炎症细胞因子与心力衰竭研究进展
心力衰竭的细胞因子治疗
04
细胞因子治疗的挑战与 前景
细胞因子治疗的挑战
01
细胞因子种类繁多 ，作用机制复杂
心力衰竭涉及多种细胞因子，作 用机制复杂，难以筛选出有效的 治疗因子。
02
细胞因子治疗的安 全性问题
部分细胞因子可能存在副作用， 如免疫原性、毒性等，对患者的 安全构成威胁。
03
细胞因子治疗的疗 效评估困难
细胞因子治疗的效果受多种因素 影响，如个体差异、病情严重程 度等，导致疗效评估困难。
有效性
通过大量的临床试验和长期随访研究，证实细胞因子治 疗在心力衰竭中具有一定的疗效，能够改善患者的心功 能和生活质量，降低再住院率和死亡率。但具体疗效因 人而异，需要根据患者的具体情况制定个体化的治疗方 案。
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病因与病理机制
病因
心力衰竭的常见病因包括心肌梗死、心肌炎、心肌病、高血压、心脏瓣膜病等 。
病理机制
心力衰竭的发生和发展涉及多种机制，包括心肌肥厚、心肌细胞凋亡、神经内 分泌激活等。
临床表现与诊断
临床表现
心力衰竭患者常出现呼吸困难、乏力、液体潴留等症状，严重时可出现急性肺水肿和心源性休克。
诊断
根据临床表现、体征和辅助检查，如心电图、超声心动图、心衰标志物等，可对心力衰竭进行诊断。
02
细胞因子在心力衰竭中 的作用
炎症细胞因子
总结词
炎症细胞因子在心力衰竭中发挥重要作用，参与心肌损伤和 心室重构过程。
详细描述
炎症细胞因子如白细胞介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子（ TNF）-α等在心力衰竭时过度表达，导致心肌细胞损伤和心 室重构，进一步恶化心功能。
神经内分泌细胞因子
总结词
心力衰竭的细胞因子治疗
ＮＬＲＰ３炎症小体在心力衰竭中的作用及相关治疗的研究进展
基金项目：四川医院管理和发展研究中心２０２２年度科研项目（ＳＣＹＧ２０２２ ６３）；绵阳市卫健委２０２２年科研课题（２０２２１５）通信作者：刘思泰，Ｅ ｍａｉｌ：８４６７４６２４８＠ｑｑ．ｃｏｍＮＬＲＰ３炎症小体在心力衰竭中的作用及相关治疗的研究进展夏茂银１ 刘思泰２ 贾冬霞２ 李静１ 梁财１ 王国春１（１．川北医学院临床医学系，四川南充６３７０００；２．四川绵阳四○四医院，四川绵阳６２１０００）【摘要】心力衰竭是许多心血管疾病的终末阶段，由于人口老龄化、心力衰竭合并症和危险因素负担加重，患病率不断增加。
几十年来虽然在其诊疗方面有了巨大的进展，但目前仍缺乏具体且有效的治疗方案。
ＮＯＤ样受体热蛋白结构域相关蛋白３（ＮＬＲＰ３）炎症小体是一种蛋白质复合物，可参与心室重塑病理生理过程，进而影响心力衰竭的发生和进展。
抑制ＮＬＲＰ３炎症小体激活是减少心力衰竭不良心室重塑和改善左心室功能的可行策略。
现就ＮＬＲＰ３炎症小体的结构功能、激活途径、在心力衰竭中的作用及相关治疗进行综述。
【关键词】心力衰竭；心室重塑；ＮＯＤ样受体热蛋白结构域相关蛋白３炎症小体；炎症【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０２ ００８ＲｏｌｅｏｆＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅａｎｄＲｅｌａｔｅｄＴｈｅｒａｐｙＸＩＡＭａｏｙｉｎ１，ＬＩＵＳｉｔａｉ２，ＪＩＡＤｏｎｇｘｉａ２，ＬＩＪｉｎｇ１，ＬＩＡＮＧＣａｉ１，ＷＡＮＧＧｕｏｃｈｕｎ１（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｉｃｈｕａｎＮｏｒｔｈＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｎａｎｃｈｏｎｇ６３７０００，Ｓｉｃｈｕａｎ，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｉｃｈｕａｎＭｉａｎｙａｎｇ４０４Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｍｉａｎｙａｎｇ６２１０００，Ｓｉｃｈｕａｎ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｉｓｔｈｅｅｎｄｓｔａｇｅｏｆｍａｎｙｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｔｓｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｄｕｅｔｏｔｈｅａｇｉｎｇｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｂｕｒｄｅｎｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ．Ｄｅｓｐｉｔｅｔｒｅｍｅｎｄｏｕｓａｄｖａｎｃｅｓｉｎｉｔｓｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｖｅｒｔｈｅｄｅｃａｄｅｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｔｉｏｎｓａｒｅｓｔｉｌｌｌａｃｋｉｎｇ．ＮＯＤ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｈｅｒｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｄｏｍａｉｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ３（ＮＬＲＰ３）ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｓａｐｒｏｔｅｉｎｃｏｍｐｌｅｘｔｈａｔｃａｎｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｏｆｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，ｗｈｉｃｈｉｎｔｕｒｎａｆｆｅｃｔｓｔｈｅｏｎｓｅｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｓａｆｅａｓｉｂｌｅｓｔｒａｔｅｇｙｔｏｒｅｄｕｃｅａｄｖｅｒｓｅｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓ，ｒｏｌｅｓｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ａｎｄｒｅｌａｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ；Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ；ＮＯＤ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｈｅｒｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｄｏｍａｉｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ３ｉｎｆｌａｍｍ ａｓｏｍｅ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ 心力衰竭（ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ＨＦ）是一种复杂的临床综合征，以心脏结构或功能异常为特征，且被利尿钠肽水平升高或肺、全身充血的客观证据证实［１］。
细胞因子网络与心力衰竭研究进展
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中 图 分 类 号 ： ５ ６ Ｒ Ｉ １
文 献标 识 码 ： Ａ
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心力衰竭与细胞因子的关系及治疗新对策
·综述·心力衰竭与细胞因子的关系及治疗新对策孟繁波 辛暨华① 辛 华 郑雅娟② 王维忠 (吉林大学中日联谊医院,长春130031) 中国图书分类号 R552 文献标识码 A 文章编号 10002484X(2002)1220875205 心力衰竭(CHF)是心脏供血不能适应机体需要的一组综合征,人类认识这个现象已2500年。
一百年前,人类已经开始应用洋地黄治疗心力衰竭,近五十年来心力衰竭的治疗进展较快,又出现减轻心脏负荷治疗,神经2内分泌治疗等。
传统的药物如:利尿剂,血管扩张剂,正性肌力等药物可以改善病人的症状和体征,但是死亡并没有下降,然而,心衰开始时的血流动力学已变化,通过心房压力感受器激活了神经2内分泌系统。
认识到神经2内分泌失常是心力衰竭的一个重要病因,从而出现几种新的治疗方案,如:血管紧张素转换酶抑制剂,醛固酮拮抗剂,β2受体阻滞剂等,这些新方法的应用明显降低了心力衰竭的发病率和病死率。
尽管采用了新的方法治疗心力衰竭,但心力衰竭仍然是发病率和病死率均很高的进行性、恶化性疾病。
因此,目前人们对心力衰竭的认识还不全面,关于心力衰竭发病的有些机制,人们还不清楚,对于心衰发生的某些环节,目前的治疗还没有给予有效的干预。
持续的免疫系统激活可能是我们还没有干预的环节。
现在,对于心力衰竭的研究其中一重点已经集中在免疫调节———细胞因子方面。
目前认为可能与心力衰竭有关的细胞因子:肿瘤坏死因子(T NF)I L26,I L21,I L22,I L210,I L218,G M2 CSF等,下面分别谈其与CHF的关系。
1 TNF在CHF中的作用 越来越多的证据表明T NF与CHF关系密切, Levine B1等首先报道CHF病人体内T NF水平升高,随后的研究证明,体内T NF的水平与心功能之间有直接关系。
许多临床资料与实验动物资料支持①长春生物制品研究所,长春130031②吉林大学第二医院,长春130031作者简介:孟繁波,男,副教授,在读博士,主要从事心血管内科的临床及科研工作;王维忠,男,教授,博士生导师,主要从事生物化学和分子生物学工作,主要研究癌基因及其表达。
抗炎症细胞因子在心力衰竭中的治疗进展
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
国 际 内科 学 杂 志 ２０ ０ ７年 ８月 第 ３ 第 ８期 ４卷
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４７１ ・
抗炎症细胞 因子在心力衰竭中的治疗进展
李 伟 综述 ； 张振 刚 审校
摘要 ：充血性 心力衰竭是多种心 血管疾病所 致的一 种临床综 合征 ， 近年来 愈来愈 多的研 究证实 ， 炎症 细胞 因子介导的免疫应答在心力衰竭 的病理生理 过程 中起 到 了重 要致病 作用 。干预 此过程 已经成 为 近年来研究的热点。本文总结了 目前心力 衰竭 中抗炎症 细胞因子治疗 的现状 ， 探讨通过此 途径治疗心
力 衰 竭 的效 果 。 关 键 词 ：炎 症 细 胞 因 子 ； 心 力 衰 竭 ； 治疗 中 图分 类 号 ：Ｒ ４ ． 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１０ —３ ９ ２ ０ ） ８０ ７ ４ ５ １６ ０ ４２６ （０ ７ ０ －４ １３ ４
Ｔｈ ｅ ｅ ｃ ｄｅ ｅｏｐ ｅ ｔ ｏ ｎｔ－ｙｔ ｉ ｔ ｒ ｙ ｎ ｈ ｏｎ ｃ ｈｅ ｒ ａ ｌ ｅ ＬＩ Ｗ ｅ ， ＺＨＡＮＧ ｅ ｒ ｓ ａｒ ｈ ｖ ｌ ｍ ｎ ｆ ａ ｉｃ ｏｋ ｎｅ ｈｅ ａｐ ｉ ｃ ｒ ｉ ａ ｔ ｆ ｉｕｒ ｉ Ｚｈｅ — ｎ ｇ“ ａ 昏 Ｄｅ ａ ｔ ｅ ｔｏ ｒ ｉ ｌｇ ｐ ｒｍ ｎ ｆＣａ ｄ ｏｏ ｙ，Ｍ ｅ ｉａ ｌｅ ｅ ｏ ｎ ｚ ｕ Ｕｎｉｅ ｓｔ ｄ ｃ ｌＣｏ ｌｇ ｆＹａ ｇ ｈｏ ｖ ｒ ｉｙ，Ｙａ ｇ ｈｏ ２ ０ ｎ ｚ ｕ ２ ５０ ０１，Ｃｈｉａ ｎ Ａｂｓｒ ｃ ｔ ａ ｔ：Ｃｏ ｇ ｓｉｅ ｈ ａ ａｌ ｒ ｓａ ｃ ｉ ｃ ｌｓ ｍｐｔｍ —ｏ ｎ ｅ ｔｖ ｅ ｒ ｆ ｉｕ ｅ ｉ ｌｎｉａ ｙ ｔ ｏ ｃ ｍｐｌｘ ｄ ｏ ｍａ ｙ ｃ ｒ ｏ ａ ｃ ｌｒｄｉｅ ｓ ｓ Ｒｅ ｅ ｔ ｅ ｕｅ ｔ ｎ ａ ｄｉｖ ｓ ｕａ ｓ ａ ｅ ． ｃ ｎ ｓｕ ｅ ａｖ ｄ ｎ ｉ ｅ ｈｅ ｉ ｏ ａ ｃ ｆｉｆａ ｔ ｄｉｓｈ ｅ ｉｅ ｔｆ ｄ ｔ ｍｐ ｒ ｎ ｅ ｏ ｎ ｍｍ ａｏｙ ｃ ｔｋｉ ｓ ｍｅ ｉ ｔｄ ｍ ｍｕｎ ｅ ｐ ｎ ｅ ｉ ｈｅ ｐ ｔ ｐｈ ｓｏ ｉ ｔ ｌ ｔ ｒ ｙ ｏ ｎｅ ｄ ａｅ ｉ ｅ ｒｓ ｏ ｓ ｎ ｔ ａｈｏ ｙ ｉ— ｌｇｃ ｐｒｇ ｅ ｓｏ ｆｃ ｎｇ ｓｉｅ ｈ ａ ａｌ ｒ ． Ｔａ ｇ ｔｄ ａ ｔ— ｙｏ ｎ ｈｅ ａ ｙ ｉ ｏｎ ｅｓｉｅｈｅ ｔ ｉｕ ｅ ｈ ｓ ｂ ｅ ｏ ｉ ｏ ｒ ｓ ｉｎ ｏ ｏ ｅ ｔｖ ｅ ｒ ｆ ｉｕ ｅ ｔ ｒｅ ｅ ｎ ｉｃ ｔｋｉｅ ｔ ｒ ｐ ｎ ｃ ｇ ｔｖ ａｒ ｆ ｌｒ ａ ｅ ｎ ａ
TNF—α和BNP在慢性心力衰竭中的相关研究进展
TNF—α和BNP在慢性心力衰竭中的相关研究进展【中图分类号】R541.6 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2014）09标签：心力衰竭；肿瘤坏死因子-α；B型钠尿肽；心室重构慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）心室重构的发生，由肾素-血管紧张素系统和炎症细胞因子的变化参与了其发生发展的病理生理过程[1]。
我们曾报道了心力衰竭患者血红蛋白水平与神经内分泌细胞因子关系及对心室重构的影响[2]，表明CHF肾素-血管紧张素系统过度激活、炎症细胞因子的分泌增加是导致心室重构病理生理改变的重要原因。
其中最重要的当属脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，T NF -α）两个因子，下面来总结下近年来的相关进展性研究。
T NF –αTNF- α是炎症反应的重要因子之一，其致病机制是它能作用于多种细胞，作为重要的始发因子在细胞和亚细胞水平上激发一系列级联反应。
（1）诱导IL-l 、IL-6和其自身产生，作用于内皮细胞增加毛细血管通透性并导致局部缺血和血栓形成，通过激活炎症细胞及其系列反应造成组织损害[3]。
（2）TNF- α激活的单核-巨噬细胞分泌的具有多种细胞因子，诱导iNOS 合成而产生大量NO ，引起心肌收缩障碍，使心衰加重[4-6]。
（3）TNF-α可以通过鞘氨醇途径促进氧化氮合酶的表达，使心肌细胞发生炎性反应，降低心肌细胞的收缩能力。
（4）心衰患者中，TNF-α能够通过核转录因子将心肌组织金属蛋白酶激活，导致心肌发生重构，引起心功能降低[7]。
（5）TNF-α与相应受体结合后能够激活免疫系统及蛋白激酶C，产生炎症反应，致使慢性心衰患者出现心肌病变，左心室功能不全[8] 。
（6）TNF-α可以促进心肌成纤维细胞增殖并分泌大量的胶原纤维，产生心肌纤维化，使心室产生异常重构，降低心肌顺应性，导致心功能障碍[9-10]；TNF-α还能独立的诱发AT1受体上调，增强AngⅡ的纤维化的作用[11]。
心力衰竭治疗中的抗炎剂药物作用
对于需要长期使用抗炎剂药物的患者，应定期评 估其安全性，以及是否会对身体造成长期损害。
3
联合用药的安全性
当与其他药物联合使用时，应评估抗炎剂药物与 其他药物相互作用的可能性及安全性。
抗炎剂药物的未来研究方向
深入研究作用机制
为了更好地了解抗炎剂药物在心力衰竭治疗中的作用机制，研究 者们将继续深入探讨其作用原理和作用靶点。
寻找更有效的抗炎剂药物
未来研究将致力于开发更高效、低毒的抗炎剂药物，以改善心力衰 竭患者的治疗效果和生活质量。
探索个性化治疗方案
根据患者的具体情况和需求，制定个性化的抗炎剂药物治疗方案， 以提高治疗效果和减少副作用。
抗炎剂药物在心力衰竭治疗中 04 的挑战与对策
抗炎剂药物的耐药性问题
总结词
随着心力衰竭患者长期使用抗炎剂药 物，耐药性问题逐渐凸显，导致药物 疗效降低。
炎症在心力衰竭中的作用
炎症可导致心肌细胞肥大和纤维化，进一步恶化心脏功能。
炎症反应产生的多种细胞因子可作用于心肌细胞，导致心肌 收缩和舒张功能受损。
抗炎剂药物在心力衰竭治疗中
02
的应用
抗炎剂药物的种类
01
非甾体抗炎解疼痛和减轻炎症 。
02
糖皮质激素
新型抗炎剂药物的研发
除了传统的抗炎药物，研究者们正在积极开发新型抗炎剂药物，以 期为心力衰竭治疗提供更多选择。
临床试验结果分析
根据已完成的临床试验结果，部分抗炎剂药物显示出良好的疗效和 安全性，为心力衰竭治疗提供了新的希望。
抗炎剂药物的副作用及安全性问题
1 2
副作用的监测
在治疗过程中，应密切监测抗炎剂药物的副作用 ，如胃肠道反应、肝肾功能损害等，以确保患者 的安全。
感染后炎症细胞因子与心力衰竭关系的研究进展
舒 张 末 期 容 量 指 数 呈 独 立 的 显 著 正 相 关 。表 明 Ｔ Ｆ 浓 度 和 左 心 室 重 构 有 关 。 心 肌 过 度 表 达 Ｎ
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
原发 心 血 管 疾 病 的 严 重 或 终 末 阶 段 。 １９ ９ ０年 Ｌ — ｅ ｖ ｅ等初 步论述炎 性 细胞 因子 在 Ｃ Ｆ中 的作用 后 ， ｉ ｎ Ｃ
［ ｙｗｏｄ ］ ｉ ａ ｍ ｔ ；ｅ ｒｆｉ ｒ；ｙｏ ｉ ｓ Ｋｅ ｒ ｓ ｎ ｍ ａ ｒ ｈ ａｔａｌ ｅ ｃｔ ｎ ｌ ｆ ｏ ｙ ｕ ｋ ｅ
心 力 衰 竭 （ｏａ ｃｒｉ ａ ｕｅ Ｃ Ｆ 是 大 多 数 ｔ ｌ ａｄａ ｆ ｌｒ ， Ｃ ） ｔ ｃ ｉ
轻小 鼠 Ｃ Ｆ症 状 、 高 生 存 率 ； 敲 除 心 肌 细胞 受 Ｃ 提 若 体 ２ 则 加 重 小 鼠 Ｃ Ｆ症 状 、 低 生 存 率 。因 此 ， ， Ｃ 降 Ｔ Ｆ 可 能通过受 体 １ 与 Ｃ Ｆ病 理生 理 过程 ， Ｎ 参 Ｃ 而 受体 ２可 能 起 保 护 心 脏 作 用 。Ｔ ｕａ ａｏ等 测 定 ｓｔ ｔ ｍ 扩张 型心 肌 病 病 人 主 动 脉 根 部 和 冠状 窦 处 的血 清 Ｔ Ｆ ， Ｎ 发现 冠状 窦 处 血 清 Ｔ Ｆ 浓 度显 著 高于 主 Ｎ ． 动 脉根 部 ， 明 Ｃ Ｆ患 者 心肌 细胞 能 分 泌 Ｔ Ｆ ； 表 Ｃ Ｎ 一 多 元直线 回归 分析 显示 ， 清 Ｔ Ｆ 浓 度 和左 心 室 血 Ｎ 一
炎性细胞因子与心力衰竭的相关性研究
慢 性心 力 衰竭 （ Ｃ Ｈ Ｆ ） 是 多 数 心 血 管疾 病 的 终 末 转归 ， 免疫 系统激 活 和 炎症 细胞 因子 的 表达 失 衡 在 慢
１ ． ２ ． ３ 血浆 Ｉ Ｌ － ６、 Ｉ Ｌ ． １ ０测 定 ：采 用 酶 联 免 疫 吸 附 检
测法（ Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ ） 测定 ， 具体操作严格按说明书进行。 １ ． ２ ． ４ 超声心动图检查 ： 患者人选后 ， 于住 院 １ 周内 行 超声 心动 图检查。仪器 为美 国 Ａ Ｔ Ｌ公 司生产 的 ＨＤ Ｉ ３ ０ ０ ０心脏 超声 诊 断仪 ， 探头频率 ２ ． ５～３ ． ５ ＭＨ ｚ 。
・
论 著 ・
炎 性 细 胞 因子 与 心力 衰 竭 的相关 性 研 究
田帅 李 海滨 张素 华
【 摘要】 目的 探讨肿瘤坏死因子一 仅 （ Ｔ Ｎ Ｆ — Ｏ ｔ ） 、 白细胞介素 一 ６ （Ｉ Ｌ ６） － 、 白细胞介素－ １ ０ （ Ｉ Ｌ 一 １ ０ ） 与慢性心力衰竭
对照组 ， 且Ｎ Ｙ Ｈ Ａ心功能分级越高 ， 降低越显著 ， 差异 有 统计 学意 义 （ Ｐ ＜０ ． ０ ５ ） 。心功能 Ⅳ级 患者 的 Ｔ Ｎ Ｆ 一
炎症细胞因子TNF-α在心衰发生机制中的作用(精)
炎症细胞因子TNF-α在心衰发生机制中的作用临床四班王瑶孙遥瑶贾茹周礼馨秦莹李佳宁炎症细胞因子常在心力衰竭病人体内过度表达，通过影响心肌收缩力，引起心肌肥大，诱导心肌纤维化和凋亡，促进心脏重构等作用促进心力衰竭的发生发展，而且炎症因子预示着心血管不良事件的发生，抗炎将是治疗心衰的新目标。
本文将就炎症细胞因子在心衰中的作用进行阐述。
1炎性细胞因子与心衰的联系炎性细胞因子是一类主要由免疫细胞生成的具有许多强大生物学效应的内源性多肽, 可介导多种免疫反应。
心衰病人血清中炎性标志物如: C反应蛋白(CRP) 、肿瘤坏死因子α(TNF-α) 、白介素1 (IL-1) 、白介素6 ( interleukin-6, IL-6 ) 、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)的增高水平都与心衰的严重程度呈正比关系。
血清TNF - α等细胞因子是独立的预测存活率的危险因素。
2心衰时炎症细胞因子的生成促炎细胞因子如TNF-α、IL-1ß、IL-6在正常心脏不表达，而当心肌受损时，这些细胞因子表达上调，合成和释放增加。
在心衰发生过程中细胞因子主要通过3个途径产生：（1）应激激活途径：缺血、缺氧、感染等可激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）、信号转导物和转录激活剂（STAT）、钙调神经磷酸酶（calcineurin）通路，这些信号通路又激活转录因子NF-κB及AP-1，促进细胞因子基因表达，导致细胞因子大量产生。
（2）活性氧激活途径：活性氧能促进细胞因子的释放。
心肌缺血-再灌注过程中产生的大量活性氧可通过多种信号途径促进细胞因子释放，如H2O2可通过p38MAPK通路直接诱导心肌TNF-α的产生。
（3）细胞因子的放大作用：通过正反馈环路，细胞因子具有自我放大效应，如心肌缺血局部TNF-α产生增加，后者可促进邻近正常心肌TNF-α释放增加，从而使细胞因子效应增强，炎症细胞因子还能将炎症细胞募集到受损心肌部位。
研究显示心肌缺血早期就可产生趋化因子——单核细胞趋化蛋白，促进单核细胞从血液转移至炎症部位，使局部细胞因子增加、炎症反应效应增强。
细胞因子与心力衰竭关系的研究进展
细胞因子与心力衰竭关系的研究进展心力衰竭是一种常见的心血管疾病，其主要特征是心脏无法有效泵血供应给全身组织和器官的能力下降。
细胞因子在心力衰竭的发病机制中起着重要的作用。
细胞因子是一类蛋白质分子，由免疫细胞和非免疫细胞产生，可以调节和调控多种生理和病理过程。
本文将探讨细胞因子在心力衰竭中的研究进展。
炎症反应在心力衰竭中起着关键作用，并与多种病理过程密切相关。
研究表明，细胞因子通过介导炎症反应，参与了心力衰竭的发展。
例如，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种重要的炎症介质，在心力衰竭中被过度激活。
研究发现，TNF-α可以促进心肌细胞凋亡和心肌纤维化，导致心肌结构和功能的进一步损害。
因此，抑制TNF-α的活性可能成为治疗心力衰竭的新策略。
除了TNF-α，白细胞介素-6（IL-6）也在心力衰竭的发展中发挥重要作用。
研究表明，IL-6水平升高与心力衰竭的严重程度和预后密切相关。
IL-6的过度激活可以增加心脏肌肉纤维的凋亡和纤维化，同时导致心动过速和心律失常等症状。
因此，针对IL-6的治疗可能有助于改善心力衰竭患者的预后。
除了炎症反应，氧化应激也是心力衰竭的重要发病机制之一、氧化应激是指体内产生的活性氧化物超氧化物和过氧化氢的水平升高，导致细胞膜的脂质过氧化以及DNA和蛋白质的氧化损伤。
细胞因子在氧化应激中起着重要作用。
研究发现，肿瘤坏死因子受体超家族成员-4（TNFRSF4）和白细胞介素-18（IL-18）等细胞因子在氧化应激中发挥重要作用。
抑制这些细胞因子的活性可能有助于减轻氧化应激对心肌的损害。
另外，细胞因子还通过调节心肌细胞的钙离子内流和释放来影响心肌收缩力和舒张功能。
研究发现，肿瘤坏死因子-β（TNF-β）和白细胞介素-1（IL-1）等细胞因子可以降低心肌收缩力，并导致心肌舒张功能的损害。
因此，通过干预细胞因子对钙离子的调控，可能有助于提高心力衰竭患者的心肌收缩力和舒张功能。
此外，近年来的研究还发现，干扰素-γ（IFN-γ）在心力衰竭中的作用。
心力衰竭炎症标志物研究进展
心力衰竭炎症标志物研究进展心力衰竭，即心脏功能减退导致心血管系统无法满足身体组织和器官的需求。
它是一种严重的心血管疾病，是全球公认的健康问题之一。
虽然心力衰竭的发病机制十分复杂，但炎症反应在其发展过程中扮演了重要的角色。
因此，研究心力衰竭炎症标志物对于其早期诊断、干预和监测具有重要意义。
炎症反应在心力衰竭中起到双重作用。
一方面，慢性炎症反应可导致心肌结构和功能的损害。
心肌细胞受到损害后，产生炎症介质如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-β（IL-β）、C-反应蛋白（CRP）等，进一步激活免疫系统和炎症反应。
这种炎症反应会导致心肌细胞的坏死和凋亡，导致心肌纤维间隙增大、心肌纤维化和血管痉挛等改变，最终导致心脏重塑和功能下降。
另一方面，炎症反应也是心脏功能恢复的重要组成部分。
炎症反应可促进组织修复和再生，促进心肌细胞增殖和血管新生。
因此，深入研究心力衰竭炎症标志物对于理解病理机制、寻找干预靶点具有重要意义。
自2000年以来，研究心力衰竭炎症标志物取得了重要进展。
首先，大量研究表明，心力衰竭患者体内的炎症标志物水平明显增高。
临床研究发现，TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子在心力衰竭患者中呈显著升高的趋势。
这些炎症因子的升高与心力衰竭的病情严重程度相关，可以用于评估患者的病情和预后。
同时，其他炎症标志物如CRP和降钙素原等也被广泛研究。
这些标志物的升高提示心力衰竭患者存在炎症反应，同时也与心脏重塑、功能下降和迟发心肌损伤等有关。
其次，研究发现慢性炎症反应与心力衰竭的发病机制密切相关。
长期暴露于炎症环境下，心肌细胞和内皮细胞会产生一系列炎症介质，如细胞因子、趋化因子和黏附分子等，进一步加重炎症反应。
这些炎症介质的过度激活会导致心肌细胞的功能异常和细胞外基质的改变，从而影响心脏的收缩和舒张功能。
此外，炎症反应还可以激活一系列与心力衰竭发展相关的信号通路，如核因子-κB（NF-κB）和Janus激酶-信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）等。
炎症反应在慢性心力衰竭中的作用研究进展
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临床 内科 杂 志 ２ ０ １ ３年 ５月第 ３ ０卷 第 ５期
Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ Ｍｅ ｄ ， Ｍａ ｙ ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． ３ ０ ， Ｎ ｏ ． ５
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继 续 教 育 园地 ・
炎症 反应 在 慢 性 心 力衰 竭 中的 作 用研 究进 展
一
直 接的负性 肌力 作用 。在心肌 收缩过 程 中 Ｔ Ｎ Ｆ — ｏ ｔ 和 Ｉ Ｌ － ６还可
通过减少胞浆 ｃ ａ “， 改 变肌浆 网功能而 直接 地抑制 心肌 收缩 。
此外 ， Ｔ Ｎ Ｆ 一 还 可通 过一 氧化 氮 （ Ｎ Ｏ） 依赖 地减 弱肌 原纤 维对 Ｃ ｄ 的敏感性而 问接地抑 制 心肌收缩 … 。心肌表 面有 肿瘤坏
与静态组织 比较 ， 应激反应和损 伤修复 的过程对 于 的。首 先 ， 心 肌 细胞 的 增殖 能 力有 限； 其次 ， 心脏在整个 应激过 程 中需要 保 持足够 的代 偿 才能满
足人体需要 ； 最后 ， 心 肌坏死 细胞需要 立 即更新 以维持 结构 的 完整性 。虽然炎症反 应的最 终 目标是 防止 由机械 应力 和损 伤 修复引起 的应激 ， 但在这个 过程 中可导致 心肌细胞在分 子水平 和结构 上的广泛重塑 ， 在临床 上主要表现 为心室腔大小 和形状
常 文静 蔡辉
［ 关键词 ］ 心力 衰竭 ， 慢性 ； 炎症反应 ； 左心室收缩功能障碍 ； 心室重塑 ； 内皮功 能障碍 ； 并发症
慢性心力衰竭是多种心血管疾病 共 同的主要死亡 原因 ， 除 已知 的 肾素一 血 管紧张素一 醛 固酮 系统 、 交感 神经 系统兴奋性 增 高和多种 内源性神 经 内分 泌激 活外 ， 近年 研究 发 现 ， 炎症反 应 长期 、 慢性 激活可导致左心室收缩功能 障碍 、 促进 心室重塑 、 内 皮功能障碍 、 加重心 肌损 伤和心 功能 恶化 ， 并 与贫 血 、 恶病 质 、 抑郁 等并发症 的发 生密切 相关 。我 们就炎 症反 应在 慢性 心力 衰竭病理改变和并发症中的作用进展进行 综述 。
免疫炎症反应在心力衰竭心肌纤维化中的研究进展
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.20.021㊃专题综述㊃免疫炎症反应在心力衰竭心肌纤维化中的研究进展①陈纪烨 马度芳② 王永成② 周国锋 张永健 李 晓② (山东中医药大学,济南250011) 中图分类号 R541 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2020)20⁃2534⁃06①本文为国家自然科学基金项目(No.81673970)㊂②山东中医药大学附属医院,济南250011㊂作者简介:陈纪烨,男,在读硕士,主要从事心血管疾病的中西医结合诊疗㊁心肌微血管损伤与自主神经重构方面的研究㊂通讯作者及指导教师:李 晓,男,博士,教授,博士生导师,主要从事心血管疾病的中西医结合诊疗,心肌微血管损伤与自主神经重构方面的研究,E⁃mail:lixiao617@㊂[摘 要] 心肌纤维化与心力衰竭㊁心肌梗死及高血压等疾病密切相关,是以细胞外基质代谢失调㊁胶原成分比例失调且排列紊乱为特征的一种疾病㊂关于心力衰竭的发病机制一直备受关注,研究发现除了神经㊁体液调节机制外,由免疫炎症反应导致的心肌纤维化也是造成心力衰竭的重要原因㊂炎症细胞因子可介导多种免疫反应,影响心肌细胞的收缩功能,诱导心肌纤维化,导致心力衰竭㊂了解免疫炎症机制在心肌纤维化中的作用,有助于从免疫炎症角度进一步了解心肌重构,为心力衰竭的预后及治疗提供新思路㊂本文就免疫和炎症反应参与心肌纤维化的机制进行综述㊂[关键词] 免疫炎症反应;心肌纤维化;心力衰竭Research progress on immune inflammatory response in myocardial fibrosis of heart failureCHEN Ji⁃Ye ,MA Du⁃Fang ,WANG Yong⁃Cheng ,ZHOU Guo⁃Feng ,ZHANG Yong⁃Jian ,LI Xiao .The Affiliated Hospital of Shandong University ,Jinan 250011,China[Abstract ] Myocardial fibrosis is closely related to heart failure,myocardial infarction and hypertension,which is a diseasecharacterized by imbalance of extracellular matrix metabolism,imbalance of collagen composition and disordered arrangement.Pathogenesis of heart failure has been receiving much attention.Studies have found that in addition to neurological and humoral regulation mechanisms,myocardial fibrosis caused by immune inflammatory response is also an important cause of heart failure.Inflammatory cytokines can mediate a variety of immune responses,affect the contractile function of cardiomyocytes,induce myocardial fibrosis,leading to heart failure.Understanding role of immune inflammatory mechanisms in myocardial fibrosis helps tofurther understand myocardial remodeling from perspective of immune inflammation,providing new ideas for prognosis and treatment of heart failure.This article reviews the mechanism of immune and inflammatory responses involved in myocardial fibrosis.[Key words ] Immune inflammatory response;Myocardial fibrosis;Heart failure 心力衰竭是指由于各种器质性或功能性的心脏疾病导致心室充盈或者射血功能受损的一种疾病,是多种心血管疾病进展的终末阶段,具有较高的发病率和死亡率,日益成为危及人类健康的重大公共卫生问题[1]㊂心肌纤维化是心力衰竭的主要病理改变,是心室重构的主要原因,可导致心肌顺应性降低㊁心脏舒缩功能受损,长期的容积或压力过负荷最终可引起心力衰竭[2]㊂有研究显示,改善心肌纤维化可以延缓心力衰竭进程㊁改善心功能,已经成为治疗心力衰竭的新靶标[3]㊂越来越多的证据显示,免疫炎症反应在心肌纤维化的过程中发挥重要作用,通过调节异常的免疫炎症反应可能是改善心肌纤维化的新途径[4,5]㊂炎症是心肌纤维化的重要诱发因素,在多种心血管疾病中,炎症反应与心肌纤维化常常并存于同一病变部位㊂当心脏急性或慢性损伤时,免疫系统激活,释放多种炎症因子,激活心肌成纤维细胞,导致胶原代谢异常,心肌细胞坏死㊁变性,从而引起心肌纤维化等病理变化㊂1990年Leslie 等[6]首次提出炎症细胞与左室纤维化密切相关,该实验发现在早期的急性炎症期,CVB3感染的A /J 小鼠出现低程度的心肌纤维化,但随着炎症反应的扩大,出现大量的淋巴细胞浸润在整个心肌组织以及病变损伤部位㊂近些年,随着研究的不断深入,各种临床和实验研究不断有证据证明免疫炎症反应与心肌纤维化具有密切的关系㊂因此,心力衰竭的短期治疗目标是通过改善患者的临床症状从而缓解病情,而长期治疗目标则是通过逆转由免疫炎症反应等多种不利因素导致的心肌纤维化等靶器官损伤,进而改善心力衰竭患者的生存预后㊂现已明确获得性免疫系统和固有免疫系统介导的慢性炎症反应参与心肌纤维化进展,因此本文将对免疫炎症对心肌纤维化的作用及其机制和最新研究进展加以综述,旨在从免疫学角度更好地理解炎症过程,有助于早期改善心肌纤维化以预防心力衰竭的发生㊂1 获得性免疫系统与心肌纤维化获得性免疫系统主要由T细胞和B细胞介导, T细胞表面存在多种重要的膜蛋白,参与T细胞的活化㊁增殖㊁分化及免疫效应功能,如CD4和CD8分子㊂成熟B细胞主要存在于外周淋巴器官(如脾脏)内,其表面膜分子主要参与活化㊁增殖㊁抗原提呈与产生抗体㊂1.1 T淋巴细胞与心肌纤维化 T细胞是淋巴细胞中数量最多㊁功能最复杂的一类细胞,主要分为CD4+和CD8+T淋巴细胞2大亚群㊂研究发现,T细胞在多种心脏疾病中被募集到心脏的局部,参与多种原因所导致的心肌纤维化㊂有研究指出,CD8+T 细胞㊁CD4+T细胞亚群(包括Th1㊁Th2㊁Th17㊁Treg)的局部和全身适应性免疫激活可导致小鼠慢性缺血性心力衰竭[7]㊂T淋巴细胞可直接激活心肌成纤维细胞,也可通过释放炎症因子和趋化因子间接作用于心肌成纤维细胞㊂CD4+T淋巴细胞也称为辅助T(Th)细胞,传统上是根据细胞因子的产生特征分类的,最常见的分类包括Th1㊁Th2㊁Th17和调节性T细胞(regulatory T cells,Treg),这些亚群对免疫系统的整体功能具有重要调节作用,尤其是Th1/Th2和Th17/Treg之间的平衡对维持机体内在的免疫调节的稳定具有重要作用,见图1㊂Laroumanie等[8]研究显示在压力超负荷所致的心衰小鼠模型中,缺乏CD4+T细胞的小鼠通过减少胶原的沉积可显著改善心肌纤维化程度,并发现巨噬细胞浸润减少㊂因此,CD4+T细胞的免疫调节治疗可能是改善心力衰竭心肌纤维化的一种新的治疗策略㊂ CD8+T淋巴细胞具有细胞毒性作用,在心肌纤维化过程中作用复杂,主要通过以下3种途径参与图1 CD4+T细胞亚群诱导心肌纤维化的示意图Fig.1 Schematic diagram of CD4+T cell subsets inducing myocardial fibrosis心肌纤维化的过程:①CD8+T淋巴细胞活化后可通过介导穿孔素依赖机制诱发严重的炎症反应,导致心肌纤维化;②CD8+T淋巴细胞可通过触发细胞凋亡机制引起心肌纤维化;③活化的CD8+T细胞与巨噬细胞的直接接触是巨噬细胞活化和炎症启动的关键,从而使心肌成纤维细胞表型发生转变,激活免疫应激反应,最终导致心肌纤维化[9,10]㊂目前,针对CD8+T淋巴细胞在心肌纤维化形成过程中作用的研究较少,CD8+T淋巴细胞诱发炎症反应导致心肌纤维化的具体机制尚需进一步研究㊂1.2 Th1和Th2细胞与心肌纤维化 在正常人体中,Th1和Th2细胞功能保持动态平衡,分别通过不同方式调节心脏成纤维细胞活性,打破这种平衡会导致免疫功能的紊乱,从而诱发心肌纤维化㊂Th1细胞主要分泌干扰素⁃γ(IFN⁃γ)㊁IL⁃2和TNF⁃α等,介导细胞免疫应答调控,参与激活巨噬细胞和介导迟发性超敏反应;Th2细胞主要分泌IL⁃4㊁IL⁃10㊁IL⁃5等,介导体液免疫应答的调控[7]㊂Th1型细胞因子是促炎细胞因子,可促进心肌纤维化的发生发展,而Th2型细胞因子是抗炎细胞因子,具有改善心肌纤维化的作用㊂Nevers等[11]研究显示,在左心室压力超负荷模型中,活化的Th1细胞与成纤维细胞之间的直接黏附作用可促进TGF⁃β合成,从而导致成纤维细胞转化为肌成纤维细胞㊂Th1细胞表达的增加可使心肌胶原数量增加,并增强胶原交联性,最终导致心肌僵硬度增加,Th2细胞表达的增加则可减少心肌胶原的数量,改善心肌纤维化[12]㊂Yu等[13]研究发现Th1型细胞因子主要参与心肌纤维化的早期阶段,而Th2型细胞因子主要参与心肌纤维化的晚期阶段㊂Th1/Th2细胞的免疫功能失衡可能是导致心力衰竭病理性自身免疫应答的重要机制之一,并在心肌纤维化的过程中发挥重要作用㊂T细胞可通过调解巨噬细胞活性影响心肌纤维化,Th1细胞可通过释放促炎细胞因子激活巨噬细胞,Th2细胞则可释放抑炎细胞因子从而抑制巨噬细胞活性[14]㊂在心力衰竭的心肌细胞中,与Th1细胞和Tregs相比, Th2和Th17细胞较有优势㊂近年来通过对心力衰竭的抗炎治疗发现,β受体阻滞剂㊁他汀类药物和胸腺五肽等药物可通过调节Th1/Th2细胞免疫平衡发挥改善心力衰竭的作用[15]㊂但Th1/Th2细胞功能失衡在心肌纤维化中的具体生物学机制及其在不同病因引起的心衰中的作用尚不明确,因此,如何通过调节Th1/Th2细胞免疫功能平衡改善心肌纤维化还有待进一步的研究㊂1.3 Th17和Treg细胞与心肌纤维化 Th17细胞和Treg细胞均来源于CD4+T细胞亚群,但其作用却相反,在特定的免疫微环境下,二者可以相互转化㊁相互制衡,它们之间的平衡可能对控制炎症和改善心肌纤维化具有重要作用㊂Th17细胞是一类以大量分泌IL⁃17为主要特征的一种新型辅助T细胞㊂IL⁃17是一种具有多种促炎功能的多效细胞因子,可通过促进中性粒细胞和巨噬细胞在T细胞活化部位的持续浸润加重炎症损伤㊂并且Th17细胞还会扩大体内多种免疫细胞(如Th1和Th2淋巴细胞)产生的局部炎症反应㊂Cortez等[16]研究证明Th17细胞与胶原代谢和心肌纤维化密切相关㊂Feng等[17]研究表明,在异丙肾上腺素诱导的心衰大鼠模型中,IL⁃17可通过RANKL/OPG和MMP/TIMP信号通路诱导心肌纤维化,最终导致心力衰竭,而阻断IL⁃17可抑制心肌纤维化,促进炎症消退,降低Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原水平㊂苏兆亮等[18]研究发现IL⁃17可能通过PKCβ⁃ERK1/2⁃NF⁃кB通路促进心肌成纤维细胞Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达㊂Treg细胞是具有免疫抑制功能的CD4+T细胞亚群,其调控免疫应答的一个重要机制是通过分泌IL⁃10控制炎症反应㊁维持免疫稳态,并且IL⁃10可能通过调节Treg细胞和CD4+T细胞在ERK㊁PI3K/AKT和Stat3通路中的反应缓解心脏纤维化进程[19]㊂有研究发现,在体外实验中,Tregs能抑制α⁃SMA和MMP⁃3表达,从而抑制心肌纤维化,且其可能通过调节成纤维细胞的表型和功能抑制心室重构[20]㊂Kanellakis等[21]研究证明Tregs转移是改善心肌纤维化的有效治疗策略㊂当组织损伤持续存在时,损伤修复迁延不愈会诱导慢性炎症发生,慢性炎症持续存在是导致心肌纤维化的主要原因,提示炎症局部的免疫微环境与心肌纤维化的预后密切相关㊂Th17型免疫成分主导的免疫微环境促进心肌纤维化,而Treg型免疫成分主导的免疫微环境抑制心肌纤维化㊂尽管针对在心力衰竭患者体内Th17和Treg细胞之间失衡的研究得到了广泛关注,并且通过调节Th17和Treg细胞之间的平衡对改善心肌纤维化起到了积极作用,但心肌纤维化与Th17/Treg失衡的具体机制和相互关系仍不明确㊂1.4 B淋巴细胞与心肌纤维化 B淋巴细胞来源于造血干细胞,通过提呈抗原并分泌抗体㊁提供协同刺激信号及分泌细胞因子等方式调节免疫反应㊂Cordero⁃Reyes等[22]通过AngⅡ诱导的心衰模型小鼠发现,B细胞缺失可导致促炎因子表达降低和心肌肥大㊁胶原沉积及心肌细胞凋亡减轻,此外,体外研究表明,活化的B细胞能够刺激心肌成纤维细胞产生胶原,促进心肌纤维化㊂提示在心力衰竭心肌纤维化发展过程中,除T细胞外,B细胞也发挥重要作用㊂B淋巴细胞主要通过3种途径参与心肌纤维化进程:①与T细胞相互作用,尤其是Th1细胞,可刺激循环中产生炎症细胞因子(如IL⁃6和TNF⁃α等),这些炎症细胞因子的激活会抑制心肌的舒缩功能,导致心肌纤维化,且B细胞会直接产生IL⁃6㊁IL⁃1β和TNF⁃α等炎症细胞因子,从而扩大炎症反应[23];②活化后的B细胞可通过补体介导的细胞毒性反应或诱导心肌细胞凋亡等机制损伤心肌[24];③B细胞活化后,TOLL样受体(TLR)介导的免疫炎症途径被大量激活,从而促进炎症反应和心肌纤维化等多种病理过程[25]㊂此外,还有研究发现B细胞会刺激MMP⁃9的分泌,促进细胞外基质沉积[26]㊂这些重要的研究表明导致B细胞激活的通路在心力衰竭心肌纤维化的发生发展中起着重要作用㊂2 天然免疫系统与心肌纤维化天然免疫系统是机体抵御病原微生物入侵的第一道防线,单核巨噬细胞㊁树突状细胞㊁自然杀伤细胞㊁补体㊁细胞因子和黏附分子等均为天然免疫系统的重要组成部分㊂其中由中性粒细胞和单核巨噬细胞介导的炎症级联反应是导致心肌纤维化的常见机制之一,可分泌IFN⁃γ㊁IL⁃6和TNF⁃α等多种促炎细胞因子,进而导致心肌纤维化㊂2.1 肥大细胞 在心脏容量超负荷或心肌组织受损等病理状态下,心脏中的大量肥大细胞会浸润聚集,并通过释放促进血管周围及心肌间质纤维化的刺激因子和生长因子导致心脏胶原纤维沉积㊁心肌顺应性降低,促进心室重构,最终引起心力衰竭[27]㊂Mclarty等[28]研究表明,在左心室压力超负荷模型小鼠中,肥大细胞缺失的小鼠血管周围纤维化程度减弱,心力衰竭的进展得以延缓㊂体外实验表明,肥大细胞可直接作用于心肌成纤维细胞,诱导心肌成纤维细胞的活化和增殖,促进胶原沉积[29]㊂此外,肥大细胞脱颗粒物质在心肌纤维化中发挥重要作用,其释放的组胺㊁炎症介质㊁细胞因子㊁生长因子㊁糜蛋白酶㊁类胰蛋白酶等物质共同形成局部纤维化的免疫微环境,促进肌成纤维细胞分化和胶原合成[30]㊂近年来,由肥大细胞分泌的糜蛋白酶㊁类胰蛋白酶在心肌纤维化中的重要性得到广泛关注,它们通过激活TGF⁃β1信号通路促进成纤维细胞的活化和分化[27]㊂但也有一些研究表明,肥大细胞具有抑制心肌纤维化的作用,这可能与巨噬细胞相似,肥大细胞通过改变生长因子和蛋白酶表达谱对局部免疫微环境因素做出反应㊂总之,肥大细胞在心肌纤维化中的作用仍未充分明确,其如何促进心肌纤维化及如何在体内与成纤维细胞相互作用尚不清楚,是深刻挖掘肥大细胞在心肌纤维化中潜在作用需要明确的问题㊂2.2 中性粒细胞 中性粒细胞在促进心脏炎症反应和调节心肌纤维化中具有重要作用㊂Horckmans 等[31]研究发现中性粒细胞可通过调控巨噬细胞表型减轻炎症反应㊁改善心肌纤维化㊂Wu等[32]研究发现CD11b+Gr1+中性粒细胞通过释放的S100a8/ a9促进炎症细胞浸润,激活心肌成纤维细胞,导致心肌纤维化,抗s100a9抗体可减轻AngⅡ诱导的炎症反应,并可减轻炎症引起的血管周围间质纤维化,提示S100a8/a9在炎症和心肌纤维化的发生中发挥重要作用㊂以上研究均表明中性粒细胞参与心肌纤维化的过程,因此,深入研究中性粒细胞在心肌纤维化中的免疫调节机制对心肌纤维化的靶向治疗药物研究至关重要㊂2.3 巨噬细胞 心脏中的大量巨噬细胞浸润是导致心肌纤维化的重要原因㊂巨噬细胞主要可分为2种表型,包括M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞,在局部免疫微环境因素(如细胞因子等)与参与反应的细胞亚型影响下,二者在炎症的不同阶段发挥不同作用,且M1/M2型巨噬细胞比例的动态变化与炎症㊁心肌纤维化和血管生成的调节有关[33]㊂IFN⁃γ诱导活化的M1型巨噬细胞通过与TNF⁃α结合介导Th1方向的极化免疫反应;相反,由IL⁃4或IL⁃13诱导的M2型巨噬细胞表达大量IL⁃10,通常介导Th2方向的极化免疫反应[34]㊂Falkenham等[35]通过耗竭循环的单核细胞防止损伤部位心肌巨噬细胞的浸润导致表达活化成纤维细胞表型的细胞显著减少,从而导致胶原沉积减少,心肌纤维化改善㊂Frangogiannis等[36]研究发现,在心肌纤维化的小鼠模型中,趋化因子介导的巨噬细胞募集对纤维化的发展至关重要㊂巨噬细胞通过与成纤维细胞的相互作用是改善心肌纤维化的潜在机制㊂巨噬细胞主要通过以下3种途径参与心肌纤维化过程:①巨噬细胞分泌多种细胞因子(如IL⁃1和TNF⁃α等)和生长因子(如FGFs和PDGFs等)调控成纤维细胞的活化和增殖;②巨噬细胞可通过分泌使成纤维细胞失活的介质或清除凋亡的肌成纤维细胞抑制成纤维细胞活化;③巨噬细胞通过调节MMP/TIMP间的平衡调控ECM重塑,参与心肌纤维化的过程[37]㊂此外也有多项研究证明,通过抑制MCP⁃1可显著减少巨噬细胞浸润,改善心肌纤维化[33]㊂MCP⁃1的趋化作用通过CCR2完成,CCR2作为MCP⁃1的特异受体,与炎症反应和心肌纤维化密切相关,Epelman等[38]研究指出,通过敲除骨髓细胞中的CCR2,阻断MCP⁃1与CCR2的信号传导可显著缓解AngⅡ诱导的炎症和纤维化㊂总之,越来越多的证据证明巨噬细胞在心肌纤维化中具有重要作用,但未来的研究应是结合蛋白组学㊁转录组学和表观遗传学的方法通过调节心脏巨噬细胞表型探索心肌纤维化的治疗策略㊂2.4 TOLL样受体 TOLL样受体是固有免疫系统中的重要细胞表面跨膜蛋白受体,目前认为,TLR2㊁TLR4和TLR5可能在心肌纤维化的发生发展中发挥重要作用㊂TLR4可通过髓样分化因子88 (MyD88)依赖性或非MyD88依赖性2条细胞信号转导通路启动心肌细胞免疫反应,释放炎症因子,引发细胞外基质沉积,促进心肌纤维化发展[39]㊂TLR4的活性与心肌纤维化密切相关,应用TLR4抑制剂或TLR4信号下游分子抑制剂,以及在TLR4基因敲除的小鼠中,均出现炎症因子表达较少,心肌纤维化程度减轻,心功能改善等现象[40,41]㊂Liu等[42]研究发现,TLR4可通过调节Th1/Th2平衡发挥对心脏的保护作用㊂TLR5的敲除可改善压力负荷诱导的小鼠巨噬细胞浸润,抑制炎症反应,改善心肌纤维化,提高心功能[43]㊂Spurthi等[44]研究指出TLR2敲除小鼠的心肌成纤维细胞数量明显高于野生型小鼠,并指出TLR2的缺失会诱发心肌纤维化,这可能是心脏不良重构和收缩功能障碍的原因㊂上述研究提示TOLL样受体与心肌纤维化密切相关,但其参与心肌纤维化的具体靶点和过程还需要进一步研究㊂2.5 补体 补体作为炎症反应过程中的重要介质,其介导的炎症反应在多种心血管疾病中发挥重要作用㊂C3作为补体系统的核心组分,可通过调控巨噬细胞极化参与炎症反应和心肌纤维化过程[45]㊂Wu 等[46]研究发现补体C1Q肿瘤坏死因子相关蛋白(C1QTNF1)通过激活AMPKA抑制心肌肥厚和纤维化,改善心脏功能,且C1QTNF1可抑制心肌成纤维细胞的活化和功能,提示靶向C1QTNF1可能是逆转病理性心肌肥厚和心肌纤维化的有效策略㊂Zhang 等[47]研究表明,补体激活和补体因子5a(C5a)介导的巨噬细胞浸润在AngⅡ诱导的炎症和纤维化重塑过程中发挥重要作用㊂Iyer等[49]研究证实,过度的补体激活可导致C5a与其G蛋白偶联受体(C5aR)结合,从而出现损伤部位炎症细胞的募集及炎症细胞因子的释放,而使用C5aR受体拮抗剂PMX53能够通过抑制炎症细胞浸润减少间质和血管周围纤维化,改善心功能㊂因此,未来的研究应该探索新型的补体抑制剂,通过靶向抑制特定蛋白和特异性受体改善炎症与心肌纤维化,以期进一步改善心力衰竭的预后㊂3 展望本文主要阐述了天然免疫系统和获得性免疫系统介导的慢性炎症反应与心肌纤维化之间的相互关系及可能的影响机制㊂调节先天性和获得性免疫反应的失调可能会成为心肌纤维化研究的重要方向,但该研究还处于初级阶段,未来对重要的炎症因子㊁促纤维细胞因子㊁表观遗传和免疫细胞之间内在关系的探索研究可帮助研究人员通过调节病变局部的免疫微环境改变炎症性质,改善心肌纤维化,达到改善心力衰竭患者临床预后和降低死亡率的最终目标㊂参考文献:[1] Giamouzis G,Kalogeropoulos A,Georgiopoulou V,et al.Hospitalization epidemic in patients with heart failure:Risk factors,risk prediction,knowledge gaps,and future directions[J].J Card Failure,2011,17(1):54⁃75.[2] Li L,Zhao Q.Extracellular matrix remodeling and cardiac fibrosis[J].Matrix Biol,2018,68⁃69:490⁃506.[3] 刘启方,黄 晶,田龙海,等.microRNA⁃25通过HMGB1途径降低缺氧/复氧H9C2心肌细胞纤维化[J].中国免疫学杂志, 2019,35(12):1416⁃1420.Liu QF,Huang J,Tian LH,et al.microRNA⁃25protect against myocardial fibrosis in H9C2cell induced by hypoxia/reoxygenation through HMGB1pathway[J].Chin J Immunol,2019,35(12): 1416⁃1420.[4] 蓝景生,张 震,罗 薇,等.大蒜素对心肌纤维化的影响及对TLR4/NF⁃κB信号通路的作用[J].中国免疫学杂志,2016, 32(4):500⁃503,508.Lan JS,Zhang Z,Luo W,et al.Effects of Allicin on myocardial fibrosis and TLR4/NF⁃κB pathway[J].Chin J 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细胞因子与心力衰竭关系的研究进展
用 于 心 肌 细胞 外 ，Ｎ 一 Ｔ Ｆ 仅还 可 通 过 促 进 Ｉ一 Ｂ， 一 ， 干 扰 Ｌ １ Ｉ ６＾ Ｌ ｙ
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７ ・ ２
中 华 保健 医学 杂 志 ２０ ｏ ８年 第 １ Ｏ卷 第 １ 期
细胞 因子 与 心 力衰竭 关 系的研 究进 展
吴 晓光 综述 王 冬 梅 审 校
（ 阳 军 区 总 医院 心 内 科 ， 宁 沈 阳 １ ０ １ ） 沈 辽 １０ ６
子 系统 ， 此 形 成 恶 性 循 环 。 因此 ， 们 开 始 了 抗 细 胞 因 子 如 人
治疗 Ｃ ＨＦ的探 讨 。本 文 主 要 综 述 目前 研 究 较 多 的 细胞 因 子 Ｔ Ｆ 仅 和 白细 胞 介 素 ６ ｉｔ ｌｕ ｉ一 ， 一 ） Ｃ Ｆ 中所 起 Ｎ一 （ ｅ ｅ ｋｎ ６ Ｉ ６ 在 Ｈ ｎｒ Ｌ 的 作用 及 抗 细胞 因子 治 疗 研 究进 展 。 １ 细胞 因子 与 Ｃ ｔ ＩＦ 细胞 因子 可 长 期 影 响 心 肌 和 血管 组 织 的重 塑 ， 与 Ｃ Ｆ 参 Ｈ 的 病 理 生 理 过 程 。 细胞 因 子 对 炎 性 过 程 （ 如 心 肌 炎 、 血 例 败 症 和 移 植 后 排 异 反应 ） 心 肌 有 抑 制 作 用 。 然 而 ， 胞 因 子 的 细 似乎 对没 有 明显 炎 症 过 程 （ 如 缺 血 性 和 特 发 性 扩 张 性 心 肌 例
［ 关键词 ］ 心力衰竭 ； 细胞因子； 治疗 ［ 中图分类号 ］ Ｒ ４ ． ５ １ ６ ［ 文献标识码 ］ Ａ ［ 文章 编号 ］１７ — ９ ３２０ ）１ ０ ７— ３ ６ ３ １ １（０ ８０ — ０ ２ ０
细胞因子与心力衰竭关系的研究进展
细胞因子与心力衰竭关系的研究进展心力衰竭是一种心脏无法有效泵血并满足机体需求的病症，严重影响患者的生活质量和预后。
细胞因子在心力衰竭的发病机制中起着重要作用，其研究进展对于心力衰竭的治疗和预防具有重要意义。
细胞因子是一类具有调节细胞生物学功能的蛋白质分子，主要包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-1及IL-6）、干扰素（IFN-γ）等。
这些细胞因子在心力衰竭的发病过程中通过多种途径参与了心脏重塑、炎症反应、纤维化和细胞凋亡等，进而导致心功能的损害。
过去的研究表明，TNF-α是心力衰竭患者血液中最常见的细胞因子之一，其水平与心臟负荷增加相关。
TNF-α参与了心肌细胞的凋亡和线粒体损伤。
此外，IL-1和IL-6等细胞因子的异常表达也在心力衰竭的发病过程中起着重要作用。
这些细胞因子通过免疫细胞的激活以及心肌细胞内一系列信号通路的激活，最终导致心肌纤维化和心肌重塑。
近年来，研究人员通过多种途径来探索细胞因子与心力衰竭之间的关系。
一方面，通过检测心力衰竭患者血液或组织中细胞因子的表达水平，可以进一步了解细胞因子在心力衰竭的发病机制中所起的作用。
例如，一项研究发现心力衰竭患者血液中TNF-α水平升高与预后不良相关，提示其在心力衰竭预后中的重要性。
另一方面，研究人员通过干预细胞因子的表达或调节其受体信号通路，探索利用细胞因子疗法来治疗心力衰竭的可能性。
多项临床试验已经展示了针对TNF-α的药物治疗心力衰竭的可行性和有效性。
例如，利用抗TNF-α的药物治疗心力衰竭可以改善患者的心功能、生活质量和预后。
此外，细胞因子也被研究人员用作预测心力衰竭发展和预后的标志物。
通过测定细胞因子的水平，可以帮助医生评估患者的心力衰竭严重程度和预后，并指导患者的治疗方案。
例如，研究发现高IL-6水平与心功能减退的严重性相关，可作为心力衰竭预后不良的预测指标。
总体而言，细胞因子与心力衰竭之间的关系是一个复杂的领域，研究进展不断。
炎症因子与慢性心力衰竭
原结 构 ， 进心脏重构 ， 促 心功 能进 行 性 恶化 ’ 。
治疗效果 的标记物 ，ｓ Ｒ ｈ－ Ｐ越高 ， Ｃ 心衰 临床症状 越重 ， Ｆ Ｅ
值 越 低 ， Ｙ Ａ 心 功 能 分 级 越 高 ， 活 质 量 越 差 ， 经 内分 泌 Ｎ Ｈ 生 神
激 相互作用 ， 激活的炎症 介质 、 活性 氧 自由基和神 经 内分泌 系统形成相互调节 的网络 ， 同参与慢性心衰 的发生发展 。 共 慢性心衰氧化系统和抗氧化系统失衡 ， 氧化物不适 当地 过度表达 ， 氧化物 减少 ， 抗 活性 氧 化物 （ Ｏ ）如尿 酸、 代 Ｒ Ｓ 硫 巴比妥 酸 反 应 物 、 ． 前 列 腺 素 Ｆ ｏ 等 有 不 同程 度 的 增 ８异 ２ｔ 高 』一 氧化氮合酶 （ Ｏ ） ， Ｎ Ｓ 亦产 生过 多 ， 氧化程度 超 出了氧 化物 的清除 。肾素一 血管紧张素系统 （ Ａ ） Ｒ Ｓ 激活 ， 成的 生
作 用 ， 有 学 者 认 为 他 汀 类 药 物 可 能 只 对 高 水 平 ｈ— Ｒ 的 也 ｓ Ｐ Ｃ
Байду номын сангаас
还是稳定性冠 心病 发 生 心 衰 的独 立 预测 因子 。不仅 如 此 ，Ｒ Ｃ Ｐ还 与慢 性心 衰并发症 相关 ， 如贫血 、 肾功能不全 、 肌
萎缩等¨ 。以往使 用他 汀类 药 物通 过降低 ｈ－ Ｒ ｓ Ｐ水平 治 Ｃ
疗心衰 ， 却没有达 到预期 的效果 ， 明显 改善心 衰患 者的预 未 后， 则认为炎症活化对慢性心衰 的进展 并未起到非 常重要 的
炎症反应与慢性充血性心力衰竭
炎症反应与慢性充血性心力衰竭心力衰竭（HF）是各种心脏疾病的最终结局，也是心脏病治疗的最后战场。
2014年中国心血管病报告指出，我国人群心衰患病率达0.9%，目前HF患者至少450万，有症状的进展性HF患者1年病死率高达45%。
HF被预言为21世纪心血管疾病的世界性难题。
一、充血性心力衰竭（CHF）的病理生理学机制由于心脏泵血功能障碍，导致组织器官供血不足。
在这种情况下，为了提高心输出量，心脏进行快速代偿，期间心肌重塑，并激活了人体内的神经-体液调节机制。
这种机制的激活主要表现为交感神经激活和肾素-血管紧张素系统(RAAS)激活,从而导致水、钠潴留和血管收缩，使心肌耗氧量增加，心肌氧供降低，最终致使心肌细胞功能障碍和坏死，心功能恶化，疾病进展。
随着对CHF病理生理学机制研究的深入，已从最初的“泵衰竭”模型发展为“神经素”模型。
1990年，Levnine等在CHF患者体内发现了炎症细胞因子，引起人们对炎症反应与慢性CHF研究的关注。
近年来，越来越多的证据表明，炎症反应是CHF重要的病理生理学机制之一。
二、CHF时炎症介质的来源CHF中炎症细胞因子除了来源于心肌本身（如心肌细胞、心肌中的内皮细胞、成纤维细胞等），还可以来源于循环中的白细胞、血小板、内皮细胞、肺泡上皮细胞、肝脏等。
研究表明，CHF时持续的炎症反应均独立于CHF的病因学。
三、CHF时炎症反应激活的原因1血流动力学改变和氧化应激首先，机械负荷过重和切应力诱导细胞因子的表达如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-8（IL-8)；其次，缺氧和缺血是炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、IL-1、IL-6的强有力诱导者。
2Toll样受体（TLRs）通路的激活TLRs通路的激活在全身炎症反应和天然防御免疫中起重要作用，但过度的TLRs应答会引发抗炎与致炎间失衡导致机体损伤。
3微生物抗体和微生物已知自身免疫和各种微生物及微生物抗体的产生在各种心血管疾病的病理学过程中发挥作用，这种机制在CHF中也促使炎症反应的发生，微生物抗原可能通过分子模拟诱导了心肌损伤。
炎症细胞因子与心力衰竭研究进展
炎症细胞因子与心力衰竭研究进展引言心力衰竭是一种心脏病，是全球范围内的严重健康问题，其患病率和死亡率在不断上升。
虽然治疗策略得到了很大改进，但仍然需要进一步改善。
近年来，炎症细胞因子在心力衰竭的发病机制中引起了越来越多的关注。
本文将介绍相关研究进展。
炎症细胞因子对心力衰竭的影响炎症反应在心力衰竭的发病机制中扮演着重要角色。
许多临床研究发现，心力衰竭患者血液中的炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β和干扰素γ）水平升高。
这些细胞因子引起心肌细胞的损伤和纤维化，使心室扩张，血流动力学功能恶化。
此外，炎症细胞因子还可以抑制心肌细胞的收缩，并增加肺循环压力。
过度炎症反应还可能导致肺和肾功能受损，加速疾病进程。
抑制炎症细胞因子的治疗策略基于抑制炎症细胞因子的治疗策略是心力衰竭治疗的热点之一。
许多研究表明，针对炎症细胞因子的治疗可以降低心力衰竭的发生率和死亡率。
最常用的药物是ACE抑制剂和β受体阻滞剂。
这些药物可以抑制肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6的产生，从而抑制炎症反应。
此外，一些新型治疗方法也被研究出来，如肿瘤坏死因子α抗体、干扰素γ免疫印迹和IL-1受体拮抗剂。
这些治疗方法能够直接靶向抑制炎症细胞因子，从而改善心力衰竭病情。
虽然炎症细胞因子在心力衰竭中的作用已经得到认可，但目前针对炎症细胞因子的治疗策略仍存在许多争议。
这些治疗方法的可行性、安全性和有效性需要在未来的临床实践中得到更多的证实。
，炎症细胞因子在心力衰竭发病机制中起着重要作用。
抑制炎症细胞因子是心力衰竭治疗的一个重要的热点，具有很大的潜力。
未来的研究应更加深入地探讨炎症细胞因子与心力衰竭之间的关系，并寻找更为有效的治疗方法。
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炎症细胞因子与心力衰竭研究进展（作者： _________ 单位：___________ 邮编：___________ ）【关键词】炎症；细胞因子；心力衰竭；心肌收缩力；心室重构细胞因子是细胞受内、外环境变化刺激后分泌的一组功能性蛋白分子，其家族成员包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）、干扰素、集落刺激因子、生长因子、趋化因子家族等。
细胞因子主要参与激活信号转导通路、增加细胞内信使水平、激活转录因子、诱导编码基因等生理和病理过程。
在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNF』a、IL]1 B、IL]6、TGF] B、IL]1O。
炎症细胞因子级联反应对于心衰的发生、发展具有重要作用。
研究表明，其可降低心肌收缩力及心输出量，促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损失及血液高凝状态等〔1〕。
心衰时炎症细胞因子增加，其水平是判断心衰严重程度及预后的指标，抗炎治疗可降低高危患者心衰的发生率〔2, 3〕。
1 TNF]aTNF] a主要由脂多糖（lipopolysaccharide ，LPS）等激活的单核/ 巨噬细胞产生，是一种由157个氨基酸组成的肽类，分子量为17 kD。
TNF受体(TNFR)有两种，低亲和力受体TNFR1(分子量55 kD)和高亲和力受体TNFR2(分子量75 kD)。
研究证实，TNF] a通过TNFR1 参与心衰的病理生理过程，而TNFR2起保护心脏的作用〔4〕。
TNFR 的细胞外部分经蛋白酶剪接后成为可溶性TNF受体(sTNFR)，进入血液和尿液，快速与TNF] a结合形成三聚体，一方面阻止TNF] a结合于细胞膜上的TNFR位点发挥作用，缓冲其细胞毒性；另一方面将结合的TNF] a缓慢释放，使其在体内的活性长时间保持低水平。
而不稳定的TNF] a会很快被分解为无活性单体，因此sTNFR被认为是体内TNF[ a活性调节中的重要机制之一。
生理情况下，TNF[a与sTNFR处于平衡状态；心衰时这一平衡被打破，TNF[ a显著增高，sTNFR代偿性增高程度有限，TNF_ a sTNFR比值增高〔5，6〕。
1.1 TNF a对心肌细胞的负性肌力作用其作用机制如下。
(1)TNFj a直接损伤心肌纤维，使细胞间质分裂，重新分布，毛细血管液体渗出，造成心肌细胞水肿，抑制心肌收缩力。
⑵TNF[ a使B肾上腺素能受体解离，导致B [肾上腺素能刺激减敏〔7〕。
⑶TNF[ a诱生多种细胞内一氧化氮合成酶(NOS)，心肌内NO产物增多，后者与TNF』a 延迟途径的负性变力效应有关：①高浓度的NO刺激鸟苷酸环化酶(GC)，使环磷酸鸟苷(cGMP)增多，激活蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)，继而诱导细胞膜超极化，导致电压门控式钙通道关闭，同时PKG 降低肌钙蛋白对钙离子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，从而导致心肌收缩力降低〔8〕。
②通过诱导型NOS(iNOS)表达，促进NO 生成，从而增加Fas表达、增加Bax/Bcl]2比值、下调X相关凋亡蛋白抑制剂（XIAP）水平、与0]2反应生成0N00[，以上反应均可诱导细胞凋亡〔9〕。
⑷TNF[ a与TNFR1结合，导致神经鞘磷脂酶激活，使神经鞘磷脂水解生成磷酸胆碱及神经酰氨，后者在神经酰胺酶作用下生成神经鞘氨醇，可导致浓度依赖性缩短心肌动作电位持续时间（APD），并且阻断由兰尼碱受体（Ryanodine receptor）介导的肌浆网释放Ca2+，同时阻断L型Ca2+通道，心肌细胞内Ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低。
上述途径在TNF[ a快捷途径负性变力效应中起主导作用〔10〕。
（5）TNF[ a可促进IL[1 B、IL]6、IFN[ a等细胞因子表达和释放，产生间接的负性变力效应，并且这些细胞因子反过来又增强组织细胞对TNF[ a的敏感性，使TNF[ a的负性肌力作用进一步加强〔11〕。
1.2 TNF” a导致心室重构研究表明，TNF] a可导致时间依赖性减低左心室短轴缩短率、减少左心室室壁厚度、降低射血分数（EF）、增加左心室舒张末期容量〔12，13〕。
其作用机制如下。
1.2.1刺激心肌肥大研究发现，TNF a加速心肌细胞蛋白质合成，时间依赖性减低蛋白质降解，使肌动蛋白及肌球蛋白重链合成增加，促进心肌肥厚；此外，TNF与多种生长因子，如TGF B、内皮素、血管紧张素H等协同作用，进一步促进心肌肥厚〔14〕。
1.2.2促进心肌细胞坏死TNF_ a通过直接细胞毒作用、诱导NOS 及氧自由基产生，导致心肌细胞坏死〔2〕。
Setsuta等〔15〕测定慢性心力衰竭患者血清中TNF] a和心脏脂肪酸结合蛋白（一种心肌坏死标志物）浓度，结果显示在心功能皿、W级患者中两者的浓度显著高于心功能H级患者，且TNF[ a和心脏脂肪酸结合蛋白浓度呈正相关，说明TNF] a和慢性心力衰竭过程的心肌坏死有关。
123诱导心肌细胞凋亡目前认为TNF a通过如下途径作用于细胞凋亡：①激活P38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase , p38 MAPK)，触发细胞凋亡〔16〕。
②通过iNOS 表达，促进NO生成，ONOO]及Bax/Bcl _2比值增加，诱导细胞凋亡〔9〕。
③通过氧化应激诱导心肌凋亡〔11，17〕。
1.2.4引发心肌细胞外基质改变TNF a影响基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)活性。
研究发现，炎症早期MMPs活性超过TIMPs，胶原纤维减少，左室扩张；随着炎症发展，导致时间依赖性MMPs活性减低及TIMPs水平增加，MMPs活性/TIMPs 比值降低，胶原纤维增多〔18〕。
2 IL[1ILJ分子量为17.5 kD，包括IL]1 a和IL[1 B，两者均可与IL〕1 受体结合，亲合力相近。
IL[1 B多出现在血循环中，对心血管的影响较IL 1 a更为重要。
2.1 IL1 B有浓度依赖性负性肌力。
其作用途径如下①IL_|1 B抑制心肌细胞RNA及蛋白质合成、促进心肌细胞蛋白质分解。
②IL 1 B 通过神经鞘磷脂酶途径阻断L型Ca2+通道，心肌细胞内Ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低〔19〕。
③IL[1 B使磷酸酯酶A2活性增强，致使心功能下降〔20〕。
④IL]1 B使衣肾上腺素受体与腺苷酸环化酶失耦联，B ]肾上腺素能刺激减敏，从而降低心肌收缩力〔7〕。
⑤ILJ B促进其他多种具有负性变力效应的细胞因子表达和释放，产生间接的负性肌力效应。
2.2 IL[1 B导致心室重构。
其作用途径如下①诱导胎儿期基因合成及下调与细胞内钙水平相关的基因合成，从而刺激心肌细胞肥大〔2〕。
②引发心肌细胞外基质改变。
动物实验发现ILJ B增加前MMP]2 及前MMP]3的mRNA表达，从而降低了胶原合成〔21〕。
③通过两个途径诱导心肌细胞凋亡。
激活p38 MAPK〔16〕;通过NO途径诱导细胞凋亡〔9〕。
3 IL【6IL]6分子量为19〜28 kD的糖蛋白，能够对机体损伤作出快速反应，是早期反应心力衰竭的一个敏感指标。
SOLVD多中心大规模临床实验显示，心衰患者IL]6水平升高，且IL]6血浆浓度与心功能分级呈正相关〔22〕。
IL[6是预后的独立预测因子，结合EF及耗氧量(VO2)分析有助疾病危险评估〔2〕。
IL]6通过以下途径导致肌质网功能和心肌收缩力减弱〔23〕① 激活JAK2/STAT3 信号系统，介导iNOS浓度增加，通过NO]cGMP]PKG 途径，减弱肌质网功能，产生负性肌力作用②时间依赖性增加ONOO-，产生负性肌力作用。
IL[6导致心室重构，其作用途径：①导致心肌细胞肥厚：IL]6受体是分子量80 kD的糖蛋白。
当IL[6与此受体蛋白结合后通过gp130信号通路激活导致心肌肥厚〔24〕;②通过NO途径诱导细胞凋亡〔9〕4抗炎性细胞因子TGFj B、IL 10一些炎症细胞因子如TGFj B和IL_10等，具有抗炎作用，可与上述炎症细胞因子相互作用，炎症介质与抗炎介质经常处于平衡/失衡的对立统一变化之中。
心衰病人TGF[ B血浓度较正常组降低，TGF[ B与TNF[ a呈显著负相关，TNF[ 〃TGF[ B明显增高，提示心衰患者抗炎细胞因子减少，不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程〔18，25〕。
ILho分子量为18.5 kD，对心衰患者心肌具有一定保护作用。
其作用机制为：①抑制TNF] a、IL]l B和IL[6产生〔26〕;②增加sTNFR 释放;③抑制细胞内活性氧(ROS)及NO生成〔26〕：④浓度依赖性抑制LPS介导的单核细胞组织因子(TF)表达，从而抑制凝血酶生成〔27〕。
心衰时，TNF] a/IL]10比值升高，提示心衰患者抗炎细胞因子不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程〔26，28〕。
5抗炎治疗5.1抗TNF ] a小规模临床试验发现，可溶性TNF[a受体依那西普(Etanercept)、英夫利昔单抗(Infliximab)均可与TNF结合并使其功能失活，有助于改善心功能〔29〕。
但大规模试验结果却让人失望，治疗组与对照组比较未表现出任何有益效应，且治疗组死亡率及住院率呈增加趋势，故试验被提前终止，究其原因可能有以下几点〔30〕：①炎症细胞因子网络存在复杂的交互作用，单独抑制某个因素并不能达到较好的疗效；②药物毒性的影响。
英夫利昔单抗连接在表达TNF 的心肌细胞上，通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性作用，诱导心肌细胞凋亡。
依那西普可以延长TNF的半衰期，间接增加其作用时间；③使用剂量不正确；④未全面考虑心衰的其他免疫发病机制。
5.2经静脉注射免疫球蛋白（IVIG） IVIG包含多克隆抗体，具有免疫调节作用，能改变炎症细胞因子和抗炎细胞因子之间的失衡，其治疗心力衰竭的机制包括〔30〕：①阻滞吞噬细胞Fc段受体，下调Fc 段受体亲和力：②中和自身抗体、病毒、细菌，调节细胞因子活性；③阻抑炎症细胞因子与内皮的黏附；④抑制细胞凋亡;⑤抑制树突状细胞功能及分化；⑥下调炎症细胞因子（IL]1 B、IL]8和TNF] a；⑦提高抗炎细胞因子（IL[1O、IL[1受体拮抗剂和sTNFR）；⑧升高左室射血分数。
5.3免疫调节治疗免疫调节治疗（IMT）促使巨噬细胞识别并吞噬凋亡细胞，使TNF、IL[1 B、IL]18等炎症细胞因子减少，IL[1O、TGF[ B等抗炎细胞因子增多，使心衰患者的炎症细胞因子与抗炎细胞因子间的失衡趋于平衡。
最新的ACCLAIM试验证实，IMT对于无心梗史的心衰患者（不考虑NYHA分级）及NYHA H级心衰患者有效〔31〕。
5.4免疫吸附技术免疫吸附技术通过吸附去除多种循环免疫球蛋白，如自身抗体、同种抗体和循环免疫复合物，减少炎症反应，刺激抗炎反应，减少氧化应激。