. Remenar JF. Mol Pharm. 2014 Jun 2;11(6):1739-49. 2. Alphs L, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2016 Jul;31(4):202-9. 3. De Risio A, et al. Curr Clin Pharmacol. 2014 Feb;9(1)_39-52.
1. Crocq MA. Encephale. 2015 Feb;41(1):84-92. 2. De Risio A, et al. Curr Clin Pharmacol. 2014 Feb;9(1):39-52. 3. Park EJ, et al. Arch Pharm Res. 2013 Jun;36(6):651-9. 4. Khan AY, et al. Ann Clin Psychiatry. 2016 Nov;28(4):289-298.
140
120
文献数量(篇)
100 80 60
40
20 0
1997
2007
2011
https:///pubmed/?term=(depot+OR+long-acting)+AND+antipsychotic
2017
1967
1969
1971
1973
1975
1977
常见的第二代LAT
Khan AY, et al. Ann Clin Psychiatry. 2016 Nov;28(4):289-298.
第二代抗精神病药长效针剂 ——用药方案
SGA LAI的初始给药方案及优缺点
Whyte A, et al. Progress in Neurology & Psychiatry. 2016; 20(4):22-28.
1. Park EJ, et al. Arch Pharm Res. 2013 Jun;36(6):651-9. 2. Remenar JF. Mol Pharm. 2014 Jun 2;11(6):1739-49.
用于LAT水性悬浮液的赋形剂
Remenar JF. Mol Pharm. 2014 Jun 2;11(6):1739-49.
6. Lehman AF, et al. Am J Psychiatry. 2004 Feb;161(2 Suppl):1-184. 7. Galletly C, et al. Aust N Z J Psychiatry. 2016 May;50(5):410-72. 8. Correll CU, et al. J Clin Psychiatry. 2016;77(suppl 3):1-24. 9. Kreyenbuhl J, et al. Schizophr Bull. 2010 Jan;36(1):94-103. 10. 张鸿燕,等.中国新药杂志.2014;23(12):1410-1417
精神分裂症的自然病程2
不稳定的恢复 程度
发病前期
认知运动 障碍或社 交困难
首次精神病发作
前驱期
短暂/轻度阳 性症状和/或 功能下降
精神病期
明显的阳性 症状
稳定期
阴性症状 认知/社会功能不足/下降
儿童时期
青少年/青年时期
时间
1. 赵靖平,施慎逊主编.中国精神分裂症防治指南(第二版).中华医学电子音像出版社.2015 2. Tandon R, et al.Schizophr Res. 2009 May;110(1-3):1-23
• 利培酮长效针剂 是第一个被开发 的SGA LAI
棕榈酸帕利哌酮(2009)，杨森制药 奥氮平双羟萘酸盐(2009)，礼来 伊潘立酮长效针剂(2009)，Vanda制药 阿立哌唑长效针剂(2009-2010)，大冢制药 ......
历史并没有停止 让我们倾听 近50年来
抗精神病药长效针剂的发展……
第一代LAT的化学结构特点 ——溶解于油
• 第一代长效抗精神病药的活性成分具有一个乙醇基终端，可通过酯化让它们形成高 度疏水性酯。此外，长链脂肪族酯(如癸酸酯和棕榈酸酯)，可溶解于各种油(如芝麻、 椰子或其他植物油)。肌肉注射一次后，这些药物会形成一个药物“仓库”，在内源 性血浆酯酶水解作用下，酯化复合物和母体药物将缓慢溶解在周围血液中 第一代长效抗精神病药的化学结构(氟哌啶醇癸酸酯和氟奋乃静癸酸酯)