物化学第五章_非甾体抗炎药

COX-1和COX-2的活性位点区域存在结构差别。Hawkey对COX空间结 构有一个简明的概括：COX-1与COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯 曲的狭长疏水通道组成，COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性 较大、可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（Arg）残基；在通道另一侧 的523位，COX-1有一个异亮氨酸残基（Ile），COX-2则为缬氨酸残基 （Val）。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称 为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对 COX-2 选择性的基础。COX-2的通道开口不仅要比COX-1稍宽一些，而且在侧袋 底部的513位是Arg；而COX-1的513位是His，所以COX-2通道的末段比 COX-1更具有柔性。COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为 侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径 稍大、后段略有柔性的COX-2通道，与Arg120形成氢键；其带有特殊基团 的侧链能伸入Val 523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作 用。
第五章 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents
§1. 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents
炎症为机体对感染的一种防御机制,主要表 现为红肿、疼痛等. 非甾体抗炎药→相对甾体抗炎药(如醋酸地 塞米松)而言. 解热镇痛药( 阿司匹林 )也具有抗炎抗风 湿作用(苯胺类除外), 但副作用较大.
COX-1 COX-2
385位酪氨酸
385位酪氨酸 磺酰胺侧链的氮与 513位精氨酸和90 位组氨酸形成氢键
+ +
120位精氨酸
+
+
120位精氨酸
§2.解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢, 使发热的体温降至正常 对正常人的体温没有影响
一. 水杨酸类:阿司匹林
HO O O O
O OH OH Salicylic Acid
2-(乙酰氧基)苯甲酸
理化性质
1.性状:
白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带 醋酸臭味,味微酸. 在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解, 在水中或无水乙醚中微溶.
2. 弱酸性和水解性:
在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解, 但 同时分解. 阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.
OH
前列腺素合成酶 O OH
（非甾抗炎药可抑制此酶）
OH
O O 血栓素A2 (TXA2)
OH
O
OH PGI 2(前列环素,Prostacy clin) OH OH OH O 血栓素B2 (TXB2) HO HO O OH 6-keto PGF1 O
O O源自文库
O
选择性COX-2抑制剂
1.COX-2选择性抑制剂的分子基础
解热镇痛药的作用机制
解热镇痛药可能的作用机制是抑制PG在下丘脑的生物合 成.(抑制了PG环氧酶) 但发现, 中枢的PG的合成和释放并非引起机体发热的唯 一原因. 发热作用有可能有外周作用参与.
在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可 阻止细胞受外源性致热原刺激的激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源 性白细胞致热原.
吗啡类镇痛药
解热镇痛药
作用机制: 作用于阿片受体 适应症: 中枢镇痛、 内脏绞痛 副作用: 麻醉、成瘾、 耐药、呼吸抑制
抑制PG的生物合成 外周钝痛 无成瘾、无耐药
外周钝痛: 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
解热镇痛药的结构类型
水杨酸类: 阿司匹林 苯胺类: 对乙酰氨基酚 吡唑酮类: 安乃近
O F
O F
CH 3 CH 3 CH 3ONa CH 3OH O O S H2N HO F F O CH 3 N N F F F
F
F
NH2 . HCl
COX-1和COX-2的结构
COX-1
亚铁红素 385位酪氨酸 385位酪氨酸
COX-2
憎水区域
憎水区域
袋状亲水区
+
120位精氨酸
+
120位精氨酸
COX-1和COX-2的结构
3. 水解产物水杨酸易被氧化 (酚羟基的还原性):
在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色. 水溶液变化更快. 碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应. 分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.
O OH OH [O] O OH OH [O] O O O OH
黄色
O OH OH O O HO HO OH O HO O O O O O O O
O O S H 2N N N F F CH3
F
塞利西布为一典型的COX-2抑制 剂，为根据其COX酶的特征运用 现代药物设计的方法所设计的新 药。非甾体抗炎药物作用的靶点 为COX抑制剂，传统的非甾体抗 炎药是通过抑制存在包括在胃肠 道和肾脏等部位的COX异构酶减 少生理上的前列腺素的形成来产 生其生物活性。因此，它不可避 免产生对胃肠道和肾脏的毒性。
非甾体抗炎药的作用机制
抑制PG的合成酶, 从而抑制PG 的生物合成. 临床用途 主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、 关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性 脊椎炎等
细胞膜磷脂
磷脂酶A2 O 花生四烯酸 环氧化酶 OH O O PGH2 血栓素合成酶 O
OH
（Aspirine可抑制此酶）
选择性COX-2抑制剂
塞利西布代谢
选择性COX-2抑制剂
塞利西布合成
Celebrex的构效关系
与523位的缬氨酸结合 O O S H2N N N F F 4-位以氟取代最佳
F
此部分变化最大，多数为五 元环，以平面结构为多，且 在环上连有一吸电基团
Celebrex 的 合 成
CH 3 H3 C O O O S H2 N N H
选择性COX-2抑制剂
COX-1
COX-2
选择性COX-2抑制剂
2．二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂
在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup697。 经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。
选择性COX-2抑制剂
塞利西布Celebrex