物化学第五章_非甾体抗炎药
非甾体抗炎药课件.ppt
F
Cl
H3 C
塞来昔布
Celecoxib
H3 C
O S
O
O
O
罗非昔布
Rofecoxib
依托昔布
Etoricoxib
构效关系
此部分变化最大，多数为五
元环，以平面结构为多，且
在环上连有一吸电子基团
与523位的缬氨酸结合
甲磺酰基或磺酰胺基
取代活性最强
O O
S
H2N
F
N
N
F
两个苯环较为重要
F
存在与其共平面的取代基时活性较强
R2
R3
+ H+
2、鉴别
➢ 酸水解后重排，呈芳伯胺反应
4-羟基氢化偶氮苯
转位重排
2，4-二氨基联苯酚 对羟基邻氨基苯胺
➢ 与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐
➢ 再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀
构效关系
吡唑酮类
吡咯、异恶唑替代
吡唑环有活性；环戊烷
、
环戊烯烷无活性
H，活性增加；CH3
取代活性消失
侧袋—具有某些特殊结构的分子可在此建立共价结合）；
②COX-2的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔韧性。
共性：具甲磺酰基或磺酰胺基取代的苯环
O
O
O
S
O
C H3
O
C H3
S
O
C H3
S
F
F
F
SC-57666
F
O
O
F
S
H2 N
N
DuP-697
L-776967
O
O
O
Br
S
H3 C
非甾体抗炎药
适应症：
用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关 节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。本品可用 于对阿司匹林过敏或不能耐受的患者。本品对各种剧痛及内 脏平滑肌绞痛无效。（WHO儿童高热首选-不诱发溃疡、瑞 士综合征）
不良反应：
1、常规剂量下，乙酰氨基酚的不良反应很少，偶尔可引起 恶心、呕吐、出汗、腹痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过 敏性皮炎（皮疹、皮肤瘙痒等）、粒细胞缺乏、血小板减少、 贫血、肝功能损害等，很少引起胃肠道出血。
• 体内的水杨酸，25%在肝内氧化代谢，约25%以原形由肾脏排泄，其 余的和葡萄糖醛酸结合后随尿排出。
• 本品酸性，在碱性尿液排泄85%，在酸性5%。（酸酸碱碱促吸收， 酸碱碱酸促排泄）
• 口服1g/次以下剂量，按一级动力学消除，T1/2=2-3h； • 口服1g/次以上剂量，按零级消除，T1/2=15-30h；增加剂量易中毒。
2、过量中毒造成肝坏死，使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸预 防肝损伤
吲哚美辛
• 最强的COX抑制剂之一，适用于解热、缓解炎性疼痛作用明显，故可 用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛（西药类癌痛 药）；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等；能抗血小板聚集，故 可防止血栓形成，但疗效不如乙酰水杨酸；用于胆绞痛、输尿管结石 引起的绞痛有效；对偏头痛也有一定疗效，也可用于月经痛，也可用 于其他不易控制的发热。
按作用机制
1. COX-2高度选择性：塞来昔布、罗非昔布 等
2. COX-2一定的选择性：尼美舒利、双氯芬 酸、依托度酸、美洛昔康等
3. 非选择性：吲哚美辛、对乙酰氨基酚、布 洛芬等。
按“代”数分类
• 一代：阿司匹林、吲哚美辛 • 二代：布洛芬、尼美舒利 • 三代：塞来昔布 • 很少用--略
第五节-非甾体抗炎药§1解热镇痛-制药2010
对乙酰氨基酚醚化后产物非 那西丁(Phenacetin), 曾用 于临床，与扑热息痛，咖啡 因成复方名为APC。扑热息痛 (Paracetamol)毒性小于非那 西丁，目前仍广泛应用于临 床。但也有报道有致肝肿瘤， 安全性值得注意。扑热息痛 是乙酰苯胺和非那西丁
(Phenacetin)的代谢物。
NHCOCH3
退热药通常只含有解 热镇痛药，最主要的 作用就是“退热”。 因此，严格来说，退 热药并不属感冒药， 只是感冒者出现发热 时才用。这类药常用 的有美林（含有布洛 芬）、泰诺林（含有 对乙酰氨基酚）等。
不论任何人，只有在 体温大于38.5℃时， 才能使用退热药
➢在1887年合成非那西丁（Phenacetin)
-对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著
-曾广泛用于临床
70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌 及对视网膜产生毒性
被各国陆续废弃使用
对乙酰氨基酚，扑热息痛(Paracetamol) 1893年上市的解热镇痛药 -临床上对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果良好 -毒性低于Phenacetin 上市50年后发现是Phenacetin 和乙酰苯胺（Acetanilide） 的体内活性代谢产物 在Phenacetin被撤消后，成为主要用药
解热镇痛药与镇痛药比较
作用部位
外周
作用靶点
环氧酶
-不能代替吗啡类使用
-它只对慢性钝痛有良好的作用
无成瘾性
中枢 阿片受体
常用的解热镇痛药按其化学结构类 型分为三类：
水杨酸类 乙酰苯胺类 吡唑酮类
苯胺类 注：本节主要介绍乙酰
1、发展概况 苯胺（acetanilide）类
NH2
（1）苯胺及乙酰苯胺
非甾体抗炎药..
非甾体抗炎药
概述
分类
机理
阿司匹林
发展前景
Aspirin的合成
原料 水杨酸、醋酐、硫酸 合成反应 副反应 苯酚引起；酸酐 本品的制备是以水杨酸为原料，在硫酸催化 下经醋酐乙酰化而得到。
非甾体抗炎药
概述
分类
机理
阿司匹林
发展前景
Aspirin的合成
阿司匹林的合成过程中可能会产生副产物乙酰水杨酸酐，该副 产物的含量超过0.003%（W/W）会引起过敏反应，阿司匹林成品 中含量应控制在此限量以下。
概述
人类的类固醇代谢过程
非甾体抗炎药
概述
分类
机理
阿司匹林
发展前景
非甾体抗炎药和甾体抗炎药的区别
在过去很长一段时间里，临床使用的抗炎（注意是抗炎，不是消炎） 类药物都是激素等在药物分子结构上具有甾体母核的药物，我们把它 们叫做甾体类抗炎药。 非甾体药物是相对于甾体类药物而言，一般来说指的是非甾体抗炎药。 它们的主要化学结构里面没有甾体类抗炎药的甾环结构。
COOH OCOCH 3 2
OCOCH 3 O O + (CH 3 CO) 2O O
OCOCH 3
乙酰水杨酸酐
非甾体抗炎药
概述
分类
机理
阿司匹林
发展前景
Aspirin药效与副作用
感冒、头痛、炎症、发烧 抗血栓，预防心血管疾病 预防结肠癌 胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡，引起胃出血 本品长期服用会引起胃肠道出血，这主要是由于本品抑制了胃壁前列腺 素的合成，致使黏膜易受损伤。
O HO OH
OH
HO
O O OH O
F
O
O
非甾体抗炎药
药物化学--非甾体抗炎药
药物化学--非甾体抗炎药药物化学--非甾体抗炎药一、最佳选择题1、以布洛芬为代表的芳基烷酸类药物在临床上的作用是A.中枢兴奋B.利尿C.降压D.消炎、镇痛、解热E.抗病毒【正确答案】：D布洛芬的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。
2、非甾体抗炎药物的作用机制是 BA.β-内酰胺酶抑制剂B.花生四烯酸环氧化酶抑制剂C.二氢叶酸还原酶抑制剂D.D-丙氨酸多肽转移酶抑制剂，阻止细胞壁形成E.磷酸二酯酶抑制剂非甾体抗炎药物的作用机制主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。
3、下面哪个药物具有手性碳原子，临床上用S（+）-异构体A.安乃近B.吡罗昔康C.萘普生D.羟布宗E.双氯芬酸钠【正确答案】：C临床上萘普生用S-构型的右旋光学活性异构体。
萘普生抑制前列腺素生物合成的括性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3～4倍，但比吲哚美辛低，仅为其的1／300。
S（+）-异构体代表S右旋的异构体。
看下图，注意H原子是在纸面外头的，跟我们之前讲的规则翻转一下（最小的原子离眼睛最远）应该是逆时针；所以应该是S型的；4、下列化学结构中哪个是别嘌醇【正确答案】：B A.秋水仙碱 B.别嘌醇Ｃ.安乃近D.巯嘌呤E.吡罗昔康5、萘普生属于下列哪一类药物A.吡唑酮类B.芬那酸类C.芳基乙酸类D.芳基丙酸类E.1，2-苯并噻嗪类【正确答案】：D非甾体抗炎药按其结构类型可分为：3，5-吡唑烷二酮类药物、芬那酸类药物、芳基烷酸类药物、1，2-苯并噻嗪类药物以及近年发展的选择性COX-2抑制剂。
一、3，5-吡唑烷二酮类：保泰松二、芬那酸类：甲芬那酸(扑湿痛)、氯芬那酸(抗风湿灵)、氟芬那酸三、芳基烷酸类(一)芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸钠、奈丁美酮、芬布芬(二)芳基丙酸类：布洛芬、萘普生、酮洛芬四、1，2-苯并噻嗪类舒多昔康、美洛昔康、伊索昔康、吡罗昔康、美洛昔康五、选择性COX-2抑制剂：塞来昔布6、下列哪个药物属于选择性COX-2抑制剂A.安乃近B.塞来昔布C.吡罗昔康D.甲芬那酸E.双氯芬酸钠【正确答案】：B选择性COX-2抑制剂：萘丁美酮，塞来昔布，美洛昔康抗痛风药：别嘌醇，秋水仙碱，丙磺舒吡罗昔康本品分子存在互变异构，因此具有酸性，属于1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药。
非甾体抗炎药
布洛芬 奈普生 酮布洛芬 芬布芬
谢谢观看！
• 非甾体抗炎药主要用来治疗胶原组织疾病如风湿 性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑 性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。
炎症的生理病理：
• • • • • 炎症介质释放 血管扩张 毛细血管通透性和渗出液增加 白细胞渗出，并趋化和吞噬 结缔组织细胞增生
抗炎药的作用
• 治疗胶原组织疾病 • —如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨 关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。
非甾体抗炎药
nonsteroidal antinflammatory drugs
目录
• • • • • • • 小组分工情况 炎症及抗炎药作用 前言 非甾体抗炎药分类 3，5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类 N-芳基邻氨基苯甲酸类
•
•
苯并噻嗪类
COX-2抑制剂
小组分工情况
• 搜集资料： • 资料整理及ppt制作：
• 注意：非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、 镇痛作用，如吡罗昔康兼具有抗炎和镇痛作用， 而布洛芬、萘普生等具有抗炎、镇痛和解热三种 作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的肾 上腺皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。
前言
• 非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物。它代 表了处方药和非处方药的主要市场。 • 解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物， 其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇 痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药 （NSAIDs）。
– 1971年前，人们广泛接受的观点是Shen提出 的非甾体抗炎药（NSAIAs）通过与假定的抗 炎受体的相互作用。
• 由此，促迚了非甾体抗炎药的发展，使之迅速发 展成为一类临床上常有的多品种的抗炎药物。 • 1971年，Vane发表了吲哚美辛、阿司匹林、水 杨酸盐可以抑制无细胞制备的几内亚猪肺从花生 四烯酸至前列腺素的生物合成，活性依次降低。 并指出它们的临床应用基于同一机理。同时Vane 也提出阿司匹林是通过抑制环氧合酶阻断前列腺 素的合成而产生抗炎作用。
非甾体抗炎药
非甾抗炎药的作用靶点
COX-1和COX-2是结构不同蛋白质，两者的区别在于：
COX-1是原生型的酶，是一个组成酶，主要位于内质网附 近，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞 的生理活动，如对消化道粘膜起保护作用，改变血管张力 等。 COX-2为其同工酶，是诱导型的酶，简称诱导酶。COX-2 存在于内质网膜和核周围，作为酶的诱导形式，当细胞受 炎症等刺激时，在炎症细胞中高度表达，使炎症组织中前 列腺素含量增加。COX-2在炎症部位可促使PGE2,PGI2和 PGE1含量增加，产生红肿、水肿、痛觉和发热，故COX2在炎症过程中起重要作用。
解热镇痛药
解热镇痛药有水杨酸类，如阿司匹林(水杨酸)； 乙酰苯胺类，如对乙酰氨基酚；吡唑酮类，如安 乃近。
其中，仅乙酰苯胺类药物只有解热镇痛作用，而无抗炎 作用。
苯胺具有一定的解热镇痛作用，但毒性太大不能 药用。1886年将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称 为退热冰，曾用于临床。由于它在体内容易水解 生成苯胺，故毒性仍很大，已被淘汰。 后来在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，
非甾抗炎药的作用靶点
总结：非甾抗炎药的作用机理和靶点。
从作用机理上分析，非甾抗炎药的作用靶点与甾体抗炎药 不同，后者的作用是阻断花生四烯酸的生成，而前者的作 用是阻断花生四烯酸继续代谢的过程。
环氧合酶与脂氧化酶催化的代谢产物间存在着一定 平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起 花生四烯酸进入其他代谢途径，从而造成炎症的进 一步发展。 经典的非甾抗炎药和目前的抗炎药：
解热镇痛药
发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚。将 对氨基酚的羟基醚化，得到非那西丁，它的解热 镇痛作用增强，曾广泛用于临床，由于对肾的毒 性极大，目前已停用。 1948年Brodie发现非那西丁的代谢产物对乙酰氨 基酚（扑热息痛）毒性及副作用都较低，临床上 用于镇痛和退烧。 对乙酰氨基酚有较强的解热镇痛作用，但无抗炎 作用及抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的 环氧合酶对药物的敏感性不同的结果。
非甾体抗炎药
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药1、前列腺素〔prostaglandin，PG〕：一类具有五元脂环带二个侧链〔上链7个碳原子，下链为8个碳原子〕的20碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种生理功能。
.2、解热镇痛药〔antipyretic analgesics〕：临床上主要用于降低发热和镇痛的一些药物，其中除苯胺类外，大都也具有抗炎作用。
.其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成，故也属于非甾类抗炎药。
3、非甾类抗炎药〔nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID〕：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。
.这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。
其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。
广义的非甾类抗炎药也包含解热镇痛药、抗痛风药。
4、COX-2抑制剂〔COX-2 inhibitors〕：环氧酶存在两种异构体，根底性的COX-1和诱导性的COX-2。
COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白。
它们都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，但在其它方面二者有较多区别。
COX-1和COX-2属于不同的基因表达。
COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。
COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。
COX-2通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反响。
COX-2抑制剂可选择性抑制COX-2，不抑制COX-1，可预防非甾类抗炎药的肠道刺激。
一、单项选择题：1)以下药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中〔〕A. 布洛芬B. 阿司匹林C. 双氯酚酸D. 萘普生E. 萘普酮2)以下环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作用较小〔〕A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 酮洛芬3)以下非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物〔〕A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 保泰松4)以下非甾体抗炎药物中那个在体外无活性〔〕A. 萘普酮B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 阿司匹林5)临床上使用的布洛芬为何种异构体〔〕A. 左旋体B. 右旋体C. 内消旋体D. 外消旋体E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。
非甾体抗炎药（答案）
⾮甾体抗炎药（答案）远程药学专升本药物化学平时作业（⾮甾体抗炎药）参考答案姓名——————————— 学号——————————— 成绩————————⼀、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床⽤途1阿司匹林COOHOCOCH 3⽔杨酸类解热镇痛抗炎作⽤2扑热息痛HO NH CH 3O 苯胺类解热镇痛3 贝诺酯OCOCH 3COONHCOCH 3 ⽔杨酸类解热镇痛抗炎作⽤ 4 布洛芬CHCH 2CH 3CH CHCOOH CH 3 芳基丙酸类抗炎镇痛作⽤5 萘普⽣CHCOOHCH 3CH 3O芳基丙酸类抗炎镇痛作⽤6 吲哚美⾟NCH 2COOH CH 3C O ClCH 3O吲哚⼄酸类抗炎镇痛作⽤ 7N N H 3C CH 3NCH 32SO 3Na 安乃近吡唑酮类解热镇痛抗炎8NHClCOONa Cl 双氯芬酸钠芳基与杂环芳基⼄酸类⼆、写出下列药物的结构通式1芳基烷酸类⾮甾体抗炎药C ArHCOOH CH 3X2 ⽔杨酸类抗炎药OHOO CH3R三、名词解释：1. 解热镇痛药：指兼具解热和镇痛作⽤的⼀类药物，解热主要可以使发热病⼈的体温恢复到正常⽔平，镇痛主要指可以缓解如头痛关节痛等的轻、中度疼痛，⼤多还有⼀定的抗炎活性。
2．⾮甾体抗炎药：指化学结构区别于甾类激素的⼀类具有抗炎、解热和镇痛作⽤的药物，对类风湿性关节炎、风湿热等有显著疗效的药物，具有抗炎镇痛等作⽤。
四、选择题：1、以下哪⼀个是阿司匹林和对⼄酰氨基酚组成的前药（B）A．双氯芬酸钠B．贝诺酯C．优司匹林D．⽔杨酰胺2、以下药物中酸性最弱的是( B)A．阿司匹林B．吡罗昔康C．吲哚美⾟D．保泰松3、以下哪个药物结构中含对氯苯甲酰基结构⽚断( A )A.吲哚美⾟B.氨基⽐林C.氯贝丁酯D.萘普⽣4、具有NSO OCH3OHNONH结构的药物是( C )A.萘普⽣B.布洛芬C.吡罗昔康D.美洛昔康5、以下哪个药物以右旋体⽤药( C )A.布洛芬B⼄酰⽔杨酸C、萘普⽣D、贝诺酯6以下关于阿司匹林的正确叙述是（多选题）：(AC)A ⼜称⼄酰⽔杨酸B化学名是2-⼄酰氧基-苯甲酸酯C、中国药典规定检查本品中的⽔杨酸杂质D、性质稳定，疗效确切7、阿司匹林中检查碳酸钠中的不溶物不包括(B)A. 醋酸苯酯B. ⽔杨酸C. ⼄酰⽔杨酸苯酯D. ⽔杨酸苯酯8、解热镇痛药物的作⽤机制是(A)A. 抑制前列腺素的⽣物合成B. 促进前列腺素的⽣物合成C. 激活环氧化酶的活性D. 抑制脂氧化酶的活性9、下列哪种性质与布洛芬符合（C ）A 在酸性或碱性条件下均易⽔解B 在空⽓中放置可被氧化，颜⾊逐渐变黄⾄深棕C 可溶于氢氧化钠或碳酸钠⽔溶液中D 易溶于⽔，味微苦10、以下属于芳基烷酸类⾮甾体抗炎药物的是：（多选）(ABC)A.双氯芬酸钠B.萘普⽣C.酮洛芬D.甲芬那酸E.吲哚美⾟11、下列哪个为⾮甾体抗炎药? (B)A.地塞⽶松B.双氯芬酸钠C.氢化可的松D.倍他⽶松12、以下哪个药物只有解热作⽤⽽不具有抗炎活性( C)A.安乃近B. 阿司匹林C. 扑热息痛D.布洛芬13、芳基丙酸类药物最主要的临床作⽤是( D)A 抗癫痫B 中枢兴奋C 抗病毒D 消炎镇痛14、在阿司匹林合成中产⽣的可引起过敏反应的副产物是(A)A.⼄酰⽔杨酸酐B.⽔杨酸C.苯酚D.⽔杨酸苯酯15、⼄酰⽔杨酸制备中的浓硫酸的作⽤是：( D)A.原料B.温度控制作⽤C.参加反应D.催化剂16、对⼄酰氨基酚中毒的临床⽤药措施是给予：A.⼩苏打溶液B.葡萄糖盐⽔（C）C.N-⼄酰半胱氨酸D.灌胃17、赖氨匹林是由阿司匹林和赖氨酸形成的盐，其设计原理是A.形成前药B.协同增效C.成盐屏蔽阿司匹林的酸性D.形成硬药18、以下解热镇痛药物⽔溶性最好的是：（C）A.阿司匹林B.对⼄酰氨基酚C.安乃近D.布洛芬19、吲哚美⾟的诞⽣得益于现象得到启发（A）A.风湿病⼈⾊氨酸代谢紊乱B. 风湿病⼈尿酸代谢紊乱C.偶然发现D.从阿司匹林结构得到启发20、化学名为2-（4-异丁基苯基）丙酸的药物是（C）A.保泰松B.甲芬那酸C.布洛芬D.萘普⽣21、⾮甾类抗炎药物的英⽂缩写为：（D）A. NASIDB.NSAIDC. NASIDsD.NSAIDs22 、下列哪个药物代表布洛芬( A )23、下列哪⼀种药物属于吡唑酮类解热镇痛抗炎药？（ C ）A.萘普⽣B.吲哚美⾟C.保泰松D.对⼄酰氨基酚24、下列哪⼀种药物不溶于碳酸氢钠溶液？（ C ）A.布洛芬B.吲哚美⾟C.扑热息痛D.萘普⽣25、阿司匹林的性质与下列哪⼀条不符？（ C ）A.为微带醋酸臭的⽩⾊结晶或结晶性粉末B.可溶于碳酸钠溶液中C.遇三氯化铁试液呈红⾊反应D.不可与硬脂酸镁配伍26、药典规定扑热息痛应检查哪⼀项杂质的含量？( D )A.醋酸B.⽔杨酸C.醋酸苯酯D.对氨基苯酚27、阿司匹林⽣产中产⽣的醋酸苯酯、⽔杨酸苯酯和⼄酰⽔杨酸苯酯可通过检查在哪个溶液中的澄清度控制限量( C )A.NaOH溶液B.HCl溶液C.Na2CO3溶液D.NaHCO3溶液五、简答题1、写出以⽔杨酸为原料合成阿司匹林的反应式，并写出其主要杂质、来源和检查⽅法。
非甾体抗炎药
第十章
非甾体抗炎药及抗痛风药
第一节 概述
一、病变原因： 1.发热：当人体受到病原体及病毒的侵袭，刺激中 性细胞产生与释放内热源，它进入体温调节中枢后， 引起前列腺素的合成与释放增加，前列腺素作用于 体温调节中枢，使体温定点升高，引起发热。 解热药：通过抑制体温调节中枢部位的环氧酶， 使前列腺素合成减少。
O
9 8 2 12 15 20 1
O OH O HO
OH
HO O HO
OH
HO
HO
HO
HO
PGE1
O O O
PGE2
OH O OH
PGF2α
OH
O
HO
HO
HO
PGA
PGB
PGC
PGD
PGE
PGFα
PGFβ
三、环氧化酶的亚型
解热镇痛药主要的共同作用机制是抑制 花生四烯酸代谢过程的环氧化酶，减少前列 腺素的合成。 环氧化酶有COX-1和COX-2两种亚型。
COX-1与COX-2
COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能 – 保持胃粘膜的完整性和稳定性
COX-2是一个诱导酶
–在正常生理状态下，COX-2的水平很低或
无；
–但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，
COX-2可大量产生 表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位 的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进 了炎症反应和组织损伤。
3
O
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药
理化性质
1.酸性
3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物 的酸性有密切关系。3，5位的二羰基增强4-位 的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：
H R O N H O NH R O N H O NH + H O N H H R O NH + H
47
非甾体抗炎药
2.鉴别反应
oxyphenbutazone与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4羟基氢化偶氮苯，随即转位重排，生成2,4-二氨基联苯 酚和对-羟基邻氨基苯胺。均与亚硝酸钠试液作用生成黄 色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀。
COOH
构效关系
N H
1、苯环与邻氨基苯甲酸的非共平面结构更适合与 受体结合；
结构和命名
1
COOH
2 N 1
H
2
3
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
54
非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光；
2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
55
非甾体抗炎药
41
phospholipids
PLA2
甾体抗炎药
Arachidonic Acid
5-LO COX
LTs
PGs
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药的分类
1
2 3 4 5 6
吡唑酮类：羟布宗
邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 吲哚乙酸类：吲哚美辛 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生 苯乙酸类：双氯芬酸钠
1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康
23
非甾体抗炎药 ppt课件
白三烯（leukotrienes, LTs）
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4
细胞膜磷脂 磷脂酶A2
花生四烯酸（AA）
PAF
脂氧酶
环氧酶（前列腺素合成酶） 血小板活化因子
白三烯类（ LTs） (LTB4,LTC4,LTD4,)
PGG2
前列腺素类（PGs）
6小时后，抗炎作用消失，但仍有COX-2蛋白大 量表达。
（此时给与aa不产生PGE2，而产生抗炎物质 PGD2Fra bibliotekPGF2α ）
假定为COX-3 也有认为是COX-1的异构体——COX-1b
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39
可能的意义：
慢性炎症性疾病治疗中，当患者炎症自然 转向缓解期时，停用COX-2抑制剂，可延 长正常缓解期，有利于疾病转归。
血管通透性↑、白细胞趋化
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8
主要炎症介质的作用
功能
血管扩张 血管通透 性增加 趋化作用
发热 疼痛 组织损伤
主要炎症介质种类
.
组胺、缓激肽、PGI2 PGE2 PGD2 PGF2α 、NO
组胺、缓激肽、C3a、C5a、LTC4 LTD4 LTE4 PAF、活性氧代谢产物、P物质
LTB4、 C5a、细菌产物、 IL-8、 TNF 中性粒细胞阳离子蛋白
阿斯匹林的其他作用小剂量阿斯匹林?增强免疫?防治艾滋病?延缓角膜组织老化?治疗角膜炎白内障葡萄膜炎巩膜炎42第四节其他类一白三烯抑制剂和受体拮抗剂43一酶抑制剂?5lox选择性抑制剂齐留通zileutonaa861铁配体zd2138非氧化还原型mk8865lox活化蛋白抑制剂44?谷胱甘肽转移酶抑制剂?谷胱甘肽转移酶是lt代谢过程中生成ltc4的酶?ltc4减少ltd4lte4也减少?u60527可选择性抑制?有望用于防治哮喘等速发型过敏反应45?5loxcox抑制剂?替泊沙林tepoxalin?意义
物化学第五章_非甾体抗炎药
X
R1
R2R3CHຫໍສະໝຸດ CH3CH3H
CH
H
CF3
H
CH
Cl
CH3
Cl
单氯那芬那酸 Chlofenamic Acid
尼氟酸 Niflumic Acid
体内代谢
临床用途
Paracetamol具有良好的解热镇痛作用. 临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等. Paracetamol解热镇痛作用与阿司匹林相当,但无抗炎作用:
Paracetamol只能抑制中枢神经系统的PG合成,对外周的PG合成无影响.
贝诺酯( Benorilate):
选择性COX-2抑制剂 塞利西布代谢
选择性COX-2抑制剂 塞利西布合成
Celebrex的构效关系
与 523位 的 缬 氨 酸 结 合
OO S
H2N
N N
FF F
4-位 以 氟 取 代 最 佳
此 部 分 变 化 最 大 ， 多 数 为 五 元 环 ， 以 平 面 结 构 为 多 ， 且 在 环 上 连 有 一 吸 电 基 团
不良反应
对胃粘膜的刺激, 可引起胃和十二指肠出血等症. 由于游离羧基的存在
二.苯胺类:对乙酰氨基酚:
HO
N-(4-羟基苯基)乙酰胺
H N
O
NH2
理化性质
1. 性状:
Paracetamol为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦. 在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.
2. 稳定性:
Celebrex
CH3 O O
CH3
的 合 成
H3C O OO
CH3 FF F
CH3ONa CH3OH
非甾体抗炎药
– 可被强酸或碱水解，水溶液在pH 2-8时较稳定 – 室温空气中稳定，但对光敏感
O O N O Cl
14
OH
2.4 体内过程
口服吸收迅速完全
– Log P: 3.58，tPSA: 66.84，MW:357
代谢失活
– 约50%为去甲基衍生物（芳香醚氧脱甲基） – 10%与葡萄糖醛酸结合
酸性
– pKa 4.5 ，次甲基 –抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，甲基取代 后活性消失 –易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液
H N O N OH O
9
1.3 保泰松的体内代谢
O O N N OH 羟布宗 Oxy phenbutazone OH O O N N O N N O O 保泰松 pheny lbutazone - 羟基保泰松 -hy dropheny lbutazone OH O N N O N N O N N O O N N OGlu OH O O N N OH O
• 甾体抗炎药
O HO OH
HO O
OH
O OH
O
F
O
O
4
• 分类
吡唑酮类 -羟布宗 邻氨基苯甲酸类 -甲芬那酸 吲哚乙酸类 -吲哚美辛 芳基烷酸类 -布洛芬 其它 -吡罗昔康
O O N O Cl OH
O N O N OH
O OH H N
O OH
5
1.羟布宗
Oxyphenbutazone，羟基保泰松 4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3，5-吡唑烷二 酮 4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3， 5-pyrazolidinedione
O 2 NH N
药综备考药物化学知识点 非甾体抗炎药
第一节非甾体抗炎药的作用机理非甾体抗炎药（NSAIDs）干扰花生四烯酸生成前列腺素、血栓素和白三烯等炎病物质的生物合成过程，主要是抑制前列腺素的生物合成，产生解热、镇痛、抗炎作用的药物其结构与甾类结构的抗炎药物肾上腺皮质激素不同，故称为非甾体类抗炎药前列腺素（PG）五元脂环和上下两条侧链20个C的不饱和脂肪酸相关生物合成途径非甾体类抗炎药的作用机理抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列腺素的生物合成受阻，起到解热、镇痛、抗炎作用环氧合酶（COX）COX-1：促进体内粘膜保护有益的前列腺素的合成COX-2：诱导酶，炎症细胞中→COX-2大量产生→前列腺素合成↑→促进炎症反应，组织损伤问：比较前列腺素、血栓素、白三烯的化学结构，生理作用三者均为花生四烯酸生物合成途径得到的含20个C的不饱和脂肪酸的自身活性物质（1）前列腺素（以PGE2为例）：五元脂环，上下2个侧链（含-COOH的7个C的上侧链，8个C的下侧链）的脂肪酸；（2）血栓素（TXB2）：含六元四氢吡喃环，也有含-COOH的7个C上侧链，8个C的下侧链；（3）白三烯（LTB4）：直链（无环）的含20个C的不饱和脂肪酸，结构特征有共轭三烯功能：前列腺素，发炎、发热、胃黏膜保护；血栓素，提高血管张力、血小板聚集能力；白三烯，类风湿关节液、通风渗出液中具有较高浓度，能促使白细胞溶体酶的释放，导致炎症扩大和加剧第二节解热镇痛药分类（1）苯胺类：对乙酰氨基酚（2）水杨酸类：阿司匹林（3）吡唑酮类：安替比林、氨基比林、氨乃近苯胺类对乙酰氨基酚（扑热息痛，paracetamol）化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺只抑制中枢神经系统的前列腺素合成，不影响外周组织前列腺素的合成，无抗炎作用问：为何对乙酰氨基酚可取代传统药非那西丁？（1）非那西丁在体内代谢途径有：一方面水解生成对乙酰基苯胺，对肾脏和膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性；另一方面脱乙基生成对乙酰氨基酚（非那西丁在体内活性药理形式），由于其酚羟基，经葡萄醛酸结合或硫酸结合成水溶性物质经肾排出。
药物化学——芳基烷酸类非甾体抗炎药
包括芳基⼄酸类和芳基丙酸类。
⼀、芳基⼄酸类： 5-羟⾊胺（3-（β-羟基⼄基）-5-羟基吲哚）是⼀种炎症介质。
对吲哚⼄酸衍⽣物进⾏研究，发现了吲哚⼄酸类⾮甾体抗炎药吲哚美⾟（Indomethacin）具有良好的抗炎活性，但常有胃肠道等副反应。
对吲哚美⾟进⾏结构改造，将吲哚环上的-N=⽤其电⼦等排体-CH=取代，得到茚衍⽣物，找到抗炎药舒林酸（Sulindac），副作⽤⼩于吲哚美⾟。
临床上常⽤的还有苯⼄酸衍⽣物双氯芬酸钠（DiclofenacSodium），依托度酸（Etodolac）与其他多数⾮甾体抗炎药相⽐，对COX-2有更⼤的选择性（COX2：COX-1活性⽐约为10），胃肠道副作⽤⼩。
芬布芬（Fenbufen）具有羰基酸结构，为前体药物，在体内⽣成联苯⼄酸发挥药效。
1.吲哚美⾟（Indomethacin） 化学名：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-⼄酸。
⼜名消炎痛 性质： （1）吲哚美⾟为类⽩⾊或微黄⾊结晶性粉末，室温下在空⽓中稳定。
结构中含酰胺键，其⽔溶液在pH2-8时较稳定，遇强酸，强碱易被⽔解，⽣成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-⼄酸，其分解产物可进⼀步氧化成有⾊物质。
吲哚美⾟遇光也会逐渐分解，应避光保存。
（2）吲哚美⾟溶于稀氢氧化钠液中，加重铬酸钾溶液加热⾄沸，酰胺键被⽔解，再加硫酸加热则显紫⾊。
吲哚美⾟溶于稀氢氧化钠液中，加亚硝酸钠溶液，加热⾄沸后放冷，加盐酸显绿⾊，放置后渐变黄⾊。
⽤途：吲哚美⾟为芳基⼄酸类⾮甾体抗炎药。
⽤于治疗风湿性关节炎等。
2.舒林酸（Sulindac） 舒林酸为前药，体外⽆活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。
副作⽤⽐吲哚美⾟⼩。
3.双氯芬酸钠（DiclofenacSodium） 化学名：2-[（2，6-⼆氯苯基）氨基]-苯⼄酸钠，⼜名双氯灭痛。
双氯芬酸钠为苯⼄酸衍⽣物，结构中有氯原⼦，加碳酸钠炽灼⾄炭化，进⾏有机破坏后，加⽔煮沸过滤，滤液显氯化物鉴别反应。
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§1. 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents
炎症为机体对感染的一种防御机制,主要表 现为红肿、疼痛等. 非甾体抗炎药→相对甾体抗炎药(如醋酸地 塞米松)而言. 解热镇痛药( 阿司匹林 )也具有抗炎抗风 湿作用(苯胺类除外), 但副作用较大.
选择性COX-2抑制剂
塞利西布代谢
选择性COX-2抑制剂
塞利西布合成
Celebrex的构效关系
与523位的缬氨酸结合 O O S H2N N N F F 4-位以氟取代最佳
F
此部分变化最大，多数为五 元环，以平面结构为多，且 在环上连有一吸电基团
Celebrex 的 合 成
CH 3 H3 C O O O S H2 N N H
吗啡类镇痛药解热镇痛药作用机制: 作用于阿片受体 适应症: 中枢镇痛、 内脏绞痛 副作用: 麻醉、成瘾、 耐药、呼吸抑制
抑制PG的生物合成 外周钝痛 无成瘾、无耐药
外周钝痛: 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
解热镇痛药的结构类型
水杨酸类: 阿司匹林 苯胺类: 对乙酰氨基酚 吡唑酮类: 安乃近
OH
前列腺素合成酶 O OH
（非甾抗炎药可抑制此酶）
OH
O O 血栓素A2 (TXA2)
OH
O
OH PGI 2(前列环素,Prostacy clin) OH OH OH O 血栓素B2 (TXB2) HO HO O OH 6-keto PGF1 O
O O
O
选择性COX-2抑制剂
1.COX-2选择性抑制剂的分子基础
解热镇痛药的作用机制
解热镇痛药可能的作用机制是抑制PG在下丘脑的生物合 成.(抑制了PG环氧酶) 但发现, 中枢的PG的合成和释放并非引起机体发热的唯 一原因. 发热作用有可能有外周作用参与.
在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可 阻止细胞受外源性致热原刺激的激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源 性白细胞致热原.
O F
O F
CH 3 CH 3 CH 3ONa CH 3OH O O S H2N HO F F O CH 3 N N F F F
F
F
NH2 . HCl
COX-1和COX-2的结构
COX-1
亚铁红素 385位酪氨酸 385位酪氨酸
COX-2
憎水区域
憎水区域
袋状亲水区
+
120位精氨酸
+
120位精氨酸
COX-1和COX-2的结构
COX-1 COX-2
385位酪氨酸
385位酪氨酸 磺酰胺侧链的氮与 513位精氨酸和90 位组氨酸形成氢键
+ +
120位精氨酸
+
+
120位精氨酸
§2.解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢, 使发热的体温降至正常 对正常人的体温没有影响
3. 水解产物水杨酸易被氧化 (酚羟基的还原性):
在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色. 水溶液变化更快. 碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应. 分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.
O OH OH [O] O OH OH [O] O O O OH
黄色
O OH OH O O HO HO OH O HO O O O O O O O
COX-1和COX-2的活性位点区域存在结构差别。Hawkey对COX空间结 构有一个简明的概括：COX-1与COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯 曲的狭长疏水通道组成，COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性 较大、可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（Arg）残基；在通道另一侧 的523位，COX-1有一个异亮氨酸残基（Ile），COX-2则为缬氨酸残基 （Val）。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称 为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对 COX-2 选择性的基础。COX-2的通道开口不仅要比COX-1稍宽一些，而且在侧袋 底部的513位是Arg；而COX-1的513位是His，所以COX-2通道的末段比 COX-1更具有柔性。COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为 侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径 稍大、后段略有柔性的COX-2通道，与Arg120形成氢键；其带有特殊基团 的侧链能伸入Val 523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作 用。
非甾体抗炎药的作用机制
抑制PG的合成酶, 从而抑制PG 的生物合成. 临床用途 主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、 关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性 脊椎炎等
细胞膜磷脂
磷脂酶A2 O 花生四烯酸 环氧化酶 OH O O PGH2 血栓素合成酶 O
OH
（Aspirine可抑制此酶）
一. 水杨酸类:阿司匹林
HO O O O
O OH OH Salicylic Acid
2-(乙酰氧基)苯甲酸
理化性质
1.性状:
白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带 醋酸臭味,味微酸. 在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解, 在水中或无水乙醚中微溶.
2. 弱酸性和水解性:
在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解, 但 同时分解. 阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.
选择性COX-2抑制剂
COX-1
COX-2
选择性COX-2抑制剂
2．二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂
在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup697。 经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。
选择性COX-2抑制剂
塞利西布Celebrex
O O S H 2N N N F F CH3
F
塞利西布为一典型的COX-2抑制 剂，为根据其COX酶的特征运用 现代药物设计的方法所设计的新 药。非甾体抗炎药物作用的靶点 为COX抑制剂，传统的非甾体抗 炎药是通过抑制存在包括在胃肠 道和肾脏等部位的COX异构酶减 少生理上的前列腺素的形成来产 生其生物活性。因此，它不可避 免产生对胃肠道和肾脏的毒性。