A.计算机辅助药物设计(宫)课件
计算机辅助药物设计
DOCK
DOCK
DOCK由Kuntz小组于1982年开发，最新版本为DOCK 5.0。DOCK的开发经历了一个由简单到复杂的过程： DOCK1.0考虑的是配体与受体间的刚性形状对接；DOCK2.0引入了“分而治之”算法，提高了计算速度；DOCK 3.0采用分子力场势能函数作为评价函数；DOCK 3.5引入了打分函数优化以及化学性质匹配等；DOCK4.0开始考 虑配体的柔性；DOCK 5.0在前面版本基础上，采用C++语言重新编程实现，并进一步引入GB/SA打分。DOCK程序 现已成功地应用于药物分子设计领域。 Kuntz等利用DOCK程序研究HIV－1蛋白酶，根据分子相似性对剑桥晶体数 据库进行搜寻，得到化合物haloperidol，通过测试，其对 HIV－1蛋白酶的Ki值为100μmol/L；进一步的结构 改造得到化合物thioletal，其IC50高达1 5μmol/L。DesJarlais利用DOCK程序的一个改进版target-DOCK搜寻 HIV－1蛋白酶抑制剂，得到一系列HIV－1蛋白酶抑制剂，其中活性最高的化合物其Ki值为7μmol/L。
活性位点
活性位点
1．活性位点分析法
该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。用于分析的探针可以是一些 简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎 片在活性部位中的可能结合位置。由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。 活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、 BUCKETS等。
LUDI
LUDI
LUDI是由Bhöm开发的进行全新药物设计的有力工具，已广泛地被制药公司和科研机构使用，其特点是以蛋 白质三维结构为基础，通过化合物片段自动生长的方法产生候选的药物先导化合物。它可根据用户确定好的蛋白 质受体结合部位的几何形状和物理化学特征（氢键形成能力、疏水作用位点），通过对已有数据库中化合物的筛 选并在此基础上自动生长或连接其他化合物的形式，产生大量候选先导化合物并按评估的分值大小排列，供下一 步筛选；可以对已知的药物分子进行修改，如添加/去除基团、官能团之间的连接等。在受体蛋白质结构未知的情 况下，此模块也可以根据多个已知的同系化合物结构的叠合确定功能团，再根据功能团的空间排列和理化性质推 测可能的蛋白质受体结合部位特征，根据此特征进行新型药物设计。研究人员利用LUDI设计出数十个针对不同疾 病的活性化合物。
计算机辅助药物设计ppt课件
3D－QSAR的评价
• 3D－QSAR从微观即从分子和原子的水平上揭示 了药物分子与受体相互作用的空间特征和在空 间结合的理化本质。 • 2D－QSAR则从药效学（包括药代动力学）的宏 观作用上考察构效关系，可作为预测同源物的 生物活性，是优化设计的工具。 • 2D－QSAR可以大批量地处理多达一二百个化合 物的数据组，但3D－QSAR目前难以办到。
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3. 药物的化学结构与生物活性的关系 (SAR)
构效关系：药物的化学结构与生理活性的 关系。 目的：获得药物的生理活性与其结构间依 赖关系的规律，以便认识、解析药物的 作用方式和作用机理，预测某一化合物 的生物活性。
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基于受体分子的组成、性状及空间结构还未 深入了解，对药物进行构效关系研究可间接 地阐明药物的作用机理。 研究内容:药效、药动及毒性的构效关系。 得到药物的药效基团、药动基团和毒性基团 高效、低毒、安全
O Cl
(4). 胆酸
• 肝细胞中含有胆酸系统，对胆酸有较强 亲和力。药物与胆酸偶联后，常具肝细 胞靶向特征。
OH COOH
O 苯丁氮芥 格仑伐他汀 N H
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(CH2)n
O
OH
(5). 改变药动团的方法
a.改变亲脂性。例：增加烷基链长度，提高整个 分子的亲脂性。
b.改变电性。例：苯环对位引入氟原子，减低苯 环在体内被代谢羟基化的速率和程度。 c.改变立体性。例：引入体积较大基团，以保护 代谢敏感或易受攻击的基团。
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2).Free－Wilson模型
• 它不需要Hansch方法那些理化参数，只需要将 药物的化学结构进行组合。该模型假定分子的
活性是母体化合物与取代基活性贡献之和，不
论其他位置取代基变换与否。 • 常用于同源系列化合物的设计。但结构参数缺 乏物理意义，难以指导新化合物设计而受到限 制。
计算机辅助药物设计(完整版)(完整资料).doc
此文档下载后即可编辑计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机药物辅助设计
计算机药物辅助设计药物辅助设计（Computer-Aided Drug Design, CADD）是一种利用计算机科学和生物信息学技术来加速药物研发过程的方法。
它结合了分子建模、计算机模拟和数据库挖掘等技术，可帮助药物研究人员预测分子的活性，优化药物设计以及筛选潜在药物候选。
CADD主要包括以下几个方面的内容：1. 分子建模和计算机模拟分子建模是指通过化学信息学方法来描述和生成分子结构的过程。
在药物研发中，可以使用分子力学、量子力学等计算方法来预测分子的物理性质和反应行为。
计算机模拟是指通过计算机程序模拟和预测分子在生物体内的行为和相互作用。
常用的计算方法包括分子动力学模拟、蒙特卡罗模拟等。
这些方法可以帮助研究人员了解药物分子与生物体的相互作用机制，进而指导药物设计和优化过程。
2. 三维药物靶点结构预测与识别药物研发的关键是找到适合的药物靶点，以实现药物与生物体的特异性相互作用。
计算机辅助技术可以通过基于序列相似性、结构模拟和数据库挖掘等方法，预测药物靶点的三维结构或识别潜在的药物靶点。
这有助于研究人员更好地理解药物与靶点之间的相互作用，并设计更具方向性的药物分子。
3. 药物分子库的建立与筛选在药物研发过程中，建立一个可靠、多样性的药物分子库非常重要。
计算机辅助技术可以通过分析已知的活性药物分子结构，设计新的药物分子或改造现有的药物结构，进而建立药物分子库。
同时，计算机辅助筛选（Virtual Screening）技术可以通过预测工具，快速筛选大规模的化合物库，从中筛选出具有潜在活性的合适候选分子。
4. 量化构效关系（QSAR）与定量构效关系（QSPR）研究量化构效关系（QSAR）和定量构效关系（QSPR）是一种通过数学和统计的方法，建立药物分子结构与其生物活性或物化性质之间的关系。
通过分析已有的实验数据，建立模型，可以预测和优化化合物的性质和活性。
这种方法可以在早期药物设计中预测药物的活性，加速药物筛选和开发过程。
计算机辅助药物设计ppt
这三个模型的构建方法是用氘取代除草剂和除草 剂安全剂中的氢，然后再施用到作物上。从作物中 提取出已经和受体蛋白（结构未知）结合的化合物 结构作为母体，把除草剂和安全剂分为三个组。
2.2 CoMFA方法计算受体模型
所有计算都使用Sybyl 的分子建模程序包，运行在Silicon Graphics Octane workstation工作站。 来构建其他的结构分子。Saf建于手动在Sybyl分子力学几何优化力场。
此外，我们还必须看到 ,对于许多分子内的效应 ,如诱导效应和共轭效应 ,尚无精确方法 , 许多基团参数尚无可查 ,因此 ,经常无法进行 QSAR分析。各种模拟结果也未必是最佳的合成分 子 ,因为还要涉及到合成的难易程度等。且最佳未必就是最现实、最经济。此外 ,活性成分分 离、生物活性测定和作用机制研究等仍是必不可少的基础工作 , QSAR并不能解决药物设计创 制中的一切问题。
1.6 分子模拟法 ( MS)
相似化合物表现相似活性是分子模拟法 ( Molecular similarity, MS)的原理基础。分子模拟法中的 分子模拟参数 ,是以分子三元性质相似性作为表现点 ,而此点正是3D-QSAR 应用时的关键之点。
1.7 分子对接法 ( MD)
随着 X射线衍射及核磁共振等技术的发展 ,越来越多的生物大分子的三维结构被测定出来。基于受 体结构的药物设计也就更具有现实意义 ,由此成功地创制了许多药物。
A计算机辅助药物设计ppt
A计算机辅助药物设计ppt引言在现代医药研究中，药物设计起着至关重要的作用。
随着计算机技术的迅猛开展，计算机辅助药物设计〔Computer-Aided Drug Design, CADD〕成为了药物研究领域的一项重要技术。
本文将介绍A计算机辅助药物设计ppt的根本内容。
A计算机辅助药物设计ppt1. 药物设计概述药物设计是指通过对药物分子进行合理的设计，以到达预期治疗效果的过程。
计算机辅助药物设计利用计算机和相关软件来辅助进行药物设计，可以大大缩短研发周期，提高药物研发的成功率。
在药物设计中，药物分子的模拟和优化是非常重要的步骤。
通过计算机模拟，可以预测药物分子的物理性质、化学性质和生物活性，从而指导进一步的优化工作。
现代药物设计中常用的方法包括分子力学模拟、分子对接、药效团筛选等。
3. 药物数据库的应用药物设计所基于的关键信息来源于药物数据库。
药物数据库包含了大量的化合物信息、生物活性数据、分子结构信息等。
通过对药物数据库的查询和分析，可以提供重要的参考信息，指导药物设计的工作。
4. 药物分子的三维构象分析药物分子的三维构象分析是计算机辅助药物设计中的重要工作。
通过对药物分子的三维构象进行分析，可以了解药物分子与靶标蛋白的相互作用机制，为药物设计提供重要的依据。
药物分子的虚拟筛选是计算机辅助药物设计中的一项重要技术。
通过计算机模拟和计算化学方法，对大量的化合物进行筛选，以找到具有潜在药效的分子。
虚拟筛选可以大大缩短研发周期，节省研发本钱。
6. CADD软件的应用在计算机辅助药物设计中，使用适宜的软件工具非常重要。
目前市面上有许多优秀的CADD软件，如AutoDock、Schrödinger Suite等。
通过合理选择和使用这些软件工具，可以提高药物设计的效率和准确性。
结论A计算机辅助药物设计ppt展示了计算机辅助药物设计的根本原理、方法和应用。
计算机辅助药物设计在药物研发中具有重要的作用，可以加快药物研发进程，提高研发效率。
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• 药物合理设计与筛选法：基于靶标分子结构进行靶 标药物的评价
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药物先导化合物的发现
• 图1.2是寻找药物先导结 构的几个循环。发现药物 先导化合物的最基本循环 是随机筛选，即图1.2中 的“基本循环”。运用这 种方法发现新药，首先必 须收集大量的化合物。化 合物的来源是多方面的， 可以是天然产物的有效成 分，也可以是化学合成的 化合物，或是从化学晶公 司购买来的化合物。
模工具、开发工具、力场、模拟和显示工具，
以及为生命科学的应用而特别开发的工具，
帮助研究人员全面了解生物分子的结构与功
能。它在蛋白质结构功能关系、生物分子模
拟与计算、基于靶标结构的药物设计、生物
分子核磁共振、抗体设计、教学、功能基因
组以及蛋白质组等领域有着广泛的应用。
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基于靶标的药物设计流程
年来已取得了极大的成功。所以，CADD方法与应用的 研究不但具有深远的科学意义，而且具有巨大的应用价
值。
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药物的筛选方式
• 从药物的发展史来说
• 最原始的筛选药物方式—神农尝百草 • 大
• 从筛选药物的范围来看
• 随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包括 组合化学库）中筛选组合化学物
• 生物芯片技术
• 生物芯片技术是随着人类基因组研究的进展，在最近几年出现的高新 技术。由于该项技术可以在有限的空间和实验条件下获得极为大量的 生物信息，使研究工作的效率得到极大的提高，受到科学界的重视。 生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。
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计算机辅助药物设计 相关软件介绍
其次是针对具体的研究体 系，建立合理的生物(药理) 筛选模型，对所能收集到 的化合物进行随机筛选， 从中发现有苗头的化合物 进入临床前研究。据文献 报道，平均随机筛选一两 万个化合物，才能发现一 两个有希望的先导化合物。 因此，随机筛选的效率极 其低下。
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随机筛选与合理药物设计
• 为了克服传统随机筛选方法的缺陷，人们将合 理药物设计方法(rational drug design)引入到药 物先导结构发现的循环中，从而大大提高了发
确定靶标
寻找先导化合物
分子对接
三维构效关系
Ｒ基修饰
药效基团模型
活性预测
毒性预测 动物实验
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化学合成
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基于靶标的药物设计流程
确定靶标
寻找先导化合物
分子对接
三维构效关系
Ｒ基修饰
药效基团模型
活性预测
毒性预测 动物实验
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化学合成
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基于靶标的药物设计流程
确定靶标
寻找先导化合物
分子对接
三维构效关系
Ｒ基修饰
药效基团模型
活性预测
毒性预测 动物实验
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化学合成
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• Catalyst 是美国Accelrys公司开 发的面向药物研究领域的综合 性的药物开发软件。Catalyst通 过确立正确的药效基团模型， 并利用这一药效基团模型及来 自受体的信息形成约束条件， 对Catalyst所管理的化合物数据 库进行检索。药效基团模型可 对检索得到的化合物的活性进 行预测和评价，最后帮助研究 人员找到合乎要求的先导化合 物。
计算机辅助药物设计
生物信息学研究室
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引言
• 建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发展， 但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅占2％-3％。 随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐步实行， 新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。然而，新 药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低的工作，据 国际上近年来的统计，研制成功一种新药，平均需要花 费10～12年的时间，耗资2.0亿～3.5亿美元，并且这一 费用正以每年20％的速度递增。近年来，应用各种理论 计算方法和分子模拟技术，进行计算机辅助药物设计 (Computer-aided Drug Design, CADD)，已成为国际上 十分活跃的研究领域。
现新药的概率。在此过程中，人们发展了很多
药物设计的方法，如定量构效关系(quantitative structure activity relationship，QSAR)和三维定 量构效关系(3D-QSAR)方法、三维药效基团模 建、数据库搜寻以及全新药物设计 (de novo drug design)等。这些方法均已应用于具体的新 药研究与开发过程中，特别是用于先导化合物
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• CADD方法能加速药物先导化合物的发现。目前药品专 利的保护期限为20年，如果药物上市前研究与开发 (R&D)花费的时间为10年，那么药品的有效市场销售时 间就仅有10年。如果R&D时间能缩短2～3年，那么不但 能节约R&D的经费，而且能为市场赢得宝贵的时间，这 将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，CADD方法 已被国外许多制药公司用于新药的研究与开发，并且近
的发现和优化。
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高通量药物筛选
• 以药物作用靶点（包括酶、结构和通道蛋白、 基因等）为主要对象的细胞和分子水平的筛选 模型，根据样品与靶点结合的表现，判断化合 物的生物活性。并可以进一步预测药物的三维 空间构象，药物的毒性以及制定合理有效的药 物合成方法。
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高通量筛选的新技术
• 计算机技术
• 在高通量药物筛选中，几乎全部过程都与计算机技术密切相关，如样 品的管理，操作过程的控制，筛选结果的分析和处理等等。计算机辅 助筛选的基本方法是根据药物作用靶点与药物小分子结合的原理，通 过结构模拟、立体结构对接、分子间能量计算、分子相互作用力的预 测等手段，寻找能够与特定药物作用靶点相互作用的小分子结构，作 为药物研究的对象。
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基于靶标的药物设计流程
确定靶标
寻找先导化合物
分子对接
三维构效关系
Ｒ基修饰
药效基团模型
活性预测
毒性预测 动物实验
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化学合成
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• InsightII提供分子建模与模拟的专业工具，是
一个三维图形环境软件包，它集成了分子建