2019精选医学NFKB信号通路综述
NF-kB信号通路
NF-kB信号通路NF-κB信号通路图解NF-κB最初是R.Sen和D.Blatimore于1986年在B细胞中发现的⼀种核转录因⼦，能特异性结合免疫球蛋⽩κ轻链基因的上游增强⼦序列并激活基因转录，此后发现它⼴泛存在于⼏乎所有的真核细胞中。
NF-κB信号通路可调控多种参与炎症反应的细胞因⼦（如IL-1、IL-6、TNF-α）、粘附因⼦和蛋⽩酶类基因的转录过程，以应答多种胞外信号刺激，包括病毒侵染、细菌和真菌感染、肿瘤坏死因⼦、⽩细胞介素等细胞因⼦，甚⾄离⼦辐射，产⽣免疫、炎症和应激反应。
并影响细胞增殖、分化及发育。
NF-κB通常以异⼆聚体形式存在于细胞质中，两个亚基p65和p50在N端共享⼀个同源区，以确保其⼆聚化并与DNA结合，核定位信号（NLS）也位于此同源区。
在细胞处于静息状态时，NF-κB在细胞质中与⼀个抑制物I-κBα结合，处于⾮活化状态，同源区的NLS也因抑制物的结合被掩盖。
当细胞受到外界信号刺激时，胞质中异三聚体I-κB激酶（I-κBkinase）被激活并磷酸化I-κB抑制物N端2个丝氨酸残基。
E3泛素连接酶快速识别I-κB的磷酸化丝氨酸残基并使I-κB发⽣多聚泛素化，进⽽导致I-κB被泛素依赖性蛋⽩酶体降解。
I-κB 的降解使NF-κB解除束缚并暴露NLS，然后NF-κB转位进⼊核内激活靶基因的转录。
在多种免疫系统细胞中，受NF-κB激活转录的基因有150多种，包括编码细胞因⼦和趋化因⼦的基因，在炎症反应中NF-κB能促进嗜中性粒细胞受体蛋⽩的表达以利细胞迁移，以及在应对细菌感染时刺激可诱导的⼀氧化氮合酶（iNOS）的表达。
NF-κB信号通路除了在免疫和炎症反应的作⽤之外，在哺乳动物的发育中也起关键作⽤，NF-κB对发育中肝细胞的存活也是必须的。
实验表明，如果⼩⿏胚胎不能表达I-κB激酶的⼀种亚基，那么在妊娠中期即发⽣夭折，原因是发育中的肝细胞过度衰竭。
NF-κB信号的终⽌是负向调节的关键，其中活化的NF-κB除激活靶基因转录外，还能激活I-κB基因的表达，新和成的I-κB与核中的NF-κB结合，然后NF-κB/I-κB复合物返回到细胞质，抑制NF-κB的活性。
NF-κB信号通路
1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH)
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
包括大段的卷曲螺旋(coiled-coil) 及靠近C-末端的亮氨酸拉链区
☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NF-κB 经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的泛素 化，和下游信号通路激活。
RIP3
在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序 （RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重 要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是 正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号 通路的激活。
★ 在一些情况下， TRAF3可以诱导NIK的泛素化和降解，抑制信 号通路的激活。但是这时候，其他 TRAF家族成员可以介导TRAF3的降 解，结果造成NIK的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。
因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白 在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
2. RIPS——受体作用蛋白
NF-κB家族由P50、P52、P65、 c-Rel和RelB五个成员组成。它们 分别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构 域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存 在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域， 它们的同型二聚体可以抑制转录。
NF-kB信号通路（图文）
NF-kB信号通路NF-kB在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，它调控的基因编码急性期反应蛋白、细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、病毒瘤基因、生长因子、转录和生长调控因子等。
通过调控多种基因的表达，NF-kB参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生等多种生物进程。
NF-Kb:是一个二聚体,标准的NF-kB为p50和p65的二聚体。
P50（P105的处理产物，两者都被称为NF-kB1）,P52(p100的处理产物,两者都被称为NF-kB2)，REL(也被称为cR EL)，REL-A(也被称为P65)和REL-B。
这些蛋白质二聚化形成功能的NF-kB。
除了REL-B只能与P50或者P52有效的结合外，存在所有的同源或异源二聚体组合的可能性，并且都具有N F-kB 的活性激活剂：多种之病原的组分例如脂多糖，前炎性细胞因子，如TNF、IL-1及丝裂原等在内的多种信号一、经典的NF-kB活化途径的活化过程：1、静止状态时，N F-kB以无活性的潜在状态存在于细胞浆中,它与抑制因子IkB结合组成一个三聚体p50-p65-IkB2、在IkBs激酶（IKK）催化IkBs的两个保守的丝氨酸残基磷酸化3、IkBs在S CF-E3泛素化酶复合体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解4、活化的NF-kB转位到核内与与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因转录恢复静息过程：1、活化的NF-kB快速诱导编码自身抑制剂IkB a的基因的转录2、新合成的Ik Ba进入细胞核，使NF-kB与DNA解离并排出细胞核，等待重新激活二、非经典的，替代的或者新的NF-kB活化途径：广泛的IkB s家族也包括P50和P52前体形式的NF-kB1和NF-kB2，分别是P105和P100。
NF-kB信号通路(图文)
NF-kB信号通路NF-kB在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，它调控的基因编码急性期反应蛋白、细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、病毒瘤基因、生长因子、转录和生长调控因子等。
通过调控多种基因的表达，NF-kB参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生等多种生物进程。
NF-Kb:是一个二聚体,标准的NF-kB为p50和p65的二聚体。
P50（P105的处理产物，两者都被称为NF-kB1）,P52(p100的处理产物,两者都被称为NF-kB2)，REL(也被称为cREL)，REL-A(也被称为P65)和REL-B。
这些蛋白质二聚化形成功能的NF-kB。
除了REL-B只能与P50或者P52有效的结合外，存在所有的同源或异源二聚体组合的可能性，并且都具有NF-kB的活性激活剂：多种之病原的组分例如脂多糖，前炎性细胞因子，如TNF、IL-1及丝裂原等在内的多种信号一、经典的NF-kB活化途径的活化过程：1、静止状态时，NF-kB以无活性的潜在状态存在于细胞浆中,它与抑制因子IkB结合组成一个三聚体p50-p65-IkB2、在IkBs激酶（IKK）催化IkBs的两个保守的丝氨酸残基磷酸化3、IkBs在SCF-E3泛素化酶复合体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解4、活化的NF-kB转位到核内与与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因转录恢复静息过程：1、活化的NF-kB快速诱导编码自身抑制剂IkBa的基因的转录2、新合成的IkBa进入细胞核，使NF-kB与DNA解离并排出细胞核，等待重新激活二、非经典的，替代的或者新的NF-kB活化途径：广泛的IkBs家族也包括P50和P52前体形式的NF-kB1和NF-kB2，分别是P105和P100。
除了P50和P52序列外，这些前体还包括IkB样的锚蛋白区，它抑制与其相关的NF-kB亚单位的活性。
从前体产生P50和P52的过程还没有被人完全的理解，但他需要翻译时和翻译后的蛋白酶的加工处理活动。
(完整版)NF-kb信号通路
NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。
该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。
NF-κB信号通路
NF-κB信号通路 4
NF-κB经典和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路和非 经典信号通路的主要区别就在 于：
☆在NF-κB的 经典信号通路中， IκB蛋白的降解使NF-κB二聚 体得到释放。
☆而在NF-κB非经典信号通路
中，则是通过P100到P52的加
工处理，使信号通路激活。
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5
背景2
NF-κB家族
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中， TRAFs都是关键的信号中间 物 。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、
TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
h
13
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域， 即包括一个卷曲螺旋结构，介导同 型和异型蛋白之间的相互作用。
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1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH)
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
包括大段的卷曲螺旋(coiled-coil) 及靠近C-末端的亮氨酸拉链区
虽然一些实验证明在IKK复合物中，可能会含有一些其他成分，,如
IKK关联蛋白1( IKKAP1) 、促分裂原活化蛋白激酶1 (MEKK1) 、NF-κB
诱导激酶(NIK) 及调节蛋白IKAP 等，但是需要进一步的证明。
NF-kB信号通路(图文)
NF-kB信号通路NF-kB在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，它调控的基因编码急性期反应蛋白、细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、病毒瘤基因、生长因子、转录和生长调控因子等。
通过调控多种基因的表达，NF-kB参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生等多种生物进程。
NF-Kb:是一个二聚体,标准的NF-kB为p50和p65的二聚体。
P50（P105的处理产物，两者都被称为NF-kB1）,P52(p100的处理产物,两者都被称为NF-kB2)，REL(也被称为cREL)，REL-A(也被称为P65)和REL-B。
这些蛋白质二聚化形成功能的NF-kB。
除了REL-B只能与P50或者P52有效的结合外，存在所有的同源或异源二聚体组合的可能性，并且都具有NF-kB的活性激活剂：多种之病原的组分例如脂多糖，前炎性细胞因子，如TNF、IL-1及丝裂原等在内的多种信号一、经典的NF-kB活化途径的活化过程：1、静止状态时，NF-kB以无活性的潜在状态存在于细胞浆中,它与抑制因子IkB结合组成一个三聚体p50-p65-IkB2、在IkBs激酶（IKK）催化IkBs的两个保守的丝氨酸残基磷酸化3、IkBs在SCF-E3泛素化酶复合体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解4、活化的NF-kB转位到核内与与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因转录恢复静息过程：1、活化的NF-kB快速诱导编码自身抑制剂IkBa的基因的转录2、新合成的IkBa进入细胞核，使NF-kB与DNA解离并排出细胞核，等待重新激活二、非经典的，替代的或者新的NF-kB活化途径：广泛的IkBs家族也包括P50和P52前体形式的NF-kB1和NF-kB2，分别是P105和P100。
除了P50和P52序列外，这些前体还包括IkB样的锚蛋白区，它抑制与其相关的NF-kB亚单位的活性。
从前体产生P50和P52的过程还没有被人完全的理解，但他需要翻译时和翻译后的蛋白酶的加工处理活动。
NF-KB信号通路综述
被激活的IKK还可磷酸化IKKβ的丝氨酸 740和NEMO的丝氨酸68,使得NEMO二聚体与IKK 的分离,阻止激酶的反复激活。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很 高的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域，即 包括一个卷曲螺旋结构，介导同型 和异型蛋白之间的相互作用。
181ikk复合物ikk又称ikk185kdikk又称ikk287kdnemo又称ikk48kd具有较高的序列同源性和相似的结在n末端均含有蛋白激酶区靠近中间区域的亮氨酸拉链区lz及螺旋环螺旋hlh包括大段的卷曲螺旋coiledcoil及靠近c末端的亮氨酸拉链区虽然一些实验证明在ikk复合物中可能会含有一些其他成分如ikk关联蛋白1ikkap1促分裂原活化蛋白激酶1mekk1nfb诱导激酶nik及调节蛋白ikap等但是需要进一步的证明
☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游， 也可以通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且，在大多数的TRAF依赖型 信号通路中， RIPs都被牵涉其中。
☆ RIP蛋白家族一共有7个成员，分别为RIP1-7。
域。
☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区
三.IκB激酶的结构和激活方式
在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发 生作用，激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一 步证明的。
NF KB信号通路综述
NF KB信号通路与银屑病的关系
NF KB信号通路与炎症性肠病的关系
NF KB信号通路与系统性红斑狼疮的关系
NF KB信号通路与多发性硬化的关系
NF KB信号通路在自身免疫性疾病中的作用
NF KB信号通路与类风湿性关节炎的关系
NF KB信号通路与肿瘤的关系
反馈环的生物学意义：在免疫应答、细胞增殖、分化和凋亡等过程中发挥重要作用
NF KB信号通路的靶向治疗研究
PRT 06
NF KB信号通路的抑制剂研究
抑制剂的研究进展：已有多种抑制剂进入临床试验阶段，部分已获批上市
抑制剂的应用前景：有望用于治疗多种炎症性疾病和自身免疫性疾病
抑制剂的作用机制：阻断NF KB信号通路的激活，抑制炎症和免疫反应
NF KB信号通路在肿瘤发生发展中的作用
NF KB信号通路与肿瘤治疗靶点的关系
NF KB信号通路与肿瘤微环境的关系
NF KB信号通路与肿瘤免疫逃逸的关系
NF KB信号通路与肿瘤耐药性的关系
NF KB信号通路的调控机制
PRT 05
NF KB信号通路的上游调控因子
TNF-α：肿瘤坏死因子-α，是一种炎症介质，可以激活NF-KB信号通路
抑制剂的类型：小分子抑制剂、生物制剂、基因编辑等
NF KB信号通路的激动剂研究
激动剂的作用机制：激活NF KB信号通路，促进基因表达
激动剂的类型：小分子化合物、多肽、抗体等
激动剂的应用：治疗炎症、免疫疾病、癌症等
激动剂的研究进展：新型激动剂的开发和优化，提高疗效和安全性
NF KB信号通路靶向治疗的应用前景
NF KB信号通路与Notch信号通路的相互作用
NF-kB信号通路(图文)
NF-kB信号通路NF-kB在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，它调控的基因编码急性期反应蛋白、细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、病毒瘤基因、生长因子、转录和生长调控因子等。
通过调控多种基因的表达，NF-kB参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生等多种生物进程。
NF-Kb:是一个二聚体,标准的NF-kB为p50和p65的二聚体。
P50（P105的处理产物，两者都被称为NF-kB1）,P52(p100的处理产物,两者都被称为NF-kB2)，REL(也被称为cREL)，REL-A(也被称为P65)和REL-B。
这些蛋白质二聚化形成功能的NF-kB。
除了REL-B只能与P50或者P52有效的结合外，存在所有的同源或异源二聚体组合的可能性，并且都具有NF-kB的活性激活剂：多种之病原的组分例如脂多糖，前炎性细胞因子，如TNF、IL-1及丝裂原等在内的多种信号一、经典的NF-kB活化途径的活化过程：1、静止状态时，NF-kB以无活性的潜在状态存在于细胞浆中,它与抑制因子IkB结合组成一个三聚体p50-p65-IkB2、在IkBs激酶（IKK）催化IkBs的两个保守的丝氨酸残基磷酸化3、IkBs在SCF-E3泛素化酶复合体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解4、活化的NF-kB转位到核内与与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因转录恢复静息过程：1、活化的NF-kB快速诱导编码自身抑制剂IkBa的基因的转录2、新合成的IkBa进入细胞核，使NF-kB与DNA解离并排出细胞核，等待重新激活二、非经典的，替代的或者新的NF-kB活化途径：广泛的IkBs家族也包括P50和P52前体形式的NF-kB1和NF-kB2，分别是P105和P100。
除了P50和P52序列外，这些前体还包括IkB样的锚蛋白区，它抑制与其相关的NF-kB亚单位的活性。
从前体产生P50和P52的过程还没有被人完全的理解，但他需要翻译时和翻译后的蛋白酶的加工处理活动。
NF-kB 信号通路影响慢性阻塞性肺疾病进展的研究
NF-kB 和免疫应答、炎症反应以及细胞的增生转化以及细 胞的凋亡等过程密切相关。正常情况下在静息细胞的胞浆中， NF-kB 与抑制蛋白 I-kB 非共价结合，p50 和 p65 在细胞中的比 重最大，也是 NF-kB1 二聚体复合物的主要组成亚单位。P65 的 非共价结合从而掩盖了 P50 上的核定位信号，导致 NF-kB 处于 多聚体无活性状态。而 P65 因含有转录活性区域，并参与了基 因转录的调节，因而提高了 P50 与 DNA 的结合特异性 [11]。当细
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World Latest Medicine Information (Electronic Version) 20F-kB 信号通路影响慢性阻塞性肺疾病进展的研究
罗清 1，刘萌 1，廖俊城 2
（1. 广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁；2. 广西中医药大学，广西 南宁）
摘要：慢性阻塞性肺疾病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)，是一种以气流阻塞为特征的临床肺系疾病。现阶段的研究发现，激
活核转录因子 kappa B( nuclear factor of kappa B, NF-kB) 是肺部炎症性疾病的一个重要特征。本文旨在对 NF-kB 信号通路影响 COPD 的研究进 展作一综述。
0 引言
慢性阻塞性肺疾病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease， COPD)，是 一 种 以 气 流 阻 塞 为 特 征 的 临 床 肺 系 疾 病。 该 疾 病 的 气 流 阻 塞 常 常 呈 进 行 性 发 展 ，这 和 肺 对 有 害 气 体 或 者 有 毒 颗 粒 的异常炎症反应相关 [1]。2016 年更新版慢性阻塞性肺疾病全 球 倡 议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease， GOLD）[2] 指出咳痰、咳嗽和轻中度的 COPD 患者的肺功能下降 以及死亡率的增加有关。在我国 COPD 的患者中，以咳痰、咳嗽 等症状较为明显，在钟南山院士牵头的关于 2002 年至 2004 年 的全国慢阻肺流行病学的调查中发现，我国 COPD 患者中咳痰 的 比 例 为 39.5%，咳 嗽 的 比 例 为 44.0%，而 出 现 咳 痰 合 并 咳 嗽 症 状 的 患 者 比 例 高 达 30.0%。 同 时，相 关 的 研 究 发 现，在 引 起 COPD 患者咳痰、咳嗽的过程中，慢性气道炎症起着关键作用 [3]。 在 目 前 的 研 究 中 发 现 [4,5]，激 活 核 转 录 因 子 kappa B(nuclear factor of kappa B，NF-kB) 是肺部炎症性疾病的一个重要特征。 NF-kB 作为一种核转录因子，和免疫应答、炎症反应以及细胞的 增生、转化以及细胞的凋亡等病理生理过程密切相关，亦可间接 促进血管内皮生长因子 (VFGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF)、转 化生长因子 (TGF-β) 的表达 。 [6,7] 故本文对 NF-kB 信号通路影 响 COPD 的研究进展作一综述。
（完整版）NF-kb信号通路
（完整版）NF-kb信号通路NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)?蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，?活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，?称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB?家族的其它成员，?其构成亚基分别是NF-?KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel （Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)?，?故统称为NF-KB/Rel 蛋白家族。
其RHD内含DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
?一类为P50(?NF-?KB1）和P52(?NF-?KB2），?分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ??repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。
NF-kb信号通路
NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。
该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。
NF-κB信号通路
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3. TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/ NF-κB诱导激酶
TAK1和NIK作为IKK激酶出现在NF-κB信号通路中。其中，在经典 信号通路中， TAK1被涉及。而在非经典信号通路中， NIK有诱导 IKKα激活和P100磷酸化的作用。
TAK1
TAK1一般在RIP蛋白激活IKK的信号通路中（例如：抗原受体和 NOD-LRR信号通路），都要被涉及。但是其作用机制并不明确。主要 表现在：
文献综述
NF-κB信号通路
精选完整ppt课件
1
主要内容
★背景介绍
★ IKK复合物的上游信号 ★ IκB激酶的结构和激活方式 ★ IκB蛋白的作用 ★ NF-κB的转录调节
精选完整ppt课件
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一.背景介绍
1. NF-κB信号通路
2. NF-κB家族
3. IκB蛋白家族
4. IκB激酶复合物
5. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生
精选完整ppt课件
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1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH)
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
精选完整ppt课同件作用。
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在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发生作用， 激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明 的。
因此，在NF-κB信号通路中， TRAF2、TRAF5和
TRAF6在激活IKK复合精物选方完整面ppt起课件着重要的作用。
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TRAFS的功能
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通过TRADD，TRAF2和 TNF-α的 受体TNFR1结合，向下传递信号，
激活IKK。在此过程中，其RING
指区域作为E3连接酶是必须的。但
NF-κB家族由P50、P52、P65、cRel和RelB五个成员组成。它们分 别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构 域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存 在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域， 它们的同型二聚体可以抑制转录。
文★ IKK复合物的上游信号 ★ IκB激酶的结构和激活方式 ★ IκB蛋白的作用 ★ NF-κB的转录调节
一.背景介绍
1. NF-κB信号通路 2. NF-κB家族 3. IκB蛋白家族 4. IκB激酶复合物 5. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生
在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是 IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激 活和抑制通路。
IKK复合物的上游信号衔接蛋白 IKK复合物的激酶
TRAFs——TNF受体相关因子
RIPs——受体作用蛋白 TAK1——TGFβ-激活性激酶1
NIK——NF-κB诱导激酶
在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发生作用， 激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明 的。
因此，在NF-κB信号通路中， TRAF2、TRAF5和 TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用。
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中， TRAFs都是关键的信号中间 物 。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域， 即包括一个卷曲螺旋结构，介导同 型和异型蛋白之间的相互作用。
发展的影响
背景1
最基本的NF-κB信号通路，包括 受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。
当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致 IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后 IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转 录。
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO
☺在特定的NF-κB 信号通路中， IKKα和IKKβ是选择性需求的。
背景5 NF-κB信号通路激活 对肿瘤发生发展的影响
1. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。
※NF-κB 所致的GADD45α和γ（生长抑制DNA损伤基因）联合表达下调是 很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤。 ※NF-κB 还可上调CyclinD1（CCNDI） 等基因的表达, 促进细胞生长。 ※NF-κB 激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。
背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。
作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。
IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋 白重复区域（即多个紧密相连 的钩状重复序列，每个重复序 列含有33个氨基酸 ）。
2.NF- κB信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用。
※RelA(p65) 亚基在p53- 介导的凋亡过程中具有重要作用
二. IKK复合物的上游信号
很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB 信号通路的激 活,如：促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1 ,细菌脂多糖 (LPS) ,T 细胞及B 细胞有丝分裂原,病毒双链RNA 以及各 种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内 早期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺 激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个 传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。
1. TRAFs——TNF受体相关因子
▲ TNF受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直 接或间接与多种TNF 和IL-1/Toll-like 受体家族成员结合。介导多种下游 信号通路的信号传导 ，其中包括NF-κB 信号通路。从而影响细胞的生 存、增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。
NF-κB二聚体的存在方式
一般， NF-κB是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种 存在方式。
NF-κB二聚体与IκB蛋白结合 NF-κB二聚体与DNA结合
NF-κB二聚体结构
★ 氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的κB位点具有选 择性。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
是其具体作用机制还需要深入研究。
在TNFR1信号通路中，单一的敲 除TRAF2或TRAF5， NF-κB信号 通路的激活仍会出现。但是双敲除 TRAF2和TRAF5，则会造成 NFκB信号通路中，IKK复合物的激活 出现缺陷。因此，在TNFR1信号 通路中，需要TRAF2和TRAF5的 共同作用。
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NF-κB信号通路
NF-κB经典和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路和非 经典信号通路的主要区别就在 于：
☆在NF-κB的 经典信号通路 中， IκB蛋白的降解使NF-κB 二聚体得到释放。
☆而在NF-κB非经典信号通路 中，则是通过P100到P52的加 工处理，使信号通路激活。
背景2
NF-κB家族