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免疫检查点抑制剂 在肿瘤免疫治疗中的现状
1
Regarding to Cancer Therapy
传统治疗:
手术治疗
化疗治疗
放射治疗
2
Regarding to Cancer Therapy
靶向治疗:
单克隆抗体 Mab
小分子化合物 Smart drugs
某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性
7
Introduction to T Cell Cosignaling
T cell ——Effector cell of adaptive immune system. Naive T cell need two distinct signals to initiate function.
8
Introduction to CD28/CTLA-4
导致长期的治疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物
得到有效治疗。
3
Cancer Immunotherapy
最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿 瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞
4
Cancer Immunotherapy
2011年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，三位科学家因在免疫治疗获奖.
James P. Allison
15
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
YERVOY(iplimumab) by Bristol-Myers Squibb
Fully humanized antibody Binding to CTLA-4 Blocking B7/CTLA-4 interaction
Ipilimumab剂量3 mg/kg体重，每3周1次直至四次治疗(诱导)。
17
N Engl J Med 2010;363:711-23.
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
18
N Engl J Med 2010;363:711-23.
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
布鲁斯．博伊特勒
朱尔斯．霍夫曼
拉尔夫.斯坦曼
受体和先天性免疫激活方 面的发展
发现树突状细胞及其 在获得性免疫中的应 用”
5
Cancer Immunotherapy
机制： 肿瘤细胞产生特异性抗原 树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞 未受抑制并且激活的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。
14
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
Time table of the long adventure
——1987，Discover of CTLA-4. Nature 1987 328, 267-270 ——1996，James Allison published a paper in Science showing that CTLA-4 antibodies erased tumors in mice. ——1999，Medarex acquired rights to the antibody, taking the leap from biology to drug. ——2010 ， BMS published a report in NEJM of anti CTLA-4 antibody ipilimumab treatment for metastatic melanoma. ——2011, the U.S. FDA approved Bristol-Myers Squibb’s anti–CTLA4 treatment for metastatic melanoma. ——2012，Steve A. Rosenberg group published a long term follow up report in CCR of ipilimumab treatment for metastatic melanoma.
16
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
676例HLA-A*0201–阳性有不可切除的III或IV期黑 色素瘤患者，其疾病已进展正在接受对转移疾病治 疗， 接受Ipilimumab加gp100(403例患者) 单独ipilimumab(137例) 或单独gp100(136例)
肿瘤疫苗（主动免疫）：
利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能 力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。 肿瘤疫苗：多肽疫苗，核酸疫苗，重组病毒疫苗，细菌疫苗，DC疫苗等
过继性免疫治疗（被动免疫）：
是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患 者体内肿瘤细胞的一种疗法。 目前可供转输的细胞有CIK 细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。
源自文库19
N Engl J Med 2010;363:711-23.
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
951 stage III cutaneous melanoma with adequate resection of lymph nodes ipilimumab (n=475) or placebo (n=476) intravenous infusions of 10 mg/kg ipilimumab or placebo every 3 weeks for four doses, then every 3 months for up to 3 years.
9
Introduction to CD28/CTLA-4
10
Introduction to CD28/CTLA-4
11
Introduction to CD28/CTLA-4
12
13
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
Breaking tolerance :basic concept of cancer immunotherapy
其中免疫调节T细胞（TReg cell）通过抑制T细胞或解除抑制来调节T 细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀伤作用。
6
SCIENCE 2013 VOL 342 1432-1433
Cancer Immunotherapy
免疫调节剂（非特异性）：
应用免疫调节剂增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，治疗肿瘤。干扰素 ，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；
1
Regarding to Cancer Therapy
传统治疗:
手术治疗
化疗治疗
放射治疗
2
Regarding to Cancer Therapy
靶向治疗:
单克隆抗体 Mab
小分子化合物 Smart drugs
某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性
7
Introduction to T Cell Cosignaling
T cell ——Effector cell of adaptive immune system. Naive T cell need two distinct signals to initiate function.
8
Introduction to CD28/CTLA-4
导致长期的治疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物
得到有效治疗。
3
Cancer Immunotherapy
最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿 瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞
4
Cancer Immunotherapy
2011年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，三位科学家因在免疫治疗获奖.
James P. Allison
15
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
YERVOY(iplimumab) by Bristol-Myers Squibb
Fully humanized antibody Binding to CTLA-4 Blocking B7/CTLA-4 interaction
Ipilimumab剂量3 mg/kg体重，每3周1次直至四次治疗(诱导)。
17
N Engl J Med 2010;363:711-23.
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
18
N Engl J Med 2010;363:711-23.
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
布鲁斯．博伊特勒
朱尔斯．霍夫曼
拉尔夫.斯坦曼
受体和先天性免疫激活方 面的发展
发现树突状细胞及其 在获得性免疫中的应 用”
5
Cancer Immunotherapy
机制： 肿瘤细胞产生特异性抗原 树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞 未受抑制并且激活的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。
14
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
Time table of the long adventure
——1987，Discover of CTLA-4. Nature 1987 328, 267-270 ——1996，James Allison published a paper in Science showing that CTLA-4 antibodies erased tumors in mice. ——1999，Medarex acquired rights to the antibody, taking the leap from biology to drug. ——2010 ， BMS published a report in NEJM of anti CTLA-4 antibody ipilimumab treatment for metastatic melanoma. ——2011, the U.S. FDA approved Bristol-Myers Squibb’s anti–CTLA4 treatment for metastatic melanoma. ——2012，Steve A. Rosenberg group published a long term follow up report in CCR of ipilimumab treatment for metastatic melanoma.
16
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
676例HLA-A*0201–阳性有不可切除的III或IV期黑 色素瘤患者，其疾病已进展正在接受对转移疾病治 疗， 接受Ipilimumab加gp100(403例患者) 单独ipilimumab(137例) 或单独gp100(136例)
肿瘤疫苗（主动免疫）：
利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能 力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。 肿瘤疫苗：多肽疫苗，核酸疫苗，重组病毒疫苗，细菌疫苗，DC疫苗等
过继性免疫治疗（被动免疫）：
是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患 者体内肿瘤细胞的一种疗法。 目前可供转输的细胞有CIK 细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。
源自文库19
N Engl J Med 2010;363:711-23.
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
951 stage III cutaneous melanoma with adequate resection of lymph nodes ipilimumab (n=475) or placebo (n=476) intravenous infusions of 10 mg/kg ipilimumab or placebo every 3 weeks for four doses, then every 3 months for up to 3 years.
9
Introduction to CD28/CTLA-4
10
Introduction to CD28/CTLA-4
11
Introduction to CD28/CTLA-4
12
13
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
Breaking tolerance :basic concept of cancer immunotherapy
其中免疫调节T细胞（TReg cell）通过抑制T细胞或解除抑制来调节T 细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀伤作用。
6
SCIENCE 2013 VOL 342 1432-1433
Cancer Immunotherapy
免疫调节剂（非特异性）：
应用免疫调节剂增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，治疗肿瘤。干扰素 ，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；