离子液体在医药合成中的应用进展(1)

１９９２ 年发现 ４［ｅｍｉｍ］ＢＦ４（ 熔点为 １２℃） 发展起来的， 这类离子液体不同于含 ＡｌＣｌ３ 离子液体， 其组成是 固定的， 其中许多品种对水、空气是稳定的。其正离
子多为烷基取代的咪唑离子［Ｒ １Ｒ ３ｉｍ］＋ ，如［ｂｍｉｍ］＋，
负离子多用 ＢＦ４－ 、ＰＦ６－ ，
也有
ＣＦ３ＳＯ
－ ３
１ 离子液体的一般特性 离 子 液 体 （ Ｉｏｎｉｃ Ｌｉｑｕｉｄｓ） 是 完 全 由 离 子 组 成 的
液体或熔融盐。所谓“室温离子液体”就是在室温下 呈液态的盐， 且全部由离子组成的化合物， 也称为 “地位熔融盐”， 它不易燃， ４００℃以下能以稳定的液 体形式存在， 具有可循环使用以及对环境友好性、可 设计性等特点， 不失为一种理想的“绿色溶剂”， 在一 些合成工艺中还具有催化剂和助催化的作用。
２ 离子液体的基本类型
离子液体一般由特定体积的相对较大的结构不
对称的有机阳离子、和体积相对较小的无机阴离子
所组成。改变阳离子与阴离子的不同组合， 可以设
计、合成出不同的离子液体。离子液体中常见的阳离
子类型有 ４ 类： 即烷基季铵离子 ［ ＮＲ ｘＨ４－ ｘ ］＋， 如［ Ｂｕ３ＮＭｅ ］＋； 烷基季磷离子［ ＰＲ ｘＨ４－ ｘ ］＋， 如［Ｐｈ３ＰＯ ｃ］＋； Ｎ － 烷基取代的吡啶离子， 记作［ Ｒ ｐｙ ］＋ ； １， ３－ 二烷
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开发指南 精细化工原料及中间体
２００８ 年第 ９ 期
离子液体在医药合成中的应用进展
徐兆瑜 （ 安徽省化工研究院， 安徽 合肥， ２３００４１）
摘 要： 简要介绍了离子液体的一般特性和基本类型， 重点叙述利用离子液体在合成医药及其中间体 （ 或原料） 近年取得的一些新成果。另外， 对某些医药合成技术过程籍助离子液体的良好作用， 如： 合成工艺中 物 质 的 分 离 、加 速 反 应 过 程 以 缩 短 时 间 、提 高 产 品 质 量 和 产 率 、替 代 传 统 有 机 溶 剂 减 少 环 境 污 染 以 及 降 低 生 产成本等方面、离子液体所发挥的作用也給予了择要表述。
另外， 在由胆碱盐酸盐和氯化锌构成的离子液 体中， 以苯肼和酮羰基化合物为原料， 经缩合反应制 得吲哚类化合物， 由于吲哚类化合物具有易升华的 特点， 而离子液体无挥发性， 通过升华可实现产物和 离子液体的分离。传统的合成方法往往得到 ２－ 取代 和 ２， ３－ 二取代吲哚两种产物， 而在胆碱盐酸盐－ 氯 化锌离子液体中， 仅生成 ２， ３－ 二取代吲哚类化合 物 。 专 一 性 很 好 ［ ７］ 。
关键词： 医药 离子液体 合成 进展
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒ ｏｇｒ ｅｓｓ ｏｆ Ｉｏｎｉｃ Ｌｉｑｕｉｄ ｉｎ Ｐｈａｒ ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
Ｘｕ Ｚｈａｏ－ ｙｕ （ Ａｎｈｕｉ Ｒ ｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ， Ｈｅｆｅｉ ２３００４１ ） Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｔｈｅ ｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｏｎｉｃ ｌｉｑｕｉｄ ａｒｅ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ， ｗｉｔｈ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｕｒｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｂｙ ｉｏｎｉｃ ｌｉｑｉｉｄ ． Ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｏｔｈｅｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｏｎｉｃ ｌｉｑｕｉｄ ｉｎ ｄｒｕｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｃｔｉｏｎ ｓｕｃｈ ａｓ ｒｅａｃｔａｎｔ ｓｅｐａｒａｔｅ ， ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ， ｓｈｏｒｔｅｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ， ｐｉｃｋ ｕｐ ｐｒｏｄｕｃｔ ｑｕａｌｉｔｙ， ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｐｏｌｌｕ－ ｔｉｏｎ， ｅｔｃ． ｈａｓ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｕｌｌｙ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ
⑹ Ｍａｎｎｉｃｈ 反应研究 Ｍａｎｎｉｃｈ 反 应 亦 称 胺 甲 基 化 反 应 ［１１］， 是 指 一 个 含有活泼氢原子化合物和甲醛（ 或其它醛） 及胺的不 对称缩合反应， 得产物为 Ｍａｎｎｉｃｈ 碱。这是一类十 分重要的有机反应， 在医药和生物碱中有着广泛的 应用价值， 如芳香酮与甲醛、二甲胺盐酸盐反应生成 的 Ｍａｎｎｉｃｈ 碱具有抗肿瘤及细胞毒活性， 有重要的 医学价值。 该反应一般在路易斯酸或质子酸的催化下进 行， 于是就存在一般众所周知的缺点。当今离子液体 由于其独特的物理化学特性以及可以回收的特点， 在合成医药品方面被广泛应用。其中包括一些 Ｍａｎｎｉｃｈ 反应， 采用离子液体作为溶剂和催化剂， 芳 香醛、芳香酮、芳香胺 ３ 组分也可以进行 Ｍａｎｎｉｃｈ 反应， 其产率和选择性都很好［１２］。 研究证明， 苯乙酮、甲醛和二甲胺盐酸盐进行的 Ｍａｎｎｉｃｈ 反应可以在离子液体［ Ｂｍｉｍ］ ＢＦ４ 中顺利进 行。离子液体使用 ５ 次， 产率未见降低， 并且几乎与 传统溶剂中的产率相对近。 ⑺ 合成香豆素 香豆素是一种重要的香料， 近来来研究发现， 香 豆素类化合物是对艾滋病毒 ＨＩＶ－ １ 具有高度抑制 活 性 的 生 物 活 性 物 质 ［ １３］ 。 香 豆 素 化 合 物 可 以 在 二 烷 基咪唑或丁基吡啶为阳离子的氯铝酸离子液体中， 由苯酚和乙酰乙酸乙酯类化合物经 Ｐｅｃｈｍａｎｎ 缩合 反应制得， 收率超过 ９０％。另外，可以采用对水和空 气 稳 定 的 离 子 液 体 １，３－ 二 甲 基 咪 唑 六 氟 磷 酸 盐 ［Ｍｉｍｉｍ］ＰＦ６ 或［Ｂｍｉｍ］ＢＦ４ 中用乙二胺的乙酸盐为催 化剂， 以水杨醛和 １，３－ 二羰基化合物通过 Ｋｎｏｅｖｅ－ ｎａｇｅｌ 缩合反应生成香豆素的衍生物，与氯铝酸离子 液体不同， ［Ｂｍｉｍ］ＢＦ４－ 乙二胺的乙酸盐催化体系可 以循环使用。
其组成固定， 负离子多用四氟硼酸根 ＢＦ４－ 、六氟磷酸
根 ＰＦ６－ ， 也 有 ＴＡ－ （三 氟 乙 酸 根 ＣＦ３ＣＯ Ｏ － ）、ＴＦＯ （三
氟 甲 磺 酸 根 ＣＦ３ＳＯ ３ － ）、ＮｆＯ （ 九 氟 丁 基 磺 酸 根
Ｃ
４Ｆ９ＳＯ
－ ３
）等
［
５］
。
还有一类离子液体， 也称为新离子液体， 是在
基取代的咪唑离子或称为 Ｎ，Ｎ－ 二烷基取代的咪唑
离子， 记作［ Ｒ Ｒ ，ＩＭ ］＋。阴离子主要有对水极其敏感
的氯铝酸根离子， 如 ＡｌＣｌ４－ ； 另一类阴离子构成的离
子 液 体 在 水 和 空 气 中 性 质 很 稳 定 ， 它 们 是 ： ＢＦ４－ ，
ＰＦ６－
，
ＣＦ３ＣＯ Ｏ －
，
Ｃ
Ｆ３ＳＯ
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２００８ 年第 ９ 期
萘 普 生 是 常 用 解 热 镇 痛 、消 炎 药 ， 其 α位 含 有 一个手性碳， 药用为（ Ｓ） － （ ＋ ） － 异构体。在水饱和的 非极性有机溶剂中进行酯的不对称水解反应时， 由 于绝大多数能使酶保持催化活性的非极性有机溶剂 溶解水的能力都较差， 不利于水解反应的化学平衡， 平衡转化率和产物 ｅｅ 值比较低。研究已表明， 水饱 和异辛烷和水饱和离子液体［ ｂｍｉｍ］ ＰＦ６ 中脂肪酶催 化消旋萘普生甲酯不对称水解反应。结果表明， 同时 具有极性和疏水性的［ ｂｍｉｍ］ ＰＦ６ 效果更理想， 与水 饱和异辛烷相比， 其水解反应的平衡常数、产物的对 映体比例均较高， 且由于离子液体对另外一物甲醇 的溶解度好， 可明显提高脂肪酶的稳定性［１０］。
随着绿色化学和可持续发展概念的提出， 离子 液 体 的 研 究 和 应 用 掀 起 了 热 潮 。 并 在 诸 如 化 学 、医 药 、生 物 、高 分 子 、石 油 等 众 多 领 域 的 应 用 获 得 了 新 的进展， 取得了可喜的成果， 在医药工业上也展示出 十分诱人的应用前景。离子液体和无溶剂合成、水合 成、超临界流体技术一起成为当前绿色合成的四大 研究方向之一， 在医药合成工业上具有璀璨的应用 前景［１］ 。
３ 在医药合成中的应用 ３．１ 一些药物的合成
⑴ 合成普拉多林及中间体 普拉多林（ Ｐｒａｖａｄｏｌｉｎｅ） 是取代吲哚类医药的中 间体， 应用离子液体 １－ 丁基－ ３－ 甲基醚唑六氟磷酸 盐［ Ｂｍｉｍ］ ＰＦ６ 中， 连续进行两步反应即可合成普拉
多林。第 １ 步， 是 ２－ 甲基吲哚与 Ｎ－ 吗啉－ ２－ 氯乙烷 在［ Ｂｍｉｍ］ ＰＦ６ 中与 Ｎ － 烷基化反应， 质量收率 ９５％， 且无烷基吲哚类副产物； 第 ２ 步仍然以［ Ｂｍｉｍ］ ＰＦ６ 作 溶 剂 ， 于 １５０℃ 且 无 铝 盐 存 在 下 进 行 Ｆｒｉｅｄｅｌ－ Ｃｒａｆｔｓ 反应， 之后离子液体经水洗， 真空干燥后可循 环使用。
⑸ 由于部分离子液体不能溶于水和某些有机 溶剂， 如甲苯、乙醚等。可以通过选择能溶解催化剂、 但不和反应物及产物混溶的离子液体来实现溶液两 相催化反应。
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⑹ 离 子 液 体 能 溶 解 一 些 气 体 如 Ｈ２、ＣＯ 和 Ｏ２ 等， 这样作为催化加氢、羰基化、甲酰化等反应的溶 剂具有潜在的应用价值［３， ４］。
２－ ３
和
ＳｂＦ６－
等。
根据负离子的不同， 可将离子液体分为金属类
和非金属类两大类： 前者是含 ＡｌＣｌ３ 或 ＣｕＣｌ２－ 的卤 化盐（ 阳离子仍为上述 ４ 种） ， 如 １－ 丁基－ ３－ 甲基咪
唑四氯铝卤酸盐｛［ｂｍｉｍ］Ｃｌ－ ＡｌＣｌ３｝。另一类离子液 体是发现［ｅｍｉｍ］ＢＦ４（ １－ 乙基－ ３ 甲 基 咪 唑 四 氟 硼 酸 盐， （ 熔点 １２℃） 后发展起来的， 与第 １ 类 不 同 的 是
、（ ＣＦ３ＳＯ
）
２Ｎ －
、
Ｃ３Ｆ７ＣＯ Ｏ － 、Ｃ４Ｆ９ＳＯ ３ － 、ＣＦ３ＣＯ Ｏ － 、（ ＣＦ３ＳＯ ２） ３Ｃ － 、
（
Ｃ２Ｆ５ＳＯ
２）
３Ｃ
－
、Ｃ２Ｆ５ＳＯ ２）
２Ｎ
－
、ＳｂＦ６－
、、ＡｓＦ６－
、Ｃ
Ｂ１１Ｈ
－ １２
、
（
及
其
取
代
物
）
、Ｎ
Ｏ
－ ２
等
；
要注意应用
Ｎ
Ｏ
－ ３
、ＣｌＯ
－ ４
为
负 离 子 的 离 子 液 体 时 要 防 止 爆 炸 ［ ６］ 。
⑵ 合成巴比妥酸衍生物 在室温离子液体 １－ 丁基－ ３－ 甲基咪唑四氟硼 硫酸盐 ［Ｂｍｉｍ］ＢＦ４ 存在下， 采用室温研磨和微波辐 射的方法， 由芳香醛和巴比妥酸或硫代巴比妥酸或 经 Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ 缩合反应， 制备了相应的 ５－ 亚芳基 巴比妥酸或者或 ５－ 亚芳基烃硫代巴比妥酸衍生物。 强极性离子液体的加入， 使中间体碳负离子的稳定 性增加， 因而能促使反应快速进行， 室温下研磨 ２ｈ， 收率为 ７８％－ ９６％； 在功率为 １６０Ｗ 的微波辐射下反 应 ２０Ｓ， 收率为 ８２％－ ９８％［８］。 ⑶ 合成蒂巴因 蒂巴因是一类非常有效的安眠药物， 按照常规 方法是在四氟氢呋喃（ ＴＨＦ） 中用 ２５ 倍的 γ－ ＭｎＯ２ 氧化可待因甲醚制得， 分离过程非常繁杂， 影响蒂巴 因的收率和纯度。有研究者［９］在超声辐射条件下， 用 ＴＨＦ 作溶剂， 以 １０ 倍量的 γ－ ＭｎＯ２ 作氧化剂，氧化 可待因甲醚制备蒂巴因， 反应完成后， 向混合物加 入 ［Ｂｍｉｍ］ＢＦ４ 离子液体， 采取未反应的 ＭｎＯ２ 和副 产物， 有效地避免了蒂巴因与 γ－ ＭｎＯ２ 之间的作用， 很容易实现了产物与 ＭｎＯ２ 的分离， 经有机溶剂采 取产物， 蒂巴因收率为 ９５％［９］。 ⑷ 合成磺胺／ 磺酰胺类 采用具有芳醛基结构的离子液体， 作为固定相 有机合成的载体， 用以担载底物， 合成了磺酰胺类药 物替罗非班（ Ｔｒｉｏｆｉｂａｎ） 。反应中间体无需分离， 实现 了反应过程的连续化， 这是一个类似固相合成的典 型例子， 具有担载量高和液相反应速度快的优点。检 测证明没有离子液体担载的底物进入有机相或水 中。 ⑸ 合成萘普生
⑶ 离子液体可以溶解多种有机、无机化合物及 金属配合物， 且溶解度相对于传统溶剂大得多， 并且 能通过改变阴、阳离子调节其对水和其它溶剂的溶 解性。这意味着在相同产量下反应容积需要较小。
⑷ 含 有 ＡｌＣｌ３ 的 离 子 液 体 表 现 出 强 的 ｌｅｗｉｓ， Ｆｒａｎｋｌｉｎ 和 Ｂｒｏｎｓｔｅｄ 酸性和超酸性、且酸性的高低 可以通过 ＡｌＣｌ３ 的用量进行调节， 如在［Ｂｍｉｍ］Ｃｌ－ Ａｌ－ Ｃｌ３ 体系中， 当 ＡｌＣｌ３ 的摩尔分数大于 ０．５ 时表现酸 性， 等于 ０．５ 表现中性， 小于 ０．５ 表现碱性。它兼具 Ｂｒｏｎｓｔｅｄ 和 Ｌｅｗｉｓ 的酸性， 相比之下离子液体的酸 性 调 配 更 容 易 、更 能 精 确 定 ［ ２］ 。
离子液体与传统的溶剂相比， 还具有以下性质： ⑴ 呈液态的温度范围大。有很多离子液体在 ３００℃仍保持液体状态。同样条件下， 水的液态温度
小于 １００℃， 而氨水仅为 ４０℃。这对一些温度过高而 不能在有机溶剂中进行的反应来说， 离子液体可以 成为其良好介质。
⑵ 离子液体几乎没有蒸汽压。这在蒸馏、分离 等过程中， 不会因为蒸发而造成损失。