2019精选医学NFKB信号通路综述

NF-κB二聚体的存在方式
一般， NF-κB是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种 存在方式。
NF-κB二聚体与IκB蛋白结合 NF-κB二聚体与DNA结合
NF-κB二聚体结构
★ 氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的κB位点具有选 择性。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
发展的影响
背景1
最基本的NF-κB信号通路，包括 受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。
当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致 IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后 IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转 录。
文献综述
NF-κB信号通路
主要内容
★背景介绍 ★ IKK复合物的上游信号 ★ IκB激酶的结构和激活方式 ★ IκB蛋白的作用 ★ NF-κB的转录调节
一.背景介绍
1. NF-κB信号通路 2. NF-κB家族 3. IκB蛋白家族 4. IκB激酶复合物 5. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生
1. TRAFs——TNF受体相关因子
▲ TNF受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直 接或间接与多种TNF 和IL-1/Toll-like 受体家族成员结合。介导多种下游 信号通路的信号传导 ，其中包括NF-κB 信号通路。从而影响细胞的生 存、增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中， TRAFs都是关键的信号中间 物 。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域， 即包括一个卷曲螺旋结构，介导同 型和异型蛋白之间的相互作用。
在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是 IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激 活和抑制通路。
IKK复合物的上游信号衔接蛋白 IKK复合物的激酶
TRAFs——TNF受体相关因子
RIPs——受体作用蛋白 TAK1——TGFβ-激活性激酶1
NIK——NF-κB诱导激酶
NF-κB家族由P50、P52、P65、cRel和RelB五个成员组成。它们分 别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构 域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存 在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域， 它们的同型二聚体可以抑制转录。
另外，TRAF2-7的N-末端存在 一个RING指结构，其可以作为E3 泛素连接酶起作用，即将泛素转移 到目的蛋白上。RING 指结构后还 有5 到7 个锌指结构域
TRAFS的功能
1
通过TRADD，TRAF2和 TNF-α的 受体TNFR1结合，向下传递信号，
激活IKK。在此过程中，其RING
指区域作为E3连接酶是必须的。但
背来自百度文库3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。
作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。
IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋 白重复区域（即多个紧密相连 的钩状重复序列，每个重复序 列含有33个氨基酸 ）。
NF-κB信号通路
NF-κB经典和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路和非 经典信号通路的主要区别就在 于：
☆在NF-κB的 经典信号通路 中， IκB蛋白的降解使NF-κB 二聚体得到释放。
☆而在NF-κB非经典信号通路 中，则是通过P100到P52的加 工处理，使信号通路激活。
背景2
NF-κB家族
2.NF- κB信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用。
※RelA(p65) 亚基在p53- 介导的凋亡过程中具有重要作用
二. IKK复合物的上游信号
很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB 信号通路的激 活,如：促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1 ,细菌脂多糖 (LPS) ,T 细胞及B 细胞有丝分裂原,病毒双链RNA 以及各 种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内 早期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺 激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个 传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。
在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发生作用， 激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明 的。
因此，在NF-κB信号通路中， TRAF2、TRAF5和 TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用。
是其具体作用机制还需要深入研究。
在TNFR1信号通路中，单一的敲 除TRAF2或TRAF5， NF-κB信号 通路的激活仍会出现。但是双敲除 TRAF2和TRAF5，则会造成 NFκB信号通路中，IKK复合物的激活 出现缺陷。因此，在TNFR1信号 通路中，需要TRAF2和TRAF5的 共同作用。
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背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO
☺在特定的NF-κB 信号通路中， IKKα和IKKβ是选择性需求的。
背景5 NF-κB信号通路激活 对肿瘤发生发展的影响
1. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。
※NF-κB 所致的GADD45α和γ（生长抑制DNA损伤基因）联合表达下调是 很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤。 ※NF-κB 还可上调CyclinD1（CCNDI） 等基因的表达, 促进细胞生长。 ※NF-κB 激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。