抗肿瘤抗生素ppt课件
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OH
水溶性柔 红糖胺
易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性
蒽醌类抗生素——阿霉素
3、作用机制
•主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用
–结构中的蒽醌嵌合到DNA中
▪每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 ▪蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向 ▪氨基糖位于DNA的小沟处 ▪D环插到大沟部位
–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的
-
17
蒽醌类抗生素——米托蒽醌
米托蒽醌
（Mitoxantrone，Novantrone）
H
N
OH O HN
OH
OH O HN
N
OH
H
-
18
蒽醌类抗临生素床—应—用米托蒽醌
米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑 制DNA和RNA合成
抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性较小 用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴
-
10
二、蒽醌蒽类醌抗类生抗素 生素
七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素 主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔
红霉素（Daunorubicin）
盐酸蒽醌多类柔抗比生星素—（—盐阿酸霉阿素 霉素）
Doxorubicin Hydrochloride
O OH O
H OH
O O OH O
OH
NH2
O OH
O 碳铂
– 损伤肾脏和抑制骨髓
• 研究趋势
– 寻找高效低毒的药物、构效关系和抗肿瘤作用机制。
H3N Pt Cl H3N Cl
顺式二氯二氨合铂
金属抗肿瘤碳药物铂——碳铂
• 治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。 • 与顺铂没有交叉抗药性 • 毒性
– 毒性较低，主要是骨髓抑制
O H3N Pt O C H3N O C
4、作用机制
Dactinomycin D与DNA结合能力较强，结 合的方式可逆
–抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制 RNA的合成
结合的方式可能是
–通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，
和碱基对形成氢键
–肽链侧位于DNA双螺旋的-小沟内
8
多肽类抗生素——放线菌素D
5、嵌入DNA中的作用机制
–盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） –米托蒽醌
多肽类抗生素——放线菌素D
Dactinomycin D • 更新霉素
L-Pro
Sar
D-Val
L-Meval
L-Thr
O
OO
N
L-Pro
D-Val
Sar
L-Thr
L-Meval
O
NH2
O
O
ห้องสมุดไป่ตู้
-
4
多肽类抗生素——放线菌素D
1、结构特点
• 两个多肽酯环
–由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-
蒽醌类抗生素——阿霉素
1、来源
多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius产生的蒽环糖苷抗生素
O OH
O
H OH
O O OH O
OH
NH2
O OH
蒽醌类抗2、生素结—构—特阿霉点素
脂溶性蒽 环配基
酸性酚羟基
O OH O
碱性氨基
H OH
O O OH O
O
OH
NH2
第三节 抗肿瘤抗生素 和金属抗肿瘤药物
Anticancer Antibiotics
-
1
概述
• 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有 抗肿瘤活性的化学物质
• 现已发现多种抗肿瘤抗生素 • 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干
扰模板 • 细胞周期非特异性药物
分类
多肽类抗生素
–放线菌素D –博莱霉素
蒽醌类抗生素
瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发
丝蒽醌裂类菌抗素生C素————自自力力霉霉素 素
来源——放线菌培养液
作用机制——经体内代谢生成具有双功 能的烷化剂，抑制DNA的合成。
H2N
O
O H2N
O
H3C O
H OCH3 H
N NH
H
蒽醌类抗丝生裂素—菌—素自C力霉素
• 理化性质
– 遇酸碱日光均不稳定 – 水溶液不稳定
脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-
甲基缬氨酸（L-Meval）组成
• 与母核通过羧基与多肽侧链相连
–3-氨基-1，8-L二-Pro甲基-2-吩恶嗪酮-4L，-Pr5o-二甲酸
Sar
D-Val
D-Val
Sar
L-Meval O L-Thr O O N
L-Thr
L-Meval
O
NH2
-O
O
5
多肽类抗生素——放线菌素D
2、来源
从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养 液中提取出
属于放线菌素族的一种抗生素
多肽类抗生素——放线菌素D
3、性状
• 本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结 晶性粉末；无臭；有引湿性
• 遇光极不稳定 • 在乙醇溶液中显左旋性
-
7
多肽类抗生素——放线菌素D
0.34nm增至0.68nm，
–因而引起DNA的裂解
-
15
蒽醌类抗4、生素临—床—应阿霉用素
广谱的抗肿瘤药物 主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺
癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤
蒽醌类抗生素——阿霉素
5、结构改造
以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的 侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小 心脏毒性
氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物 易于嵌入DNA的平面结构
A
B
C
• A：正常的DNA结构
• B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起 DNA的形状和长度改变
• C：Dactinomycin D嵌入DNA中的情况，AC为 母核嵌入DNA的碱基对-之间，α、β分别为二个9环 肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内
多肽类抗生素——放线菌素D
6、临床应用
• 治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤 、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等
• 临床应用
– 对各种腺癌有效，治疗胃 腺癌症
– 毒性大
H2N
O
O H2N
H3C N
O
O
H OCH3 H NH
H
三、金属金顺属铂抗肿配瘤合药物物抗肿瘤药
1969年发现，具有抗肿瘤活性。 1971年，临床证实顺铂具有强烈的抗
肿瘤活性，并合成系列化合物。
金属抗肿瘤顺药物铂——顺铂
• 公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 • 对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。 • 副作用严重
水溶性柔 红糖胺
易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性
蒽醌类抗生素——阿霉素
3、作用机制
•主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用
–结构中的蒽醌嵌合到DNA中
▪每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 ▪蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向 ▪氨基糖位于DNA的小沟处 ▪D环插到大沟部位
–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的
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蒽醌类抗生素——米托蒽醌
米托蒽醌
（Mitoxantrone，Novantrone）
H
N
OH O HN
OH
OH O HN
N
OH
H
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蒽醌类抗临生素床—应—用米托蒽醌
米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑 制DNA和RNA合成
抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性较小 用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴
-
10
二、蒽醌蒽类醌抗类生抗素 生素
七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素 主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔
红霉素（Daunorubicin）
盐酸蒽醌多类柔抗比生星素—（—盐阿酸霉阿素 霉素）
Doxorubicin Hydrochloride
O OH O
H OH
O O OH O
OH
NH2
O OH
O 碳铂
– 损伤肾脏和抑制骨髓
• 研究趋势
– 寻找高效低毒的药物、构效关系和抗肿瘤作用机制。
H3N Pt Cl H3N Cl
顺式二氯二氨合铂
金属抗肿瘤碳药物铂——碳铂
• 治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。 • 与顺铂没有交叉抗药性 • 毒性
– 毒性较低，主要是骨髓抑制
O H3N Pt O C H3N O C
4、作用机制
Dactinomycin D与DNA结合能力较强，结 合的方式可逆
–抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制 RNA的合成
结合的方式可能是
–通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，
和碱基对形成氢键
–肽链侧位于DNA双螺旋的-小沟内
8
多肽类抗生素——放线菌素D
5、嵌入DNA中的作用机制
–盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） –米托蒽醌
多肽类抗生素——放线菌素D
Dactinomycin D • 更新霉素
L-Pro
Sar
D-Val
L-Meval
L-Thr
O
OO
N
L-Pro
D-Val
Sar
L-Thr
L-Meval
O
NH2
O
O
ห้องสมุดไป่ตู้
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4
多肽类抗生素——放线菌素D
1、结构特点
• 两个多肽酯环
–由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-
蒽醌类抗生素——阿霉素
1、来源
多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius产生的蒽环糖苷抗生素
O OH
O
H OH
O O OH O
OH
NH2
O OH
蒽醌类抗2、生素结—构—特阿霉点素
脂溶性蒽 环配基
酸性酚羟基
O OH O
碱性氨基
H OH
O O OH O
O
OH
NH2
第三节 抗肿瘤抗生素 和金属抗肿瘤药物
Anticancer Antibiotics
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1
概述
• 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有 抗肿瘤活性的化学物质
• 现已发现多种抗肿瘤抗生素 • 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干
扰模板 • 细胞周期非特异性药物
分类
多肽类抗生素
–放线菌素D –博莱霉素
蒽醌类抗生素
瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发
丝蒽醌裂类菌抗素生C素————自自力力霉霉素 素
来源——放线菌培养液
作用机制——经体内代谢生成具有双功 能的烷化剂，抑制DNA的合成。
H2N
O
O H2N
O
H3C O
H OCH3 H
N NH
H
蒽醌类抗丝生裂素—菌—素自C力霉素
• 理化性质
– 遇酸碱日光均不稳定 – 水溶液不稳定
脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-
甲基缬氨酸（L-Meval）组成
• 与母核通过羧基与多肽侧链相连
–3-氨基-1，8-L二-Pro甲基-2-吩恶嗪酮-4L，-Pr5o-二甲酸
Sar
D-Val
D-Val
Sar
L-Meval O L-Thr O O N
L-Thr
L-Meval
O
NH2
-O
O
5
多肽类抗生素——放线菌素D
2、来源
从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养 液中提取出
属于放线菌素族的一种抗生素
多肽类抗生素——放线菌素D
3、性状
• 本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结 晶性粉末；无臭；有引湿性
• 遇光极不稳定 • 在乙醇溶液中显左旋性
-
7
多肽类抗生素——放线菌素D
0.34nm增至0.68nm，
–因而引起DNA的裂解
-
15
蒽醌类抗4、生素临—床—应阿霉用素
广谱的抗肿瘤药物 主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺
癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤
蒽醌类抗生素——阿霉素
5、结构改造
以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的 侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小 心脏毒性
氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物 易于嵌入DNA的平面结构
A
B
C
• A：正常的DNA结构
• B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起 DNA的形状和长度改变
• C：Dactinomycin D嵌入DNA中的情况，AC为 母核嵌入DNA的碱基对-之间，α、β分别为二个9环 肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内
多肽类抗生素——放线菌素D
6、临床应用
• 治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤 、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等
• 临床应用
– 对各种腺癌有效，治疗胃 腺癌症
– 毒性大
H2N
O
O H2N
H3C N
O
O
H OCH3 H NH
H
三、金属金顺属铂抗肿配瘤合药物物抗肿瘤药
1969年发现，具有抗肿瘤活性。 1971年，临床证实顺铂具有强烈的抗
肿瘤活性，并合成系列化合物。
金属抗肿瘤顺药物铂——顺铂
• 公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 • 对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。 • 副作用严重