表观遗传学及蛋白修饰在天然免疫中的调节作用

表观遗传学及蛋白修饰在天然免疫中的调节作用

重点提要：

1.dsRNA viruses在细胞内被RIG-Ⅰ识别后，介导怎样的信号传导通路？

在RLRs识别病毒RNA后，引起MAVS的活化，进而将信号转导给下游的TRAF3、TBK1激酶和IKK-i复合体，进而磷酸化活化IRF3/7 ，活化的IRF3/7转移至细胞核内，并诱导I型干扰素的产生。而活化的MA VS还可通过TRAF2/6或者FADD、RIP1、TRADD、Caspase 8 /10通路将信号转导给IKK复合物，最后导致NF-kB和IkBα复合物的磷酸化，磷酸化的IkBα从NF-kB上脱落并降解，活化的NF-kB入核促进促炎因子和炎性趋化因子的产生[21]。此外，另一种接头分子STING也可以与RIG-I和MA VS相互作用活化IRF/IFN，很多实验已经证明DNA在刺激IFN产生的过程中起重要作用，但是STING在RNA病毒刺激细胞内RLR信号转导中的作用还不清楚。RIG-I可以被E3泛素化酶调节，TRIM25（tripartite motif containing 25）作为一个泛素连接酶可以与RIG-I结合，对其CARD结构域的K172赖氨酸残基进行K63连接的泛素化修饰，促进RIG-I与MA VS的结合和信号通路的活化。此外，E2泛素耦合酶Ubc5（ubiquitin-conjugating enzyme5）参与活化RIG-I信号通路，可能参与MA VS下游的IKKγ的K63泛素化，促进IKKγ招募TBK1和IRF/NF-kB的活化。TRIM25和Ubc5并不参与MDA5的泛素化。同样RIG-I通路也可被泛素化负调控，E3泛素酶RNF125可以将K48泛素链结合到RIG-I和MDA5上，促进它们被蛋白酶体降解[24]。这些结论证明K48位泛素化修饰可以作用于信号通路中的各种分子来抑制RLR信号通路的转导。除了泛素化蛋白，去泛素化酶（deubiquitinating enzymes，DUBs）在RLRs信号通路中起到重要的负调控作用。例如，DUBA可以与TRAF3相互作用，移除K63泛素链，最终使其失去与TBK1的相互作用，阻止MA VS下游信号的转导[26]。去泛素化酶CYLD （cylindromatosis）可以直接作用RIG-I去除K63泛素化修饰，抑制干扰素的产生。病毒感染细胞后往往会破坏RLR信号通路的转导来逃避细胞的免疫应答。各种各样的病毒蛋白已经被证实可以阻止RLRs识别病毒RNA，靶向并结合到RLR信号通路中的信号分子，调节或阻止RLR通路的信号转导。

2蛋白质磷酸化和泛素化修饰在NF-KB活化通路中的意义？

（1）经典的NF-kB活化途径的活化过程：

①静止状态时，NF-kB以无活性的潜在状态存在于细胞浆中,它与抑制因子IkB结合组

成一个三聚体p50-p65-IkB

②在IkBs激酶（IKK）催化IkBs的两个保守的丝氨酸残基磷酸化

③IkBs在SCF-E3泛素化酶复合体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解

④活化的NF-kB转位到核内与与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因转录

恢复静息过程：

活化的NF-kB快速诱导编码自身抑制剂IkBa的基因的转录

新合成的IkBa进入细胞核，使NF-kB与DNA解离并排出细胞核，等待重新激活（2）非经典的，替代的或者新的NF-kB活化途径：

广泛的IkBs家族也包括P50和P52前体形式的NF-kB1和NF-kB2，分别是P105和P100。

除了P50和P52序列外，这些前体还包括IkB样的锚蛋白区，它抑制与其相关的NF-kB 亚单位的活性。从前体产生P50和P52的过程还没有被人完全的理解，但他需要翻译时和翻译后的蛋白酶的加工处理活动。在翻译的同时有就会组成性的产生约等量的P50和P105，虽然这时P50还没有加工完成。P52的产生主要但不完全是由于信号诱导的

P100的加工完成的。不像是IkBa、IkBβ、IkBε的降解，信号诱导的磷酸化及加工P100成P52不需要经典的IKK-γ依赖的信号途径。IKK-a和NF-kB诱导激酶（NIK）是必不可少的，但IKK-β和IKK-γ是不需要的。因而这个途径又被称为非经典NF-kB在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，它调控的基因编码急性期反应蛋白、细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、病毒瘤基因、生长因子、转录和生长调控因子等。通过调控多种基因的表达，NF-kB参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生等多种生物进程。

3课件要点关键词索引

固有免疫固有免疫Vs适应性免疫

固有免疫工作机制（PAMP ,PRR,免疫信号，效应简介）

固有免疫的调节

表观遗传学（DNA甲基化，组蛋白修饰）

蛋白修饰（磷酸化，泛素化）

表观遗传和蛋白修饰对固有免疫信号的调节

课件内容：

一．天然免疫（非特异性免疫，固有免疫）

1生物体在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制，在个体出生时就具备

2可对侵入的病原体迅速应答，产生非特异抗感染免疫作用；

3亦可参与对体内损伤衰老或畸变细胞的清除，同时固有免疫在特异性免疫应答过程中也起重要作用。

二．固有免疫和适应性免疫

三．固有免疫如何工作

1病原体成分：PAMP（病原体相关模式分子）

2固有免疫识别：PRR（模式识别受体）

3固有免疫信号：激活细胞内信号传递

4诱发对病原体的抵抗效应：产生抗病毒蛋白，细胞因子

1PAMP：病原体相关模式分子：病原体生存所必须的、同时又是人体宿主中没有的结构恒定且进化保守的分子结构，而且是病原体中变化较少的主要部分，比如病毒

的双链RNA和细菌的脂多糖。

关的信号通路，从而产生促炎症和抗感染相关的细胞因子等。

PRR主要类型：

TLR, toll-like receptors；CLR, C-type lectin receptors;

RLR, RIG-I-like receotors; NLR, NOD-like receptors;

3固有免疫信号通路

（1）TLR：TLR介导的信号通路

（2）RLR：RIG介导的型号通路

（3）NLR：炎症因子喜好通路

（4）效应分子：TNFα信号通路；IFNs信号通路等

（5）其他重要的信号通路：NF-κB信号通路等

4诱发对病原体的抵抗效应

（1）抗病原体蛋白：促炎症因子；NF-kB；抗病毒蛋白；ISGs，等

（2）细胞因子：

TNF-α这类细胞因子可以触发强烈的免疫反应，限制病原体的生长，同时招募免疫细胞到机体感染部位。

I型干扰素（IFN-I）不仅能激活抑制病毒复制、组装的信号通路，还能激活获得性免疫机制，清除感染病原体。

四．固有免疫的调节

Part1表观遗传学

Part2蛋白修饰

Part3表观遗传学和蛋白修饰对固有免疫信号调节

1表观遗传学

表观遗传学：研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。

表观遗传：所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞分裂过程中，DNA