苯溴马隆的药物经济学评价-

苯溴马隆的药物经济学评价
徐茂锦上海长海医院200433
随着我国生活水平的提高，饮食结构、节奏和生活方式的不断变化，痛风和高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA)的患病率呈现逐年升高和患病率高和年轻化的趋势，特别是沿海和经济发达地区的患病率已经接近欧美发达国家的水平。

2005年意大利一般人群中HUA的患病率为8.54%，2009年上升至11.9%。

2007～2008年的美国国家健康和营养调查(the National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)显示，美国一般人群HUA的总体患病率为21.4% 。

1980年代初北京、上海、广州20周岁以上502例成年人HUA患病率仅为1.4%，1998年2037例上海居民调查HUA患病率为10.1%,2003年南京7888例调查患病率为13.3%，其中男性为17.6%，女性为9.3%。

2006年山东沿海20岁以上5003例常住居民的患病率为13.2%。

2011年广西城镇居民HUA患病率为19.78%，农村为12.31%。

2010年东南大学肾脏病研究所(代表中国慢性肾脏病流行病学调查协作组)采用人群调查的标准设计，多阶段分层随机抽样的方法并进行了严格的质量控制，以确保研究人群的代表性。

研究结果显示，中国成人高尿酸血症的患病率为8.4%(95%CI 8.0%～8.8%)。

据此估计，中国18岁以上人群中有将近9300万高尿酸血症患者。

（1-7）
越来越多的流行病学、动物试验和临床研究显示，HUA是代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心脑血管疾病、慢性肾病和痛风等疾病发生发展的独立危险因素，从患病人群多发性和广泛性与疾病危害的多系统多脏器而言，HUA将成为高血压、糖尿病和脑卒中之后的“第四高”，必须给予足够的重视。

痛风和高尿酸血症的治疗包括生活方式指导和药理控制两个方面。

一方面，生活方式指导包括健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等。

改变生活方式也有利于对伴发症( 例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血症及高血压) 的管理。

然而，就人体尿酸的生成来源而言，80%的尿酸是属于内源性的，即人体代谢自然生成的，只要20%左右来源于食物摄入。

研究显示，饮食治疗大约可以降低10%-18% 的或使血尿酸降低70-90 μm ol/ L。

（8-9）2013年中华医学会内分泌学分会专家组《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》指出，鉴于大量研究证实血尿酸水平超过正常范围或者正常高限时,多种伴发症的发生风险增加,建议对于HUA 合并心血管危险因素和心血管疾病者,应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗,使血尿酸长期控制在<360µmol/L。

对于有痛风发作的患者,则需将血尿酸长期控制在300µmol/ L 以下,以防止反复发作。

对于无心血管危险因素或无心血管伴发疾病的HUA者,建议对于此类患者仍给予相应的干预方案。

干预治疗切点:血尿酸>420µmol/L(男性),>360µmol/L (女性)。

（10）
苯溴马隆属苯骈呋喃衍生物，是一种目前在临床广泛使用的促尿酸排泄药，它主要通过抑制肾小管对尿酸的重吸收而降低血中尿酸浓度。

该药自20世纪70年代上市以来先后在欧洲、亚洲和南美洲众多国家得到广泛应用，在国内应用也超过20年。

经过临床上长期广泛的使用证实，该药是一种具有有效安全的治疗痛风和高尿酸血症药物。

综合起来，苯溴马隆的药物应用具有以下特点：
1、降尿酸快速而强效
苯溴马隆作用于肾脏近曲小管S1及S3段，强效抑制尿酸-阴离子转运蛋白-1（URAT1)
的活性，抑制尿酸重吸收，促进尿酸从尿液排泄，达到降低尿酸的作用。

适用于治疗原发性和继发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。

苯溴马隆治疗痛风高尿酸血症患者的开始剂量为每次口服50mg，每日一次，早餐后服用。

常用剂量为每天50-100mg。

通常情况下服用苯溴马隆6-8天血尿酸明显下降,降血尿酸强度及达标率强于别嘌呤醇。

90例高尿酸血症患者进行的临床试验显示，当血尿酸控制目标为300μmol/L时，苯溴马隆达标率为91%，别嘌醇仅为25%；当血尿酸控制目标为360μmol/L 时，苯溴马隆达标率为97%，别嘌醇为53% 。

（11,12）
对于痛风石的患者治疗而言，苯溴马隆的溶石效果同样优异。

一项63例慢性痛风结石患者（男性60例，女性3例），平均年龄57.8 岁，平均痛风病程为12.1年的治疗观察中，服用苯溴马隆组平均剂量为101±11 mg/天，别嘌呤醇组平均剂量为320±88 mg/天。

结果显示，
苯溴马隆组的血尿酸效果，痛风石溶解消失时间，以及每月的结石缩小速度等方面的疗效，均优于别嘌呤醇组(p值均小于0.01）。

（13）
苯溴马隆治疗痛风高尿酸血症合并肾功能不全患者依然安全有效。

1061例使用苯溴马隆的痛风及高尿酸血症患者，观察苯溴马隆对肾功能不全患者的降尿酸效果，发现对eGFR ≥30ml/min/1.73m2的患者，苯溴马隆能有效控制尿酸达标（<6mg/dl），并且降尿酸效果与肾功能正常患者相同。

（14）
基于大量试验和临床研究的证据，欧洲风湿病联盟（EULAR)和英国风湿病学会（BSR)以及2014年欧洲多国痛风诊治指南等有关痛风治疗指南均指出：苯溴马隆用于高尿酸血症伴发Ccr>20ml/min以上的轻中度肾功能不全患者同样是安全有效的，苯溴马隆长期应用并不增加肾脏负担。

（15-17）另有研究证实，苯溴马隆治疗尿酸性肾病和家族性尿酸性肾病同样安全有效，甚至认为是针对病因的治疗。

（18，19）
苯溴马隆的降尿酸疗效优于近年上市的抑制尿酸合成药物非布司他。

非布司他作为一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，2009年2月美国FDA批准用于有痛风发作的高尿酸血症患者，不推荐用于无症状高尿酸血症患者使用。

在一项对非布司他与别嘌呤醇在治疗慢性痛风的疗效和安全性系统回顾和Meta分析显示，80mg的非布司他与别嘌呤醇300mg降尿酸作用无明显差异。

控制痛风也无显著区别，对肾功能不全者治疗，没有任何变化。

别嘌呤醇和非布司他实际在肾功能不全者身上未看到任何差异。

（20）Becker MA等的另一项研究表明，在降尿酸的达标（<360µmol/L）治疗中，非布司他40mg组有效率为45%，80mg组有效率为67%，别嘌醇组有效率为42%。

(21)如前所述，由于苯溴马隆50-100mg/天的降尿酸疗效明显由于别嘌醇300mg/天，因此可以认为，苯溴马隆50-100mg/天的疗效优于非布司他80mg。

2、药物安全性良好
从长期广泛的应用来看，常用剂量下苯溴马隆的不良反应很少见，服用期间偶有胃肠不适、腹泻、皮疹等。

罕见肝功能损害, 国外报道发生率为1/17 000。

(22) 国内平均口服剂量仅为国外一半，发生率更低。

应该指出，常用剂量下苯溴马尽管可以增加尿尿酸的排泄，但并不增加尿酸盐结晶析出的风险。

Perez-Ruiz .F 等在一项86例原发性痛风患者的前瞻性、平行和开放性研究中，37例患者口服苯溴马隆100mg/天，49例服用别嘌呤醇300mg/dL，结果显示：苯溴马隆降尿酸的疗效优于嘌呤醇，对于尿酸排泄低下患者服用苯溴马隆后增加尿酸排泄70-84%，但是只
是使患者得尿尿酸排泄恢复到正常水平。

（23）
服药期间，建议多喝水，每日1500-2000ml以上，在开始用药后的2 周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂,使患者尿液的pH 调节在6.2- 6.9之间,既有利于增加尿酸盐的溶解度，促进尿酸的排泄，也可避免形成尿酸盐结晶的风险。

定期测量尿液的酸碱度。

另外，苯溴马隆长达十年的连续应用观察证实其对肝肾和血液的良好安全性，可长期用于伴有肾肝肾功能不全的患者。

(24)
别嘌醇作为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成产生降尿酸作用，是一种使用了近50年的老药，其常见不良反应包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等,应予监测。

大约5% 患者不能耐受。

偶有发生严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征（AHS）。

需要注意在肾功能不全患者及采用噻嗪类利尿剂时该风险增加。

研究证实，AHS与白细胞抗原HLA-B5801基因阳性密切相关。

中国汉族人HLA-B58阳性率达6-8%，而白人仅为2%。

虽然AHS的发生率仅0.1%，但病死率高达20%。

（25）
非布司他的不良反应与别嘌醇相似。

其常见的不良反应包括肝功能异常（3.5%），腹泻（2.7%），头痛（1.8%），恶心（1.7%）和皮疹（1.5%）。

（26）在一项治疗痛风的比较性Meta 分析中，对非布司他40、80、120mg/d与别嘌醇组（200/300mg）进行比较发现，非布司他的心血管不良事件发生率是别嘌醇组的1.7倍，因此，应关注非布司他相关的心血管不良反应发生。

（27）主要包括高血压、冠心病、心动过缓、室上性心动过速、动脉粥样硬化及充血性心力衰竭等。

（28）因此认为，非布司他仅适用于不能耐受别嘌醇治疗的痛风患者。

（29）
3、适用人群更加广泛
国外文献报道，高尿酸血症中由于肾脏尿酸排泄减少引起占90%，其中既有遗传性因素，也有慢性肾病和胰岛素抵抗和代谢综合征的影响，以及长期使用小剂量阿司匹林、噻嗪类利尿剂等多种药物的影响等；而由于生成过多引起的约占10%，两种原因并存也较常见。

（30）因此采用促尿酸排泄药苯溴马隆是更加针对病因治疗。

我国台湾痛风与高尿酸血症治疗指南明确指出：苯溴马隆是此类病患之首选药物。

（31）可以认为，苯溴马隆更加适合于更广泛的痛风和高尿酸血症患者使用。

4、医保用药，价格合理，性价比高
德国原研进口的苯溴马隆片自20年前进入中国以来，在痛风和高尿酸血症患者中广泛使用，每盒50mg十片装30元，按多数患者每日1片，日治疗费用仅3元，而且是国家地方医疗保险甲类用药。

国产仿制的非布司他片，每盒40mg10片装398元。

按多数患者每日80mg计，日治疗费达80元，且属于自费用药。

二者之间性价比存在很大差异。

综上所述，高尿酸血症已经成为我国人民一种常见多发性疾病，患病率逐年升高，且有越来越年轻化的趋势，患者群巨大。

高尿酸血症作为未来的“第四高“，对健康的危害性应当给予高度重视，并正确选择降尿酸药物给予控制。

苯溴马隆作为一种广泛使用的促进尿酸排泄的药物，特别是原研进口的药品具有快速强效、副作用少、适用人群广、价格合理、性价比高等优点，值得广泛用于痛风和高尿酸血症人群的治疗。

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