炎症细胞因子与心力衰竭研究进展

炎症细胞因子与心力衰竭研究进展（作者： _________ 单位：___________ 邮编：___________ ）

【关键词】炎症；细胞因子；心力衰竭；心肌收缩力；心室重构

细胞因子是细胞受内、外环境变化刺激后分泌的一组功能性蛋白分子，其家族成员包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）、干扰素、集落刺激因子、生长因子、趋化因子家族等。细胞因子主要参与激活信号转导通路、增加细胞内信使水平、激活转录因子、诱导编码基因等生理和病理过程。在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNF』a、IL]1 B、IL]6、TGF] B、IL]1O。炎症细胞因子级联反应对于心衰的发生、发展具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收缩力及心输出量，促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损失及血液高凝状态等

〔1〕。心衰时炎症细胞因子增加，其水平是判断心衰严重程度及预后的指标，抗炎治疗可降低高危患者心衰的发生率〔2, 3〕。

1 TNF]a

TNF] a主要由脂多糖（lipopolysaccharide ，LPS）等激活的单核/ 巨噬细胞产生，是一种由157个氨基酸组成的肽类，分子量为17 kD。

TNF受体(TNFR)有两种，低亲和力受体TNFR1(分子量55 kD)和高亲和力受体TNFR2(分子量75 kD)。研究证实，TNF] a通过TNFR1 参与心衰的病理生理过程，而TNFR2起保护心脏的作用〔4〕。TNFR 的细胞外部分经蛋白酶剪接后成为可溶性TNF受体(sTNFR)，进入

血液和尿液，快速与TNF] a结合形成三聚体，一方面阻止TNF] a结合于细胞膜上的TNFR位点发挥作用，缓冲其细胞毒性；另一方面将结合的TNF] a缓慢释放，使其在体内的活性长时间保持低水平。而不稳定的TNF] a会很快被分解为无活性单体，因此sTNFR被认为是体内TNF[ a活性调节中的重要机制之一。生理情况下，TNF[a与sTNFR

处于平衡状态；心衰时这一平衡被打破，TNF[ a显著增高，sTNFR代偿性增高程度有限，TNF_ a sTNFR比值增高〔5，6〕。

1.1 TNF a对心肌细胞的负性肌力作用其作用机制如下。(1)TNFj a直接损伤心肌纤维，使细胞间质分裂，重新分布，毛细血管液体渗出，造成心肌细胞水肿，抑制心肌收缩力。⑵TNF[ a使B肾上腺素能受体解离，导致B [肾上腺素能刺激减敏〔7〕。⑶TNF[ a诱生多种细胞内一氧化氮合成酶(NOS)，心肌内NO产物增多，后者与TNF』a 延迟途径的负性变力效应有关：①高浓度的NO刺激鸟苷酸环化酶(GC)，使环磷酸鸟苷(cGMP)增多，激活蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)，继而诱导细胞膜超极化，导致电压门控式钙通道关闭，同时PKG 降低肌钙蛋白对钙离子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，从而导致心肌收缩力降低〔8〕。②通过诱导型NOS(iNOS)表达，促进NO 生成，从而增

加Fas表达、增加Bax/Bcl]2比值、下调X相关凋亡蛋白抑制剂（XIAP）水平、与0]2反应生成0N00[，以上反应均可诱导细胞凋亡〔9〕。⑷TNF[ a与TNFR1结合，导致神经鞘磷脂酶激活，使神经鞘磷脂水解生成磷酸胆碱及神经酰氨，后者在神经酰胺酶作用下生成神经鞘氨醇，可导致浓度依赖性缩短心肌动作电位持续时间（APD），并且阻断由兰尼碱受体（Ryanodine receptor）介导的肌浆网释放Ca2+，同时阻断L型Ca2+通道，心肌细胞内Ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低。上述途径在TNF[ a快捷途径负性变力效应中起主导作用〔10〕。（5）TNF[ a可促进IL[1 B、IL]6、IFN[ a等细胞因子表达和释放，产生间接的负性变力效应，并且这些细胞因子反过来又增强组织细胞对TNF[ a的敏感性，使TNF[ a的负性肌力作用进一步加强〔11〕。

1.2 TNF” a导致心室重构研究表明，TNF] a可导致时间依赖性减低左心室短轴缩短率、减少左心室室壁厚度、降低射血分数（EF）、

增加左心室舒张末期容量〔12，13〕。其作用机制如下。

1.2.1刺激心肌肥大研究发现，TNF a加速心肌细胞蛋白质合成，时间依赖性减低蛋白质降解，使肌动蛋白及肌球蛋白重链合成增加，促进心肌肥厚；此外，TNF与多种生长因子，如TGF B、内皮素、血管紧张素H等协同作用，进一步促进心肌肥厚〔14〕。

1.2.2促进心肌细胞坏死TNF_ a通过直接细胞毒作用、诱导NOS 及氧自由基产生，导致心肌细胞坏死〔2〕。Setsuta等〔15〕测定慢性心力衰竭患者血清中TNF] a和心脏脂肪酸结合蛋白（一种心

肌坏死标志物）浓度，结果显示在心功能皿、W级患者中两者的浓度显

著高于心功能H级患者，且TNF[ a和心脏脂肪酸结合蛋白浓度呈正相关，说明TNF] a和慢性心力衰竭过程的心肌坏死有关。

123诱导心肌细胞凋亡目前认为TNF a通过如下途径作用于细胞凋亡：①激活P38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase , p38 MAPK)，触发细胞凋亡〔16〕。②通过iNOS 表达，促进NO生成，ONOO]及Bax/Bcl _2比值增加，诱导细胞凋亡〔9〕。③通过氧化应激诱导心肌凋亡〔11，17〕。

1.2.4引发心肌细胞外基质改变TNF a影响基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)活性。研究发现，炎症早期MMPs活性超过TIMPs，胶原纤维减少，左室扩张；随着炎症发展，导致时间依赖性MMPs活性减低及TIMPs水平增加，MMPs活性/TIMPs 比值降低，胶原纤维增多〔18〕。

2 IL[1

ILJ分子量为17.5 kD，包括IL]1 a和IL[1 B，两者均可与IL〕1 受体结合，亲合力相近。IL[1 B多出现在血循环中，对心血管的影响较IL 1 a更为重要。

2.1 IL1 B有浓度依赖性负性肌力。其作用途径如下①IL_|1 B

抑

制心肌细胞RNA及蛋白质合成、促进心肌细胞蛋白质分解。②IL 1 B 通过神经鞘磷脂酶途径阻断L型Ca2+通道，心肌细胞内Ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低〔19〕。③IL[1 B使磷酸酯酶A2活性增强，致使心功能下降〔20〕。④IL]1 B使衣肾上腺素受体与腺