肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识(2020版)
肝血管瘤诊断和治疗多学科专家共识(2019完整版)
肝血管瘤诊断和治疗多学科专家共识(2019完整版)肝血管瘤是一种常见的良性肿瘤，随着健康体检和影像学检查手段的普及，其检出率日益增多，需要更多的诊断和治疗。
虽然近年来对肝血管瘤的研究取得了一定进展，但仍缺乏高级别的临床研究证据。
因此，制订肝血管瘤诊断和治疗的专家共识势在必行，以规范临床诊断和治疗，提高医务人员的诊断和治疗水平，造福于患者。
肝血管瘤的发病率约为1.5%，男女比例约为1.3∶1，高发年龄段为40~60岁，其中约58%的患者属于该年龄段。
肝血管瘤通常被认为是胚胎发育过程中血管过度发育或分化异常导致的血管畸形，其中以肝海绵状血管瘤最常见。
女性患者的发病率可能与性激素水平升高有关。
随着影像学技术的发展，肝血管瘤的检出率和诊断准确率日益提高。
肝血管瘤可表现为孤立、多发和弥漫生长，根据肿瘤含纤维组织多少，可分为不同亚型，其中以海绵状血管瘤最多见。
注：该文章已经没有明显的格式错误，因此只进行了小幅度的改写。
一项全国多中心真实世界研究发现，海绵状血管瘤占据了肝血管瘤患者的96%。
肝血管瘤是一种良性病变，主要由大量血管组织构成，通常由肝动脉供血。
海绵状血管瘤的形态学表现多样，包括规则圆形、卵圆形和不规则病灶。
肝血管瘤因无恶变倾向，大多数患者可终身与瘤共存。
然而，仍有部分患者因血管瘤进展，出现腹痛等症状或并发自发破裂出血，存在一定的致命风险而需进行治疗。
肝血管瘤通常无症状，以单发病灶最为常见。
临床表现与肿瘤直径、部位相关。
若肿瘤直径＞5cm，可因对邻近组织和脏器的压迫导致产生临床症状。
腹部症状主要表现为右季肋区不适感或胀痛。
少数患者因为巨大血管瘤或肝门部血管瘤对胆道的压迫引起黄疸，或压迫肝静脉和(或)下腔静脉导致布加综合征。
肿瘤内若有血栓形成或坏死可致发热及全身消耗性凝血等严重并发症。
部分患者会产生焦虑，主要表现为对肿瘤继续增大的担心、手术风险的恐惧以及治疗花费的顾虑。
肝血管瘤的诊断主要依赖于影像学检查。
肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识(2020版) 《中华肝脏病杂志》编辑委员会
通常也被视为ＨＣＣ 癌前风险病变，需要引起高度重视［９］。
小于１ ｍｍ 的异型肝细胞病灶，主要由小细胞样改变和铁染色
２ ＨＣＣ 癌前病变的筛查
阴性的肝细胞团构成。
早期发现ＨＣＣ 癌前病变，是患者阻断其发生和获得根治 ３． １． ２ 异型增生结节（ ， ） ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｏｄｕｌｅｓ ＤＮ 与周围肝组织
变的筛查在胃癌、大肠癌和宫颈癌等恶性肿瘤的诊治中已取得了显著的成果。 肝硬化状态下的不典型增生结节具有较强的恶变潜 能，尤其是高级别不典型增生结节癌变率极高。 基于国内外在这一领域的研究成果和专家临床经验，《 肝细胞癌癌前病变的诊断和 治疗多学科专家共识（２０２０ 版） 》 经多学科协作对肝脏高级别不典型增生结节作为肝癌的癌前病变，从概念、筛查、诊断、治疗和随 访等各方面进行了归纳和界定，旨在提出和建立肝癌癌前病变的概念和诊疗原则，为降低我国肝癌的发病率和提高肝癌的总体治 疗效果作出贡献。
收 基 通ｄｏｉ稿 金 信：１日 项 作０．期 者目３９：：：６２夏９国（０／ｃ２锋ｊｓ家０．ｔｃｉ，ｓ－２自陆ｓ００ｎ１２．然军７１－ｓ０军ｈ科０１ｍ１７医学ｓ；Ａ－修大０基５４２回学３５金６６日第）．（２期一８０１２：附７０２７．０属３０２１３０医４．０－０院０）０７２；（重－重１庆庆７。西市南社医会院民）生肝项胆外目 张科大，电志子，重信庆箱医：ｆｒ科ａｎ大ｋｆｘ学ｉａ＠附１属６３第． ｃ二ｏｍ医；院感染病科，电子信箱：
ＨＧＤＮ 是恶性转化的独立危险因素［８］。目前病理学上对ＨＣＣ 癌 （３）当肝内出现多发结节性病灶时，其中一个结节的病理诊断并
前病变的认识通常为：在慢性乙型肝炎等肝病背景下，肝组织出 不能反映或代替其他结节的病变性质和演变阶段。
现一定的组织结构和细胞形态上的异型性，形成具有潜在恶变 ＨＣＣ 癌前病变的病理学特点主要来自于术后切除标本的
(精品)医学课件：肝细胞癌(英文版)
2023医学课件：肝细胞癌(英文版)CATALOGUE 目录•肝细胞癌的概述•肝细胞癌的筛查与诊断•肝细胞癌的治疗•肝细胞癌的预后与康复•肝细胞癌的预防•肝细胞癌的最新研究进展01肝细胞癌的概述肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是一种原发性肝癌，由肝细胞异常增生和分化不完全引起。
定义根据世界卫生组织的分类标准，HCC 可分为典型 HCC、腺癌、梭形细胞癌和混合型等四种类型。
分类定义与分类发病率HCC 在全球范围内的发病率逐年上升，特别是在亚洲地区，其发病率较高。
危险因素HCC 的发生与多种因素相关，包括慢性肝炎病毒感染、长期饮酒、黄曲霉素污染、遗传因素等。
流行病学1肝细胞癌的病理生理学23慢性肝炎病毒感染导致肝细胞受到持续性损伤，促进 HCC 的发生。
肝细胞损伤HCC 肿瘤血管的生成在 HCC 的发生和发展过程中起着重要作用，为肿瘤提供营养和氧气。
肿瘤血管生成HCC 肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统的监视，如表达免疫抑制分子和缺乏免疫刺激性细胞因子等。
免疫逃逸02肝细胞癌的筛查与诊断03其他检查如肝活检，肝静脉导管取样等，用于确诊病变性质。
筛查方法01血液检查包括肝功能检查，甲胎蛋白（AFP）检查等，可早期发现肝脏病变。
02Imaging studiesCT scan, MRI scan, ultrasound等，有助于发现肝脏病变和评估病变范围。
诊断流程医生通过问诊和体检，了解患者症状和体征，进行初步评估。
初步评估 进行影像学检查，如CT、MRI、超声等，以确定病变部位、数量和范围。
Imaging studies 对可疑病变进行组织活检，以确诊肝细胞癌。
Biopsy 通过进一步的检查和评估，确定病变分期，制定相应的治疗方案。
StagingCT scan可清晰显示肝脏内部的病变，包括肿瘤的大小、位置以及与周围组织的关系。
影像学诊断MRI scan对于某些特殊情况下，MRI可以提供更为准确的诊断信息。
肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识
㊃专家共识㊃肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识中华医学会检验医学分会分子诊断学组关键词:肝细胞癌;生物标志物;专家共识D O I:10.3969/j.i s s n.1673-4130.2020.24.001中图法分类号:R735.7文章编号:1673-4130(2020)24-2945-04文献标识码:A原发性肝癌(P L C)是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁人类健康[1]㊂P L C的病理类型主要包括肝细胞癌(H C C)㊁肝内胆管癌(I C C)和混合型肝癌(H C C-I C C),其中H C C占85%~90%㊂目前已知的H C C主要病因包括乙型肝炎病毒(H B V)感染㊁丙型肝炎病毒(H C V)感染㊁饮酒㊁非酒精性脂肪肝(N A F L D)㊁黄曲霉毒素㊁蓝藻毒素等㊂不同于日本㊁欧美地区国家H C C的致病因素,我国H B V感染是H C C最主要的原因,约85%H C C 是由H B V感染引起[2]㊂随着诊疗技术水平的提高, H C C防治工作取得长足进步,但由于H C C起病隐匿㊁进展迅速,大多数病例确诊时已处于中晚期,因此,H C C早期筛查和诊断成为关键㊂为了提高H C C 生物标志物临床应用的科学性㊁合理性和可操作性,最大限度发挥其效能,受中华医学会检验医学分会委托,由分子诊断学组牵头,征求H C C临床和基础研究领域专家意见,多学科参与形成本共识㊂后续将根据相关领域的研究进展,适时修订,以适应临床应用的需求㊂1常用血清学标志物目前,临床上常用于检测和辅助诊断H C C的血清学标志物有甲胎蛋白(A F P)㊁甲胎蛋白异质体(A F P-L3)㊁异常凝血酶原(D C P)等,其中A F P是H C C辅助诊断和疗效监测中最常用的标志物㊂1.1 A F P A F P是最早用来辅助诊断H C C的血清学指标,也是主要由胚胎肝脏㊁卵巢产生和分泌的一种胚胎特异性糖类蛋白,参与分子转运过程㊂妊娠期妇女血清A F P水平明显升高,但健康成人血清A F P 水平极低㊂血清A F Pȡ400n g/m L超过1个月,排除妊娠㊁慢性或活动性肝病㊁生殖腺胚胎源性肿瘤及其他消化道肿瘤后,高度提示H C C,联合影像学检查,对H C C有较好的诊断价值[3]㊂A F P水平轻度升高患者,应进行动态观察;A F P阴性患者,需借助其他血清学标志物㊁影像学检查或穿刺活检等手段明确诊断㊂目前检测A F P的常用方法包括电化学发光法和化学发光法等㊂1.2 A F P-L3根据A F P与小扁豆凝集素的结合程度,从高到低将A F P分为3个亚型:A F P-L1㊁A F P-L2㊁A F P-L3㊂A F P-L1主要见于良性肝脏疾病;A F P-L2主要来源于卵黄囊,多见于孕妇;A F P-L3主要是由肝癌细胞产生,其与肿瘤组织的大小㊁分化㊁恶性程度密切相关,特异度高于A F P㊂当A F P-L3比率(A F P-L3%)临界值达10%时,诊断最大径<5c mH C C的灵敏度为22.0%~33.0%,特异度为93.0%~94.0%[4-5];对于A F P阴性(<20n g/m L)H C C患者,A F P-L3%的诊断灵敏度为12.0%~21.0%,特异度为97.0%~98.0%[4,6],随着A F P-L3检测方法学灵敏度的提高,A F P-L3辅助诊断H C C 的灵敏度和特异度可能会进一步提升㊂血清高水平A F P-L3%与肿瘤增殖快㊁侵袭性高和预后不良明显相关[7]㊂在慢性乙型肝炎患者及肝硬化高危人群中, A F P-L3%检测与影像学检查相比,可提前预警患者是否存在H C C㊂在H C C根治术后,若A F P-L3%降低不明显,提示存在转移灶或残余癌,因此,A F P-L3%检测可作为H C C复发及预后判断指标[8]㊂目前,A F P-L3的检测方法包括亲和吸附离心法㊁磁微粒化学发光免疫分析法㊁微流控免疫荧光法等㊂亲和吸附离心法的优点是不需要特殊设备,可依托实验室定量检测A F P的设备完成检测,缺点是需要手工操作㊁步骤多㊁耗时长,结果重复性欠佳㊂磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法可实现自动化检测,结果更稳定㊂随着方法学的不断进步,建议有条件的实验室在采用不同方法学时可依据临床自建临界值㊂1.3 D C P D C P又称维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质(P I V K A-Ⅱ),是凝血酶原的一种异常形式,其相关检测产品在国家药品监督管理局(NM P A)的注册名称为P I V K AⅡ㊂在肝细胞癌变过程中,由于维生素K缺乏引起凝血酶原前体羧化不全,从而产生大量异常凝血酶原㊂在H C C患者中,血清D C P水平与H C C肿瘤大小㊁分化程度㊁微血管侵犯和肿瘤复发高度相关,可单独作为早期筛查和预后评估的标志物[9]㊂当D C Pȡ40m A U/m L时,其诊断灵敏度为74.0%,特异度为86.0%[10],但需要对维生素K缺乏引起的相关疾病,以及使用药物(抗血栓药物华法林㊁㊃5492㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24本文引用格式:中华医学会检验医学分会分子诊断学组.肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识[J].国际检验医学杂志,2020,41(24): 2945-2948.头孢菌素类抗菌药物等)治疗导致D C P水平异常升高的情况进行鉴别诊断㊂在鉴别肝硬化㊁慢性肝炎和H C C能力方面,D C P诊断灵敏度和特异度均优于A F P[11]㊂研究发现,D C P和A F P作为两个独立的生物标志物,二者对H C C诊断具有互补作用,A F P+ A F P-L3%和A F P+A F P-L3%+D C P联合检测诊断H C C的灵敏度分别为79.0%和83.0%,特异度分别为87.0%和75.0%[12]㊂目前国内D C P检测方法主要包括酶联免疫化学发光法㊁微粒子化学发光法㊁微流控免疫荧光法㊂1.4 G A L A D评分 G A L A D评分系统主要是基于H C C常用血清学标志物A F P㊁A F P-L3㊁D C P水平等构建的数学模型,可提高早期H C C的检出率,包括性别㊁年龄㊁A F P-L3㊁A F P和D C P5个指标㊂评分公式为G A L A D=-10.08+0.09ˑ年龄+1.67ˑ性别+2.34ˑl o g10(A F P)+0.04ˑA F P-L3+1.33ˑl o g10(D C P)㊂公式中男性设为1;女性设为0㊂当G A L A D 评分临界值定为-0.63时,诊断H C C的灵敏度为68.0%,特异度为95.0%[13]㊂由于该评分系统基于国际队列研究,非病毒性感染是早期H C C的主要致病因素,在我国并未得到验证㊂目前国内已建立基于病毒感染相关H C C为主的中国G A L A D(C-G A L-A D)评分系统[14],灵敏度和特异度有望进一步提高㊂专家推荐意见:(1)对于慢性H B V㊁H C V感染等原因导致的肝硬化等H C C高危患者,尤其A F P阴性患者,建议A F P㊁A F P-L3%和D C P联合检测,同时结合肝脏超声检查结果,以进一步提高H C C早期筛查检出率㊂(2)对于A F P水平轻度升高者,除动态监测A F P 水平变化外,建议联合检测A F P-L3%㊁D C P,结合肝脏炎症状况以提高H C C鉴别诊断准确率㊂(3)对于H C C术后患者,尤其A F P㊁A F P-L3%㊁D C P水平升高者,建议定期检测A F P㊁A F P-L3%和D C P作为疗效监测㊁预后及复发判断的标志物㊂(4)G A L A D评分系统有助于早期H C C筛查和诊断,临床价值仍需大规模队列研究进一步验证㊂(5)建议实验室采用磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法检测A F P-L3%;酶联免疫化学发光法和微粒子化学发光法检测D C P,检测系统应用前需进行性能评估㊂在对患者进行监测和随访时,建议使用同种定量检测方法进行检测,以避免不同检测方法学间引起的差异㊂2其他血清学标志物2.1磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(G P C-3) G P C-3是一种可调控细胞增殖㊁分化㊁迁移和黏附的蛋白多糖,与恶性肿瘤代谢密切相关㊂G P C-3在正常或良性肝病组织中不表达或表达极低,而在H C C组织中呈现高表达,且其表达水平与H C C分化程度呈正相关,是辅助诊断H C C的一种特异性相关抗原[15-16]㊂在慢性病毒性肝炎导致的H C C患者血清中,G P C-3诊断H C C 的灵敏度为47.0%,特异度为93.5%[17]㊂因此, G P C-3在鉴别肝脏良㊁恶性病变中有一定价值,可作为H C C组织学标志物,但其作为明确的H C C外周血鉴别诊断标志物仍需进一步证实㊂2.2 α-L-岩藻糖苷酶(A F U) A F U是一种溶酶体水解酶,主要存在于哺乳动物肝㊁肾等组织,参与多种生物活性物质的分解代谢㊂H C C患者血清中A F U 水平明显高于健康人群和肝硬化患者,其诊断H C C 的灵敏度为60.0%~90.0%,特异度为55.0%~ 98.0%[18],对A F P阴性病例及小细胞H C C有辅助诊断价值,且可作为H C C术后复发和疗效监测的指标[19]㊂2.3 γ-谷氨酰转移酶同工酶Ⅱ(G G T-Ⅱ) G G T是一种在人体中广泛分布的质膜结合糖蛋白,主要有Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ型3种同工酶㊂其中G G T-Ⅱ在H C C细胞中表达明显升高,但在肝内外胆道阻塞及其他肝病中均有较高表达,假阳性较高[18,20]㊂2.4骨桥蛋白(O P N) O P N是一种分泌型糖蛋白,在多种肿瘤中高表达,具有促进细胞趋化㊁黏附和迁移等作用,对A F P阴性的H C C具有辅助诊断价值[21]㊂2.5 D i c k k o p f1蛋白(D K K1) D K K1是一种高度保守的分泌型糖蛋白,是肿瘤信号通路中重要的调节蛋白,主要通过W n t/β-c a t e n i n信号通路调控肿瘤增殖和凋亡,在H C C中表达水平明显上调[22]㊂D K K1作为H C C诊断标志物的临床价值尚需进一步研究证实㊂其他如高尔基体蛋白73(G P73),为高尔基体跨膜蛋白,病毒感染时其表达上调,在正常肝组织中几乎不表达或低表达,曾认为其与H C C发生㊁发展密切相关,目前认为G P73主要是诊断肝硬化的标志物,而肝硬化与H C C的鉴别是临床的关注点,因此不建议将其作为H C C标志物㊂专家推荐意见:(1)建议将G P C-3㊁A F U结合影像学检查作为H C C诊断的辅助指标,A F U可用于H C C患者复发及疗效判断的辅助监测指标㊂(2)由于G G T-Ⅱ㊁O P N及D K K1作为H C C诊断标志物尚缺乏足够的理论和实践支撑,目前认为仅可用作H C C诊断的参考指标㊂(3)上述血清学标志物不可用作单独证据进行H C C的筛查㊁诊断㊁预后判断及疗效监测㊂(4)以上血清学标志物检测尚未建立国际公认的参考方法和(或)可实现量值溯源的标准物质,不同检测系统的检测结果尚不具有可比性,临床应用时需关注不同来源检测结果之间的差异㊂3新型生物标志物3.1循环游离微小核糖核酸(m i R N A) m i R N A是一类由21~25个核苷酸构成的非编码小分子R N A,能够通过阻断靶基因表达调控细胞增殖㊁分化等多种生理病理过程,在H C C发生㊁发展中具有重要作用㊂多中心临床研究结果表明,循环游离m i R N A在H C C㊃6492㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24早期阶段(癌前或极低肿瘤负荷状态)即表现出异常[23],检测循环游离m i R N A组合对于辅助H C C早期诊断具有较高价值㊂基于7种血浆m i R N A(m i R-122㊁m i R-192㊁m i R-21㊁m i R-223㊁m i R-26a㊁m i R-27a 和m i R-801)的H C C诊断模型对早期H C C的诊断灵敏度为86.1%,明显优于A F P,特异度为76.8%;对A F P<400n g/m L的H C C诊断灵敏度为77.7%,特异度为84.5%[24]㊂3.2循环肿瘤细胞(C T C) C T C是由原发实体肿瘤脱落转移至循环系统的肿瘤细胞,在肿瘤转移过程中发挥至关重要的作用,可作为H C C预后预测和疗效评价的有效指标㊂研究发现,外周血C T C数目是H C C患者术后复发的独立危险因素,术后早期转移H C C患者C T C检出率达90.5%[25]㊂C T C数量和阳性率伴随T NM分期的进展不断增加[26],对H C C进展具有预测作用㊂3.3循环肿瘤D N A(c t D N A)c t D N A是由肿瘤细胞凋亡或坏死而释放到外周血的特异性突变D N A片段,携带原位肿瘤基因组信息㊂研究结果表明,c t D-N A对H C C早期诊断具有较好的临床应用价值,诊断灵敏度和特异度均高于血清A F P[27]㊂c t D N A甲基化㊁5-h m c羟甲基化等表观遗传修饰,也可用于H C C 早期诊断和预后预测[28-29]㊂3.4外泌体外泌体是一种由细胞内多囊泡体与细胞膜融合后释放到细胞外基质的直径为30~150n m 的膜性囊泡,通过直接融合㊁胞吞等方式参与细胞间信息交流,进而调控肿瘤侵袭㊁转移和耐药等过程㊂近年研究结果显示,肿瘤细胞外泌体包裹的蛋白质㊁核酸(m i R N A㊁l n c R N A等)㊁脂类等生物活性组分,能够直接反映肿瘤的恶性生物学特性,可以作为H C C 诊断㊁判断复发和预后预测的生物标志物[30]㊂专家推荐意见:(1)循环游离m i R N A组合可以作为H C C的辅助诊断或筛查指标,尤其是对血清A F P阴性人群㊂(2)C T C㊁c t D N A和外泌体等作为诊断H C C的血清学标志物尚缺乏大规模㊁多中心㊁前瞻性临床试验结果,且缺乏组织和肿瘤特异性特征,建议可作为H C C患者诊断㊁治疗监测和预后预测的参考指标㊂(3)以上血清学标志物检测成本较高,影响因素尚不明确,缺乏国际公认的参考方法,临床应用时需关注不同检测系统导致的结果差异㊂4小结H C C的发生㊁发展是一个错综复杂的过程,实现H C C的早诊断㊁早治疗㊁有效防治和精准诊疗意义重大㊂H C C相关标志物众多,但至今无法实现通过某一标志物准确诊断㊂以A F P为代表的H C C标志物简便易行,尤其适用H B V感染相关的H C C,但在灵敏度和特异度方面仍有不足,易造成误诊和漏诊㊂因此,科学地开展多种标志物联合检测,同时推进标志物检测方法标准化是提高现有H C C标志物临床应用效能的有效途径㊂目前临床上常使用A F P㊁A F P-L3和D C P联合检测,大大提高了诊断效能,改善了患者生存质量,延长了患者总生存期㊂近年来,液体活检成为研究热点,在H C C早期诊断和疗效评价方面发挥了重要作用,但仍需进一步开展大样本前瞻性研究和回顾性研究㊂执笔者:陈茜(山东大学第二医院);王岩(山东大学第二医院);杜鲁涛(山东大学第二医院);公衍文(山东大学第二医院);王立水(山东大学齐鲁医院);牛爱军(山东大学第二医院)㊂共识制订专家组成员(按姓氏汉语拼音排序):曹永彤(中日友好医院);陈磊(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);陈葳(西安交通大学第一附属医院);崔巍(中国医学科学院肿瘤医院);段勇(昆明医科大学第一附属医院);府伟灵(中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院);高春芳(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);关明(复旦大学附属华山医院);关秀茹(哈尔滨医科大学附属第一医院);胡成进(中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院);李莉(上海市第一人民医院);李玉亮(山东大学第二医院);刘家云(中国人民解放军空军军医大学附属西京医院);罗阳(重庆大学医学院);毛海婷(山东大学第二医院);潘世扬(江苏省人民医院);秦雪(广西医科大学第一附属医院);汪俊军(中国人民解放军东部战区总医院);王成彬(中国人民解放军总医院);王传新(山东大学第二医院);王红阳(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);王磊(山东大学第二医院);王利新(宁夏医科大学总医院);徐建(江苏省人民医院);袁宏(大连医科大学附属大连市中心医院);张义(山东大学齐鲁医院);郑磊(南方医科大学南方医院)㊂通信作者,王传新,E-m a i l:w c x6601@126.c o m㊂共同通信作者,王红阳,E-m a i l:h y w a n g k@v i p. s i n a.c o m㊂参考文献[1]Z HO U M,WA N G H,Z E N G X,e t a l.M o r t a l i t y,m o r b i d i-t y,a n d r i s k f a c t o r s i n C h i n a a n d i t s p r o v i n c e s,1990-2017:a s y s t e m a t i c a n a l y s i s f o r t h e G l ob a l B u r d e n o f D i s e a s eS t u d y2017[J].L a n c e 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肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2018 年版) 中国医师协会肝癌专业委员会
： 收 稿 日 期 ： ； 修 回 日 期 ： 通 信 作 者 ： 程 树 群 ， 电 子 信 ： 陈 敏 山 ， 电 子 信 箱 ： 蔡 建 强 ， 电 子 信 箱 ：
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； ２０１８ 年 多 学 科 诊 治 中 国 专 家 共 识 （ 版 ） 》 的 修 订 工 作 ， 旨 在 为 我 国 ＰＶＴＴ 患 肝 癌 合 并 者 的 规 范 化 诊 疗 提 供 最 新 的 指 导 性 建 议 。 ５个 ６ 个 本 共 识 中 的 推 荐 意 见 共 分 级 别 ， 分 别 基 于 证 据 等 ［ ］ １ ２。 级 ， 见 表 １㊀ 证 表 据 等 级 证 据 级 别 描 述 Ｍｅｔａ 分 证 据 源 于 对 多 项 随 机 对 照 研 究 的 析 结 果 Ⅰａ 证 据 源 于 至 少 一 项 设 计 良 好 的 随 机 对 照 研 究 结 果 Ⅰｂ 证 据 源 于 至 少 一 项 设 计 良 好 的 前 瞻 性 非 随 机 对 照 Ⅱａ 研 究 结 果 证 据 源 自 至 少 一 项 设 计 良 好 的 其 他 类 型 干 预 性 临 Ⅱｂ 床 研 究 结 果 证 据 源 于 设 计 良 好 的 非 干 预 性 研 究 ， 如 描 述 性 研 Ⅲ 究 ， 相 关 性 研 究 等 证 据 源 于 专 家 委 员 会 报 告 或 权 威 专 家 的 临 床 经 验 Ⅳ 报 道 ２㊀ 推 表 荐 意 见 级 别 证 据 等 级 描 述 Ａ 良 好 的 科 学 证 据 提 示 该 医 疗 行 为 带 来 明 确 获 益 ； 建 议 医 师 对 患 者 实 施 该 医 疗 行 为 Ｂ 现 有 证 据 表 明 该 医 疗 行 为 可 带 来 中 度 获 益 ， 超 过 其 潜 在 风 险 ； 医 师 可 建 议 或 对 患 者 实 施 该 医 疗 行 为 现 有 证 据 表 明 该 医 疗 行 为 可 能 获 益 较 小 ， 或 获 益 与 风 Ｃ 险 接 近 ； 医 师 可 根 据 患 者 个 体 情 况 有 选 择 地 向 患 者 建 议 和 实 施 该 医 疗 行 为 现 有 证 据 表 明 该 医 疗 行 为 无 获 益 ， 或 其 潜 在 风 险 超 过 Ｄ 获 益 ； 医 师 不 宜 向 患 者 实 施 该 医 疗 行 为 缺 乏 科 学 证 据 ， 或 现 有 证 据 无 法 评 价 该 医 疗 行 为 的 获 Ｉ 益 与 风 险 ； 医 师 应 帮 助 患 者 理 解 该 医 疗 行 为 存 在 的 不 确 定 性 １㊀ 肝 ＰＶＴＴ 的 癌 合 并 诊 断 及 分 型 ＰＶＴＴ 是 ＰＶＴＴ 的 肝 癌 发 生 发 展 过 程 中 的 表 现 之 一 ， 对 诊 断 ＰＶＴＴ 的 必 须 结 合 肝 癌 的 诊 断 ， 若 肝 癌 诊 断 明 确 ， 又 有 征 象 （各 期 门 静 脉 内 出 现 实 性 占 位 性 病 变 ， 动 脉 期 部 分 可 见 强 化 ， 门 静
《2020肝癌ASCO指南》：肝癌治疗一线、二线诊疗方案
《2020肝癌ASCO指南》：肝癌治疗一线、二线诊疗方案近日，JCO发布由美国临床肿瘤学会制定的晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗指南。
该指南对已发表的关于晚期HCC系统治疗的III期随机对照试验（2007-2020年）进行系统性回顾，并为该患者群体提供推荐的治疗方案。
该指南共纳入9个III期随机对照试验，讨论多种治疗方案，主推阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗（T+A）作为大多数HCC的一线治疗方案。
肝癌系统治疗现状1、一线治疗方案PK（1）索拉非尼对比安慰剂，OS显著获益！在欧美地区开展的SHARP试验中，索拉非尼一线治疗晚期肝癌的中位OS为14.8个月；而在亚太地区开展的ORIENTAL试验的结果表明，索拉非尼组的中位OS为6.5个月。
（2）仑伐替尼对比索拉非尼，达到非劣效结果REFLECT研究的临床数据显示，中位OS（总生存期）乐伐替尼组有延长趋势（13.6m vs 12.3m），虽然没有统计学差异，但是REFLECT的亚组分析发现，乐伐替尼组的中国+台湾+香港的中位OS比索拉组延长了整整4.8个月，差异显著！此外，乐伐替尼对于乙肝相关性肝癌疗效更佳。
（3）“T+A”对比索拉非尼，首次获得优效结果IMbrave150研究显示，“T+A”方案OS明显优于索拉非尼。
索拉非尼组中位OS为13.2个月，“T+A”组暂未达到；“T+A”方案mPFS为6.8个月，ORR高达27.3%，DCR为73.6%；相较于索拉非尼均有明显改善。
（4）纳武利尤单抗对比索拉非尼，未达到预期结果ChcekMate-459研究结果显示，OS差异不具有显著性，在纳武利尤单抗组中，ORR为16%，4%为CR，12%为PR；而在索拉非尼组中，6%为PR，1%为CR。
2、二线治疗方案PK（1）瑞戈非尼对比安慰剂，临床疗效指标均有获益RESOURSE研究结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼的OS明显更好(10.6 vs 7.6个月)。
一线索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗总生存较长(26.0个月vs 19.2个月)。
最新：肝细胞癌癌前病变诊断和治疗多学科专家共识
最新：肝细胞癌癌前病变诊断和治疗多学科专家共识肝癌的发生与肝内癌前病变的形成密切相关，肝癌癌前病变的相关临床及基础研究发展较快，诊断和治疗的理念和具体技术方法也随之有了新的变化和进展。
《肝细胞癌癌前病变诊断和治疗多学科专家共识（2023版）》是在2020年第一版的基础上进行的更新，主要提出了以下推荐意见。
肝细胞癌（HCC）癌前病变的定义推荐意见1：HCC癌前病变通常发生在慢性肝炎和肝硬化的基础上，根据目前临床病理学领域的研究进展，建议将低度异型增生结节（LGDN）＞高度异型增生结节（HGDN）和B-连环蛋白（β∙catenin）高表达的肝细胞腺瘤（HCA）定义为HCC的癌前病变（专家共识度：87.38%）oHCC癌前病变的筛查推荐意见2:对于HCC高风险和极高风险人群，包括各种慢性肝炎、酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）所致的肝硬化患者、β-catenin高表达的HCA,以及HBV和/或HCV慢性感染且年龄》40岁者，应该进行常规影像学随访和联合肿瘤标志物AFP、PlVKA-II及AFP-L3筛查；筛查间隔时间建议为3〜6个月（专家共识度：97.09%）o 推荐意见3:HBV/HCV合并肝硬化患者，不管有无经过抗病毒治疗获得持续病毒学应答（SVR）,均应按高危人群定期随访进行HCC癌前病变的早期筛查（专家共识度：99.82%）o推荐意见4：肝硬化失代偿期（Child-PUghB〜C级）发生HCC的风险更大。
由于这些患者存在肝功能衰竭或难以控制的并发症，不能接受根治性治疗，但从这部分患者早诊早治的获益上看，尽管成本较高，仍需按风险人群进行动态监测（专家共识度：96.11%）oHCC癌前病变的诊断推荐意见5:病理学检查是诊断HCC癌前病变的金标准。
为提高肝内结节病变性质诊断的准确性，对需行肝活检的患者，建议行粗针穿刺，应包括病变区域和与周围肝组织交界区域，尤其是对HGDN和早期HCC（eHCC）的诊断，需要经验丰富的病理学专家谨慎判断。
最新：原发性肝细胞癌放射治疗指南(全文)
最新：原发性肝细胞癌放射治疗指南(全文)1概述原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居我国恶性肿瘤的第4位和第2位。
原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌(HCC),肝内胆管细胞癌和混合型肝癌，其中HCC约占85%~90%.三者在发病机制、生物学行为、临床表现及治疗策略等方面有所不同，本指南中的肝癌特指HCC。
我国HCC多在慢性肝病或肝硬化基础上发展形成,起病隐匿，早期症状不明显，大多数患者确诊时分期较晚，因此总体预后较差。
HCC的治疗强调多学科综合模式，以提高患者的生存率。
对于可手术HCC,根治性肝切除术或肝移植术是标准的治疗方案；对于不可手术HCC,放射治疗(简称放疗)、射频消融(RFA)、经动脉化疗栓塞(TACE)及系统治疗等都是可选择的有效治疗手段。
近年来随着放疗技术的快速发展，三维适形放疗(3D-CRT)、调强放疗QMRT)、立体定向放疗(SBRT)及图像引导放疗(IGRT)等技术在肝癌治疗中得到广泛应用。
目前国内外不同指南对肝癌放疗的推荐存在分歧。
结合目前最新临床研究成果，制定了《中国原发性肝细胞癌放射治疗指南(2020年版)》，目的在于规范HCC放疗的临床实践，推动放疗在HCC中的应用，从而提高肝癌患者的生存率。
本指南参照的循证医学证据等级按照美国国立综合癌症网络(NCCN)证据和共识的类别进行分类(附录Do本指南意见除特别注明以外均为2A类推荐。
2临床表现2.1 症状HCC早期无典型症状，少数患者可有腹胀、腹痛、乏力和食欲不振等慢性肝病相关症状。
一旦出现肝区疼痛、黄疸、出血以及肝性脑病等典型症状，往往提示疾病已到中晚期。
若出现远处转移，患者可有受累器官的相关症状。
2.2 体征HCC早期患者多无明显阳性体征，中晚期肝癌的阳性体征包括黄疸、肝脏肿大、血管杂音及门静脉高压征象（如腹腔积液、脾脏肿大等）。
3辅助检查3.1 实验室检查3.1.1 一般检查包括血常规、尿常规、大便常规及潜血试验、肝肾功能、血糖、凝血功能、机体免疫指标等。
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影像诊断
• 在缺少病理标本的现状下，影像学检查是临床诊断HCC癌前病变 的主要方法，包括腹部彩色超声、超声造影(CEUS)、计算机断层 成像(computedtomography，CT)及磁共振成像 (magneticresonanceimaging，MＲI)，近年国内外已积累了较多 的相关经验。
HCC癌前病变的定义
• 我国HCC的发生大多基于慢性乙型肝炎相关肝硬化的基础之 上。肝脏异型增生结节(dysplasticnodules，DN)常在肝硬化的背 景下发生，根据细胞的异型程度可分为低度异型增生结节(low－ gradedysplasticnodules，LGDN)和高度异型增生结节(high－ gradedysplasticnodules，HGDN)。HGDN可以“结节内结节”的方 式进展为HCC［7］。
X线计算机断层成像
• CT虽是诊断HCC的常规方法，但在HGDN的诊断上较为困难，在 一些报道中敏感度仅为10%。组织学上DN可能比背景肝含有更多 的铜和(或)铁，动脉血供少，在CT平扫和多期增强上相对于周围 肝实质呈等密度。通常HGDN在CT平扫中可表现为稍低或等密度 的结节，其密度较均匀，边界欠清，增强扫描动脉期、门静脉期 无明显强化，延迟期轻度强化，程度接近或稍低于周围肝实质。 少数HGDN因肝动脉供血，动脉期即出现明显强化，表现和富血 供HCC相类似。经动脉门静脉造影CT(CTAP)和肝动脉造影 CT(CTHA)可以检测到肝癌早期改变，但因其为侵入性检查方法， 且受设备限制，目前国内不常采用［22－24］。
病理诊断
• 病理学仍然是诊断HCC癌前病变的金标准。临床上术前病理诊断的 意义重大，但受肝活检局限性的影响，术前病理组织的获取较为困难。 因此对于高危人群，发现可疑病灶，但影像学技术均难以鉴别，且 AFP未达到临床诊断HCC标准的人群，建议行肝活检做出病理诊断。但 需要注意的是:(1)粗针穿刺肝活检的阳性诊断率要明显高于细针穿刺抽 吸肝活检;(2)由于增生结节的内部病变在分布上存在异质性，因此当肝 活检诊断为阴性时则不能完全排除临床诊断，仍需密切随访或适时再 次肝活检;(3)当肝内出现多发结节性病灶时，其中一个结节的病理诊断 并不能反映或代替其他结节的病变性质和演变阶段。
• 与周围肝组织在形状、颜色和质地上有所不同，结节大小多 在数毫米至2cm以内，可以是单个或多个结节。DN通常出现在具 有肝硬化背景的肝组织内，包括LGDN和HGDN。
• (1)LGDN:以大细胞异型增生(largecelldysplasia，LCD)成分为主， 排列密度轻度增加(＜1．3倍)，轻度异型性，存在汇管区结构， 无孤立性小动脉和假腺管，组织学上因实际鉴别诊断困难，因而 通常将肝硬化大再生结节归纳到LGDN。一般认为LGDN具有低度 恶变风险。但有学者发现LGDN的动态网络生物标志物(DNB)模型 得分显著高于肝硬化、HGDN和早期肝细胞癌(eHCC)阶段，因此 认为LGDN是肝硬化向HGDN演变进程中的基因变异转折点。
• 在LGDN－eHCC的发展过程中，白血病抑制因子受体(LIFＲ)表达降低，CD34 表达增强，LIFＲ和CD34联合检测对eHCC的敏感度和特异度分别为93．5%和 90．5%。端粒酶逆转录酶(TEＲT)启动子突变频率在LGDN(6%)、HGDN(19%)、 eHCC(61%)逐渐升高，可作为一种预测癌前病变转化风险的标志物。上述研 究为将来对HCC癌前病变的分子诊断做了有益的探索。
筛查人群
• 流行病学调查显示我国HCC大部分发生于有乙型肝炎病毒 (hepatitisBvirus，HBV)感染的人群，因此建议对于HBV感染，年 龄≥20岁，有肝硬化表现的人群应当定期筛查［10］。对HCC风 险人群，应当进行分层认定，根据不同的风险采用不同的筛查手 段。特别对于HCC高风险人群，应当及早开始筛查工作，包括:慢 性乙型、丙型肝炎患者及病毒携带者，40岁以上男性或50岁以上 女性，有长期酗酒和糖尿病者，有肝硬化者，有HCC家族史者。
• HCC癌前病变的病理学特点主要来自于术后切除标本的病理分析， 主要有以下几种表现，根据以下特点可对癌前病变做出相应临床病理 诊断［12］。
异型增生灶(dysplasticfoci，DF)
• 在显微镜下发现的小于1mm的异型肝细胞病灶，主要由小细胞样 改变和铁染色阴性的肝细胞团构成。
异型增生结节(dysplasticnodules，DN)
• 肝硬化结节患者的自然病程随访结果表明其1、2、3和5年的 恶性转化率分别为3．5%、15．5%、31%和48．5%，其中HGDN是 恶性转化的独立危险因素［8］。
• 目前病理学上对HCC癌前病变的认识通常为:在慢性乙型肝炎 等肝病背景下，肝组织出现一定的组织结构和细胞形态上的异型 性，形成具有潜在恶变风险的异型增生结节，常见病理类型包括 LGDN和HGDN，两者的恶变风险依次增加。
免疫组织化学诊断与鉴别诊断
• CD34免疫组化染色在鉴别肝细胞性肿瘤的性质中也很有帮助。在从LGDN－ HGDN－eHCC的多阶段发生和发展过程中，肝窦内皮毛细血管化的程度及 CD34染色的强度逐渐增加，从DN的局灶或斑片状毛细血管分布特点直至 eHCC出现弥漫均匀的微血管分布特征［17］。中国《原发性肝癌规范化病 理诊断指南(2015年版)》［18］提出了CD34+GPC－3+GS+HSP70的免疫组 化诊断标志物谱推荐方案，对于肝细胞性良恶性肿瘤具有很好的辅助诊断价 值。Llovet等［19］通过ＲT－PCＲ方法对伴有肝硬化患者的异型增生结节 和eHCC的候选基因转录谱进行筛选，发现12个基因在eHCC中表达有显著差 异性。Luo等［20］发现，
免疫组织化学诊断与鉴别诊断
• 对于常规病理切片下难以明确病变性质时，需要借助免疫组织化学(免 疫组化)进行诊断和鉴别诊断。磷脂酰肌醇蛋白聚糖－3(Glypican－3， GPC－3)是一种细胞表面硫酸肝素蛋白多糖，在正常肝细胞中不表达， 在大多数HCC中过表达。有研究显示，当HGDN发生癌变时GPC－3的 表达会相应增强，因而是HGDN癌变风险的一个预警信号。热休克蛋 白(HSP)70是热休克蛋白家族中的重要成员，在正常肝细胞中阴性表达， 在大多数HCC中过表达。谷氨酰胺合成酶(GS)是位于小叶中心区域肝 细胞的主要能量来源，在HCC细胞中呈弥漫强阳性表达。有研究［15］ 显示，GPC－3+HSP70+GS联合诊断，其中任何两种标志物阳性对诊 断HCC的敏感度和特异度分别为72%和100%。Jin等［16］提出， SUOX+AKＲ1B10+CD34标志物组合对高分化HCC诊断的敏感度和特异 度分别为93．8%和95．2%，有助于对HGDN的鉴别。
筛查方法
• 首先通过病史回顾的方式确立高风险人群，对高风险人群发 现直径≤2cm的肝内结节或病灶，推荐行超声造影及肝胆特异性 对比剂钆塞酸二钠(Gd－EOB－DTPA)增强MＲI。尤其是EOB－M ＲI对于鉴别LGDN、HGDN和早期HCC具有重要的临床价值。当 然，肝内结节的活组织病理学检查仍然是HGDN诊断的金标准， 但检查前需评估血小板、凝血象和腹水等临床指标。
• 癌前病变的概念最早由Ｒeed教授于1948年提出，随着研究的 深入，其定义为某些比正常黏膜或其他良性病变更容易发生癌变 的病理学变化，包括上皮内出现细胞形态分化异常和组织结构异 型性的病变，这种病变以后可能源自在不同程度上发展成侵袭性癌 ［5］。
• 近年来，美国国立卫生研究所(NIH)制定了癌前病变的五条标 准，内容如下:(1)该癌前病变与相应的癌发生率增高有关;(2)当癌 前病变进展到癌时，所发生的癌应产生于该癌前病变中的细胞;(3) 癌前病变应不同于其发生的正常组织;(4)癌前病变与相应的癌在分 子和表型特征上有部分相似，但又有明显区别;(5)该癌前病变应有 一种方法可以诊断［6］。
• 此外，糖原贮积病相关肝细胞腺瘤和(非)酒精性脂肪性肝炎 相关肝硬化等病变也有发生HCC的报道，因而通常也被视为HCC 癌前风险病变，需要引起高度重视［9］。
HCC癌前病变的筛查
• 早期发现HCC癌前病变，是患者阻断其发生和获得根治可能 的关键。筛查有助于HCC癌前病变的早发现、早诊断和早治疗， 对提高HCC的整体疗效将起到积极的作用。
背景
• 借鉴其他肿瘤对癌前病变诊疗的成功经验，国内肝病内科、 感染病、肝脏外科、影像诊断和病理学领域的知名专家共同研讨， 提出了HCC诊疗策略前移的设想。经专家组查阅国内外大量文献 并结合临床实践经验反复研究，对HCC癌前病变的概念、临床诊 断标准、筛查、治疗和随访等给出了初步的界定和建议。
HCC癌前病变的定义
常规超声
• 主要作为筛查方法，可观察结节大小、回声强度、回声是否均匀 等情况，
• 癌前病变可表现为肝脏内低回声或高回声结节，与早期HCC难以 鉴别。
超声造影(CEUS)
• CEUS可观察常规超声显示的内容，另可根据造影后血管增强模式 的改变，进一步区分LGDN、HGDN和HCC。在造影剂注入后， LGDN主要以“慢进等出”增强模式为主，多表现为等增强。HGDN 表现多样，可以表现为持续低增强，也可表现为早期动脉相低增 强，随后等增强，还可以表现为动脉相高增强，门静脉相和(或) 延迟相轻度低增强，与早期HCC的超声造影表现类似。CEUS获取 的TIC曲线形态与结节病灶内的血管数量、组织结构和分布特点等 有一定关系，HCC表现为“快进快出”型，而DN主要表现为“慢进 慢出”型［21］。
筛查流程
• 初筛应针对所有HBV感染的成年人，通过病史调查确立高危 人群，初筛后人群可采用较为经济易行的方法。如无肝内结节及 病灶，腹部彩色超声定期半年筛查;对发现肝内结节的患者再行超 声造影及EOB－MＲI检查，对无法确定病变性质，但高度怀疑肝 癌患者，可考虑行肝穿刺活组织学检查(肝活检)进一步明确诊断。
• 从DN到早期HCC是一个多步骤的渐进过程，一项随访研究显 示有HGDN的患者发展为HCC的危险性较无HGDN患者高4倍。而 LGDN发展为恶性的几率则明显较HGDN低。HGDN虽无确切的恶 性组织学依据，却具有明显的结构异型性和细胞异型性，因而通 常被认为是HCC的癌前病变。