烯丙胺类抗真菌药物研究进展
抗真菌药物的作用机制及耐药性
Cl
N N O O N H 3C N O H O Cl Cl
N
N
酮康唑
克霉唑
N N N O O N N O H O Cl Cl
CH 3 H 3C N
N N
依曲康唑
N N N N N N OH F F
N Cl N Cl O Cl
氟康唑
依康唑
N Cl N Cl O Cl Cl
咪康唑
N Cl N
奥昔康唑
直到20世纪80年代后期和90年代研究开发了咪唑 类和三唑系（triazoles）抗真菌药物，使在临床 上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。 特别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒， 在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗 了1600多万真菌感染病人，包括30多万AIDS病人。
但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌 的报道。 与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究 还是非常有限的。
CH 3 N
CH 3 N C(CH 3)3
特比萘芬
萘替芬
特比萘芬和萘替芬的化学结构
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
（二）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的多烯 类抗真菌抗生素
在早期研究多烯类药物对敏感菌的作用过程中， 通过外源加入甾醇类物质能够明显降低培养物对 药物的敏感性，从而支持了多烯类药物的抗菌作 用是通过与细胞膜上的甾醇作用来实现的这一观 点。
1）、唑类抗真菌药物的作用机制
早期的咪康唑、依康唑和酮康唑等除了抑制14α-去甲基 酶的活性外，对存在于膜上的其他一些有关的酶也具有抑 制活性：如用新近开发的voriconazole处理白念珠菌时发 现有酵母甾醇和角鲨烯（squalene）的累积，但还不清楚 造成这一结果的原因是由于voriconazole与细胞膜上的一 些与麦角甾醇合成有关的酶发生交互作用，还是由于 14α-去甲基酶的活性被抑制后产生的次级效应所致。 另外，这类药物的作用机制与作用对象有关如，氟康唑和 依曲康唑除了抑制新型隐球酵母的14α-去甲基酶的活性 外，还能够抑制将钝叶鼠曲草素酮（obtusifolione）还 原成为相应的醇（obtusifoliol），从而导致甲基化的甾 醇前体累积。
抗真菌药物研究进展
抗真菌药物研究进展摘要】本文简单阐述了抗真菌药的发展史，对抗真菌药的临床应用现状及研究进展进行了详细的论述。
【关键词】抗真菌药真菌感染可分为浅表真菌感染和深部真菌感染两种。
自从第一个抗真菌药物两性霉素B 问世以来，人类与真菌的斗争已持续了40多年。
迄今，人们在预防和治疗浅表真菌病方面已取得了很大的进展，在深部真菌病的研究方面也获得了一定的成效[1-2]。
然而，随着免疫抑制剂、广谱抗生素、抗肿瘤药物的广泛应用，腹膜透析、血透和移植工作的开展以及免疫缺陷性疾病的出现，导致条件致病菌感染剧增，真菌病的发生率也随之大幅度上升。
因此，寻求新型、高效、安全抗真菌药物的研究迫在眉睫。
1 抗真菌药物的发展史[3]20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，第1个发现并被用于临床；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1960年两性霉素B被用于临床；1981年酮康唑口服制剂在美国上市，第1个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验；1990～1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；1993～1995年报道了第2代三唑类抗真菌药物；1995～1996年上市了第2 个烯丙胺类药物特比萘芬，以及两性霉素B脂质体制剂。
1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂；2001～2002 年上市了2个刺白菌素类药物卡泊芬净和米卡芬净。
2003 磷氟康唑在日本上市2 主要抗真菌药物临床应用现状及进展2.1抗真菌抗生素[4-6]2.1.1多烯类抗生素近年报道的多烯大环内酯有高轮烯（takana- waene）、3841 H1、H3、AB023、AB400 与TPU-0043等近10种。
七烯大环内酯3874H1 与H3抗真菌谱广，活性稍强于两性霉素B。
此外尚未见抗菌活性与急性毒性明显优于两性霉素B者。
两性霉素B抗真菌谱广，对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球饱子菌、荚膜组织胞浆菌、抱子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效，缺点是毒副反应较强，但至今依然是治疗全身性真菌病的最有效的药物。
犬小孢子菌的耐药性和应对策略研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(4), 6104-6114 Published Online April 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.134861犬小孢子菌的耐药性和应对策略研究进展努斯热提·吐尔孙，帕丽达·阿布利孜*新疆医科大学第一附属医院皮肤科，新疆 乌鲁木齐收稿日期：2023年3月19日；录用日期：2023年4月15日；发布日期：2023年4月21日摘 要犬小孢子菌是浅部真菌病常见的致病菌之一。
犬小孢子菌作为一种亲动物性皮肤癣菌，近年来饲养宠物的流行使其发病率逐年上升。
随着抗真菌药物的不规范使用，真菌的耐药性逐渐增强。
目前，犬小孢子菌的耐药机制主要包括生物膜的形成、药物作用位点的突变、细胞内药物水平的降低、应激反应等，为了应对这一威胁，药物的联合使用、新药的研发以及其他多种抗真菌治疗方法被提出和探讨。
未来对犬小孢子菌的耐药机制及抗真菌治疗策略的进一步研究，将为抗真菌药物研发和临床治疗提供参考依据。
关键词犬小孢子菌，浅部真菌病，耐药性，耐药机制，抗真菌治疗Research Progress on Antifungal Drug Resistance and Relevant Coping Strategies of Microsporum canisNusireti Tuersun, Palida Abulizi *Department of Dermatology, The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang Received: Mar. 19th , 2023; accepted: Apr. 15th , 2023; published: Apr. 21st , 2023AbstractMicrosporum canis is one of the most common pathogenic fungi of superficial mycoses. As a zoo-philic dermatophyte, the morbidity of M. canis is increasing with the prevalence of raising pets in recent years. The fungal drug-resistance has gradually increased since the nonstandard use of an-tifungal drugs. Nowadays, antifungal resistance mechanisms of M. canis generally include biofilm *通讯作者。
抗真菌药物及其作用机制研究
抗真菌药物及其作用机制研究摘要：目前在抗真菌药的研制方面已取得了较大的进展。
由于唑类药物长期使用，真菌耐药性及其交叉耐药现象不断出现，对临床治疗具有重要威胁。
近年来提出新型抗真菌药物的新靶点，并研发出具有高活性强、强疗效的抗真菌药物。
本文对抗真菌药物及其作用机制研究。
关键词：抗真菌药物；作用机制；耐药性目前，由于抗生素的联合用药过多、品种更换频繁、同一抗生素使用时间过长等因素，使真菌感染的危险性大大增加。
现临床应用的抗真菌药物主要两大类：抗生素类，如两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素等；化学合成类，如5氟胞嘧啶、吡酮氮及唑类（咪唑及三唑环）药物。
一、抗真菌药物的种类1.多烯大环内酯类抗真菌抗生素。
多烯大环内酯类抗真菌抗生素主要分为以下几类：（1）三烯类：变曲霉素；（2）四烯类：制霉菌素、匹马霉素、金褐霉素；（3）五烯类：制霉色菌素、喷他霉素、戊霉素；（4）六烯类：恩多霉素；（5）七烯类：两性霉素B、两性霉素B脂质体、曲古霉素、克念菌素、杀念珠菌素、美帕曲星、帕曲星。
其中最典型的是两性霉素B和两性霉素B脂质体制剂。
2.唑类（azole）抗真菌药。
咪唑类：克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑；三唑类：氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。
唑类抗真菌药物为合成的抗真菌药，抗菌作用与两性霉素相似，它能选择性抑制真菌细胞色素450依赖性的14-α-去甲基酶，使14-α-甲基固醇蓄积，细胞膜麦角固醇不能合成，使细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。
本类药物在肝脏代谢，主要经胆汁排出，在患者肾功能不全时不需改变剂量，其主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等，没有肾脏毒性，可口服。
该类药物的取代咪唑部分为抗真菌活性的必需基团，由此演变出不同类型抗真菌药物。
现应用的药物主要包括咪唑类和三唑类。
3.烯丙胺类抗真菌药。
这类药物都能竞争性抑制角鲨烯环氧化酶，阻止角烯转变成羊毛甾醇，使角鲨烯积聚，麦角甾醇合成受阻，影响真菌细胞膜的结构和功能，其最低抑菌浓度要小于咪唑类化合物，临床实验表明用胺类化合物治疗浅表真菌病比咪唑类更有效。
抗真菌药：丙烯胺类
丙烯胺类抗真菌药为角鲨烯环氧化酶的非竞争性抑制药，可导致角鲨烯积聚和麦角固醇的合成受阻，从而影响真菌细胞膜的结构和功能。
[主要品种] 主要药物布替萘芬、特比奈芬等。
[适应症] 丙烯胺类广谱抗真菌药，杀灭皮肤癣菌，抑制念珠菌。
口服用体癣，股癣，手足癣，甲癣等。
[作用机制] 丙烯胺类作用机制为特异性地抑制角鲨烯环氧化酶，此酶为麦角固醇考试，大收集整理合成的关键酶，从而阻止麦角固醇合成，角鲨烯堆积于膜内，导致胞膜脆性增加而破裂，细胞死亡。
临床应用最广泛的丙烯胺类为特比萘芬。
[临床应用] 临床上用于治疗甲癣和体癣。
[不良反应] 最常见的不良反应为胃肠道和皮疹。
他汀类药物治疗真菌感染研究进展
他汀类药物治疗真菌感染研究进展
王晓娟;秦玉璘;沈春英;杨其莲;喻轶群;曹永兵;韩冰
【期刊名称】《中国真菌学杂志》
【年(卷),期】2022(17)5
【摘要】近年来,由于广谱抗生素、免疫抑制剂等广泛应用以及肿瘤放化疗、艾滋病等免疫功能低下患者增多,深部真菌感染发生率逐年上升,据统计,全球每年约有150万例致命真菌感染,远高于疟疾、乳腺癌或前列腺癌[1-2]。
在我国,白念珠菌(Candida albicans)是引起深部真菌感染最主要的条件致病菌,经抗真菌药物治疗后,死亡率仍高达40%至50%[3]。
目前常用的抗真菌药物主要有三类:抑制甾醇合成(氮唑类和烯丙胺类),影响细胞壁(两性霉素和棘白菌素类)和抑制DNA合成(氟胞嘧啶)[4]。
【总页数】6页(P408-413)
【作者】王晓娟;秦玉璘;沈春英;杨其莲;喻轶群;曹永兵;韩冰
【作者单位】上海市闵行区中心医院药剂科;上海市中西医结合医院脉管病研究所【正文语种】中文
【中图分类】R978.5
【相关文献】
1.他汀类药物在治疗急性心肌梗死的应用研究进展
2.他汀类药物在治疗子宫内膜异位症中的基础研究进展
3.他汀类药物在肺癌治疗中的研究进展
4.他汀类药物对肝
病治疗作用的研究进展5.β受体阻滞剂联合他汀类药物治疗慢性心力衰竭的研究进展
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抗真菌药物作用机制及真菌耐药机制的研究进展
抗真菌药物作用机制及真菌耐药机制的研究进展
叶丽娟;王辂;朱辉
【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》
【年(卷),期】2006(027)005
【摘要】抗真菌药物的作用靶位包括真菌细胞壁、细胞膜、蛋白质合成和核酸合成.依据作用靶位分别阐述了抗真菌药物的作用机制.目前临床常用的抗真菌药物有唑类、多烯类、烯丙胺类、5-氟胞嘧啶和芬净类,从分子层面上分别介绍了真菌对以上药物的耐药机制.
【总页数】7页(P221-227)
【作者】叶丽娟;王辂;朱辉
【作者单位】中国医药集团四川抗菌素工业研究所,成都,610051;中国医药集团四川抗菌素工业研究所,成都,610051;中国医药集团四川抗菌素工业研究所,成
都,610051
【正文语种】中文
【中图分类】R978.5
【相关文献】
1.烟曲霉菌对唑类抗真菌药的耐药机制研究进展 [J], 陈先华;牛军;郝飞
2.唑类抗真菌药物耐药机制的研究进展 [J], 刘潇;龙腾腾;郭春丽
3.真菌对抗真菌药物耐药机制的研究进展 [J], 刘静媛;李红宾;祈文瑾
4.曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药机制研究进展 [J], 喻玮;楼亚玲;裘云庆;潘红英
5.抗真菌药物及其耐药机制研究进展 [J], 王光裕;杨英;车宝泉;李文东;王升启
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抗真菌类药物tdm及临床应用
03
临床试验与疗效评 估
新型抗真菌药物在临床试验中显 示出较好的疗效，但仍需进一步 评估。
未来抗真菌药物的发展趋势
联合治疗
未来抗真菌药物的发展可 能会采用联合治疗策略， 以提高治疗效果并降低耐 药性的产生。
靶向治疗
针对真菌特定的生物学特 性或致病机制，开发靶向 药物是未来的一个重要方 向。
免疫治疗
两性霉素B和制霉菌素主要通过抑制 真菌核酸合成，干扰真菌的繁殖和生 长。
干扰真菌细胞膜功能
丙烯胺类抗真菌药物主要通过干扰细 胞膜的通透性，影响营养物质的吸收 和代谢产物的排出，导致真菌死亡。
抗真菌药物的研发历程
20世纪50年代
20世纪70年代
制霉菌素和两性霉素B的发现和应用，开启 了抗真菌药物研发的历程。
开展多中心、大样本的临床研究
通过多中心、大样本的临床研究，可以进一步评估抗真菌药物TDM的临床效果和经济效益，为TDM的推 广应用提供更为充分的证据支持。
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深部真菌感染
对于一些严重的深部真菌感染，如败血症、脑膜 炎等，需要使用强效的抗真菌药物进行治疗。
免疫缺陷患者的真菌感染
对于免疫缺陷或免疫抑制的患者，如艾滋病、器 官移植受者等，需要特别关注并采取积极的治疗 措施。
长期使用抗生素导致的真菌感染
长期使用抗生素的患者容易发生真菌感染，需要 密切监测并及时治疗。
唑类抗真菌药物的研发和应用，如氟康唑 、伊曲康唑等，为临床治疗深部和浅部真 菌感染提供了有效手段。
20世纪90年代
21世纪初
丙烯胺类抗真菌药物的研发和应用，如特 比萘芬，为治疗皮肤癣菌等浅部真菌感染 提供了新的选择。
嘧啶类抗真菌药物的研发和应用，如氟胞 嘧啶，进一步丰富了抗真菌药物的治疗手 段。
抗真菌药
甲羟戊酸
烯丙类 硫脲类
唑类
抗真菌药合理应用
经验性早期治疗深部真菌病的必要条件： 1、具备发生真菌感染的高危因素 2、具备真菌感染的临床表现、体征 3、具备真菌寄生证据 4、达到经验性早期治疗标准： （1）抗细菌治疗无反应 （2）伴有多器官功能不全或DIC的发生 （3）伴有发热（>38.5℃）或低体温（<36 ℃ ） （4）不明原因的较长时间的低血压 （5）高危患者同时在两个以上部位，两次以上找到真 菌的菌丝 （6）高危患者眼底检查发现有色毛状渗出物
N
O
对皮肤丝状菌体有 很强的抗菌作用
S 托西拉酯tolciclate
N
O
S 利拉萘酯liranaftate
抗菌谱光，对须发 癣在内的皮肤菌有 很强的作用，口服 不诱导胆固醇的生 物合成，2000年日 本上市
硫脲类药物的作用机制
通过抑制真菌角鲨烯环氧化酶，导 致麦角固醇合成减少，真菌细胞膜缺陷 而发挥抑菌作用；而角鲨烯的大量堆积， 脂滴沉积于细胞壁及细胞浆内，可导致 膜破裂和细胞死亡，而发挥杀菌作用。
吗啉类药物的作用机制
可同时抑制次麦角固醇转化为麦角固醇中的两 个关键酶，即C14位还原酶和C7—C8位异构酶， 使麦角固醇合成大量减少，导致真菌胞膜结构 和功能受损。
乙酰辅酶A
甲羟戊酸
烯丙胺类
唑类
硫脲类抗真菌药物
N
O
治疗体癣、股癣、手 足癣、花斑癣的浅表 皮肤真菌感染
S 托萘脂tolnaftate
角鲨烯 烯丙胺类药物 角鲨烯氧化酶 麦角固醇
麦角固醇缺乏
妨碍细胞膜功能 和细胞生长 细胞停止生长 抑制真菌生长
角鲨烯堆积
脂质泡沉淀 细胞膜破坏 杀真菌作用
局部抗真菌新药—萘替芬
局部抗真菌新药—萘替芬
吴义杰;周廷森
【期刊名称】《药学情报通讯》
【年(卷),期】1993(011)003
【摘要】萘替芬(naftine),化学名(E)——甲基-(3-苯基2-丙烯基)-1-萘甲胺盐酸盐,商品名EXoderil,是一种烯丙胺类衍生物,具有广谱的抗真菌活性,局部用药耐受性良好,无全身性毒性,对皮肤癣菌病的疗效特别好,优于或至少与发癣退、克霉唑、益康唑。
【总页数】2页(P5-6)
【作者】吴义杰;周廷森
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R978.5
【相关文献】
1.抗真菌新药盐酸萘替芬及其软膏HPLC质控方法改进优化 [J], 梁贵键;朱莉;张蔚君;张哲峰;吕冬;端裕树
2.肉桂醛法和肉桂基氯法合成抗真菌药萘替芬 [J], 金涛;温守明;吉小莉
3.盐酸萘替芬与克霉唑体外抗真菌度试验比较 [J], 周少红;林玉仙
4.国产萘替芬体外抗真菌作用和对豚鼠皮肤真菌病的疗效观察 [J], 黄家章;信许娅;冯志鹤;刘延
5.抗真菌药萘替芬的合成 [J], 左淑芳;杨凤艳
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口服特比萘芬联合外用丙烯胺类药物治疗复发性足癣疗效观察
口服 特 比 萘 芬 联 合 外 用 丙 烯 胺 类 药 物 治 疗 复 发 性 足 癣 疗 效 观 察
王 磊
萘 芬 软 膏 ４周 ， ２次／日。 用 药 同 时 嘱 患 者注意个人 卫生 ， 与家 属共 用毛 巾、 勿 拖 鞋 、 脚 盆 等 ， 及 经 常 洗 涤 消 毒 上 述 用 洗 以 品 ， 嘱患者每月复诊 。 并 疗 效 观 察 ： 药 前 及 每 次复 诊 时 详 细 用 记 录 临 床 症 状 和体 征 ， 括 瘙 痒 、 斑 、 包 红 水 疱 、 疹 、 屑 以及 浸 渍 糜 烂 等 。根 据 症 丘 鳞 状 和 体 征 改 善 情 况 ， 合 真 菌 学 镜 检 判 定 结
愈 率 和 显 效 率 。 在 治 疗 结 束 后 ３个 月 随 访时仍保 持较高的真菌学治愈率 ， 与以往 其 他 药 物 或 疗 法 比较 ， 人 满 意 。 特别 是 令 该疗 法 缩 短 疗 程 、 少 费 用 、 高 依 从 性 减 提 和疗 效 、 低 复 发 率 等 方 面 显 示 ｉ 优 势 。 降 ｆ Ｉ 冈此 认 为 该疗 法 对 于 反 复 发 作 、 从 性 较 依 差 的患者值得推荐。
１７例 ， ７ ０ 女 ８例 ； 龄 １ 年 ９～７ ０岁 ， 均 平 ３ ． 岁 ； 程 １ ０年 ， 均 ３年 。丘 疹 ４３ 病 ～３ 平 鳞 屑 型 １５例 （ ６ ７ ％ ） 角 化 过 度 型 ４ ０ ５ ．６ ， ８ 例 （ ５９％ ） ２ ．５ ，趾 间 糜 烂 型 ２ 例 ９ （５ ６ ％ ） 水 疱 型 ２例 （ ． ％ ） 体 癣 型 １ ．８ ， １１ ， １ （．％ ） 例 ０ ５ 。随 机 分 为 治 疗 组 （ ０ １ １例 ）
盐酸特比萘芬的临床应用及不良反应研究进展
开 发 。１９ 年 ， 酸 特 比萘 芬（ 品名 ： ａ ｉｌ兰美 抒 ， 霉 ９１ 盐 商 Ｌｍ ｓ ， ｉ 疗
Ｔｈｅ Ｒｅ ｅ ｒ ｈ Ｐｒ ｇ ｅ ｓ ｏ ｉ ｃ ｌＡｐｐ ｉ ａ ｉ ｎ ａ ｖ ｒ ｅ Ｒｅ ｃ ｉ ｎｓ ｏ ｓ ａ ｃ ｏ ｒ ｓ ｆ Ｃｌｎｉ ａ ｌｃ ｔ ｏ ｎｄ Ａｄ ｅ ｓ ａ ｔ ｏ ｆ Ｔｅ ｂ ｎａ ｎ ｄ ｏ ｈｌ ｒ ｄ ｒ ｉ ｆ ｅ Ｈｙ ｒ ｃ ｏ ｉ ｅ ｉ
不 良反应报 道作 一综述 。
与皮肤 角质 细胞 紧密 结合并 存储 在角 质层 ＿ 因此在皮 肤 、 ３ ｌ ， 毛 发 和 甲板 中浓度较 高 ， 保存 时间 长 ， 用于 体癣 、 故 股癣 、 足癣 手 及 甲癣病等有 独特 的优 势。我 国最 早于 １９ ９ ６年见有关盐 酸特 比萘 芬 的临床试验 报道 ， 叶辉胜 等 ［用盐 酸特 比萘芬 治疗 ２ ２ ４ １ ３ 例皮 肤真 菌感染 患者 ， 共治愈 ２ ７例 ， ０ 治愈率 为 ８ ．％， ９２ 有效 共 ２ ９例 ， 效 率达 ９ ．％。钱伯 源 等 ［用 １ 盐酸 特 比萘芬 对 ２ 有 ８７ ５ １ ％
对治疗泌尿 系统 感染疾病均有较好疗 效。
２ 治疗 皮 炎及 毛 囊 炎 ． ３
特 比萘芬 制剂 ， 易透皮 吸 收 ， 不 血清 含量测 定 ， 比萘芬 为（ ． 特 ５ ６ ～７ ２ ） ｇ ｍ 说 明盐酸 特 比萘 芬外用 制剂安 全性较 大 。 ０ ． ８ Ｌ ／ Ｌ， 进一 步的皮肤过 敏性试验 ， 发现盐 酸特 比萘芬乳 膏对豚 鼠给药 部位皮 肤均无 出现红斑及水 肿等过敏反应 ， 明外用盐酸 特 比 说 萘芬 的不 良反应发生率较低 ， 安全性较高 ［１ ２。 ８ 针对 口服盐 酸特 比萘芬 有可 能 出现 较为严 重 的不 良反应 的情况 ， 国内外学 者进行 了众 多的研究 。 口服盐酸特 比萘芬引 起 较严重不 良反应 的为肝损 害 ， 然而盐酸特 比萘芬致肝损 害 的 发 生率却较低 。Ｇ ｒｉ Ｒ ｄｉｕ ｚ ａｅａ ｏ ｒ ｅ 的统 计报告显示 ， 比萘芬致 ｇ 特 肝损害 的发 生率为 ２５１ ．／０万人 ， 明显低 于酮 康唑致肝 损害 的发 生率 （ ３ ．／０万 人 ） ９ 王 庆华 等 ［１ 察 口服盐 酸 特 比萘芬 １４１１ ［】 ２， ３考 ｏ 对猫肝 肾的组织病 理学损伤 ， 同剂量 组盐酸特 比萘芬均能造 不 成不 同程度的猫肝 。 肾实质病变 ， 且盐 酸特 比萘芬对 肝 肾的损伤 具 有 明显 的正 向量效关 系 。提 示 医生在 临床应用 口服盐 酸 特 比萘芬 时应仔细询 问患者有无 药物过敏史 ， 注意 此药物引起 的
抗真菌药物的开发历程与研究进展(全文)
抗真菌药物的开发历程与研究进展(全文) 摘要从20世纪30年现灰黄霉素起，抗真菌药物已经历了近70年的发展。
其中，两性霉素B作为经典的抗真菌药物，通过新剂型开发改善其毒、副作用获得满意结果；唑类抗真菌药物己广泛用于临床，在抗深部真菌感染方面具有重要价值。
20世纪80年现的棘白菌素类抗真菌药物由于安全性高且对念珠菌和曲霉有良好的抗菌活性，已逐渐被各种指南推荐用于相关感染治疗的重要药物。
关键词抗真菌药物研究与开发作用机制R978.5A1006-1533(2022)07-0326-04Progressandprospectsinresearchanddevelopmentofantifungal agentsZHANGLi1*，ZHANGYong-xin2**(1.PublicHealthClinicalCenteraffiliatedtoFudanUniversity ，Shanghai，202208；2.HuashanHospitalaffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai，200040)ABSTRACTResearchworkofantifungalagentsbeganinthe1930swhe nOxfordetaldiscoveredgriseofulvin，andhadsincemademuchprogressinthepast70years.Effortsweremadet oreducethetoxicityandsideeffectsofamphotericinB，aclassicalantifungalagent，bydevelopingnewformulation.Azoleantifungalshavebeenwidelyusedinclinic，whichshowedtheirsignificanceinthetreatmentofdeepfungalinfect ion.Echinocandinswhichwerefirstfoundin1980shavebeenrecommend edaspreferredmedicationtomoniliasisinmanyguidelinesduetothei rhighsafetyandgoodactivityagainsttheCandida.KEYWORDSantifungalagents；researchprogress；actionmechanism随着大量抗菌药物和抗肿瘤药物的广泛使用、器官移植和介入技术的发展、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，真菌感染逐渐增多，抗真菌药物的临床使用也趋明显增多。
抗真菌药物研究进展_魏文华
抗真菌药物研究进展魏文华曲秀君胡欣张君作者单位：261011潍坊市妇幼保健院真菌病可分为浅表性真菌病、皮肤真菌病与系统性真菌病三大类，其中最严重的真菌病为深部系统性真菌病。
目前危害人类健康最严重的3种致病真菌是烟曲霉、白色念珠菌和新型隐球菌。
近年由于多种原因真菌感染尤其是深部真菌感染的发病率逐年上升［1］。
另外，抗真菌药物的广泛运用，真菌的耐药性也越来越强。
现将从真菌的致病机理、抗真菌药的分类、抗真菌药的耐药性等几个方面进行简述。
1真菌的致病机理烟曲霉是真菌中研究较为清楚能产生毒性物质的真菌［2］。
通过产生一些真菌毒素抑制免疫反应或破坏局部组织。
另外，可产生多种细胞外酶以降解大分子物质，为真菌生长提供营养。
白念珠菌致病的首要条件是其黏附性［3］。
它被吞噬细胞吞噬后生成芽管并长出菌丝，从而穿透、破坏宿主细胞膜。
有些白色念珠菌能产生水解酶、脂酶及蛋白酶等多种酶类，参与白色念珠菌侵袭和破坏组织［4］。
新生隐球菌主要通过产生磷脂酶、荚膜、黑素、甘露醇、及通过分氧化酶系统等相关物质帮助菌体入侵宿主或逃避宿主细胞的防御系统［4］。
2抗真菌药的分类抗真菌药按结构可分为多烯类、唑类、核苷类、烯丙胺类、棘白菌素类等。
2.1多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药物可与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇物质发生相互作用，使细胞膜上产生水溶性的孔道，改变细胞膜的通透性，导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡［5］。
目前多烯类抗真菌药物有：制霉菌素和两性霉素B ，两者结构类似。
制霉菌素对新型隐球菌、白色念珠菌、荚膜组织胞浆菌、曲霉和皮炎芽生菌等均有良好作用。
两性霉素B具有更广的抗真菌谱。
由于这两种抗真菌药毒副作用比较大，目前临床普遍使用这两种药物的相关新的剂型，例如相关脂质体剂型、胶质分散体或相关纳米制剂等。
2.2唑类抗真菌药唑类抗真菌药包括两种：咪唑类抗真菌药和三唑类抗真菌药。
唑类抗真菌药物选择性地抑制真菌细胞色素P450（CYP450）依赖性的14α-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇缺乏、14α-甲基固醇蓄积、细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡［6］。
抗真菌药物的种类与作用机制综述
Chakraborty等[25]研究粪壳菌素sordarin是蛋白质翻译过程中延长因子EF抑制剂，阻止真菌蛋白质的进行。
Zhao等[26]研究N肉豆蔻酰基转移酶抑制剂，可抑制白色念珠菌等真菌蛋白质的生物合成。
2.4作用于真菌的电子呼吸链Ma等[27]研究抗霉素A和于链霉菌的UK2A,对真菌呼吸链的电子传递具有抑制作用，引起真菌的死亡。Fudou等[28]发现于粘细菌的Haliangicin,能够专一性的抑制呼吸链中蛋白复合物III的电子传递。另外，从粘细菌的代谢产物中发现了多种具有抑制电子传递的抗真菌化合物。
Mandala等[22]发现两个结构相类似的IPC合成酶抑制剂khafrefungin和rustmicin.
rustmicin是IPC合成酶的可逆性抑制剂，特异性作用IPC合成酶;khafrefugin对白色念珠菌和新型隐球菌IPC合成酶的强的抑制作用。
2.3抑制真菌蛋白质的生物合成Kinsman等[23]从Graphimumputredinis菌液中分离出GR,能抑制真菌的蛋白合成，具有抗真菌活性。Okada等[24]从Penicillium minioluteum发酵液中分离出BE31405,对白色念珠菌、新型隐球菌均具有抑制活性，主要抑制真的蛋白合成。
结语
抗真菌药物种类繁多，其作用机制各不相同，随着唑类药物广泛应用，真菌耐药现象不断出现，已出现药物间交叉耐药，对临床治疗带来严重威胁。本研究对近年来真菌药物的种类、结构、作用机制等方面进行了阐述。近年来，又相继发现许多新型抗真菌药物，并提出了抗真菌药物作用的新靶点，成功开发出一些活性强大，疗效确切的抗真菌药。
抗真菌药物的开发历程与
其他抗真菌药物
总结词
其他类型的抗真菌药物
详细描述
除了上述几类抗真菌药物外，还有许多其他类型的抗真菌药物，如多烯类、棘白菌素类 和苯甲酰胺类等。这些药物通过不同的作用机制发挥抗真菌作用，为治疗各种真菌感染
提供了更多选择。
03
新型抗真菌药物的研究与开发
基于宿主导向治疗的新型抗真菌药物
总结词
宿主导向治疗的新型抗真菌药物旨在调节宿 主的免疫系统，增强其抗真菌能力，而非直 接针对真菌本身。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测和优化抗真菌药物与靶 点的相互作用，提高药物的疗效和降低副作用。
组合化学和高通量筛选
通过组合化学方法合成大量化合物，结合高 通量筛选技术，快速发现具有抗真菌活性的 先导化合物。
针对多药耐药性真菌的新型抗真菌药物的研发
针对多药耐药机制的研究
01
深入了解多药耐药性真菌的耐药机制，为开发新型抗真菌药物
提供靶点。
开发新型作用机制的药物
02
通过发现新的抗真菌作用机制，开发出能够克服多药耐药性的
新型抗真菌药物。
联合用药策略
03
针对多药耐药性真菌，采用联合用药策略，将具有不同作用机
制的抗真菌药物联合使用，以提高疗效。
开发广谱、安全和有效的抗真菌药物
寻找广谱抗真菌药物
通过研究不同种类的真菌，发现具有广泛抗菌谱的抗真菌药物， 减少对不同真菌的耐药性的产生。
嘧啶类抗真菌药物
总结词
新型抗真菌药物
详细描述
嘧啶类抗真菌药物是一类新型的抗真菌药物，包括氟胞嘧啶和嘧啶衍生物。它们通过抑制真菌DNA和 RNA的合成，干扰真菌细胞分裂繁殖，从而发挥抗真菌作用。
丙烯胺类抗真菌药物
自制特比萘芬粉末喷剂治疗真菌性外耳道炎28例
中国乡村医药3 讨论维持性血液透析患者随着肾功能逐步下降，肾脏清除各种代谢产物及毒素能力下降，全身系统功能会出现不同程度影响，加之透析后出现的心理病态、不安腿综合征等症状也会影响睡眠质量，所以睡眠障碍发生率也会有所升高。
维持性血液透析患者进展到完全无尿时，极度依赖血液透析清除体内多余水分及毒素，药物清除效率与透析模式密切相关，普通血液透析可呈比例地清除药物在体内的含量，故近年来世界卫生组织提出在维持性血液透析患者中应“按需服用”和“小剂量”使用镇静催眠类药物治疗睡眠障碍的原则。
本文结果数据表明艾司唑仑联合小剂量奥氮平较单药艾司唑仑对维持性血液透析患者睡眠障碍改善效果更好。
艾司唑仑有很好的镇静、催眠、抗焦虑作用，说明书明确指出用于改善睡眠的成人正常剂量为每日1～2mg，而维持性血液透析患者药物代谢慢，易在体内蓄积而造成严重不良后果，偏小剂量使用不良反应少，停药后也不易出现反跳。
奥氮平作为一种新的非典型的神经安定类药，有抗焦虑、抗抑郁作用。
在脑组织中奥氮平与5-HT2A受体具有高度亲和力，这为小剂量奥氮平治疗失眠所致情绪障碍或情绪障碍所致失眠提供了理论基础[2]。
奥氮平旨在使患者镇静、减轻焦虑，正常成人口服剂量为每日5～10mg，但此类药物在体内与血浆蛋白结合，主要经肾脏代谢，当残肾功能逐步丧失时，药物清除率可随之下降。
添加小剂量2.5mg奥氮平时，一方面产生蓄积的药物剂量小，从而出现不良反应概率低，另一方面蓄积的药物也可在血液透析过程中得到部分清除。
本次临床观察中也未发现联合用药较单药使用时不良反应增多的现象，与罗俊辉等[3]报道相同。
综上所述，小剂量奥氮平联合艾司唑仑较单用艾司唑仑治疗维持性血液透析患者睡眠障碍的效果更佳，且安全性较好。
参 考 文 献[1]徐燕，王颜，刘祥英，等. 尿毒症维持性透析患者睡眠障碍的研究进展[J]. 实用临床医药杂志，2019，23（16）：129.[2]李婉妮，闫菊娥，李玺，等. 小剂量奥氮平对住院患者焦虑失眠缓解作用的临床观察[J].陕西医学杂志，2014，43（12）：1663.[3]罗俊辉，陈艳红. 奥氮平联合丙戊酸镁缓释片治疗尿毒症脑病所致精神障碍的疗效观察[J]. 临床肾脏病杂志，2019，19（4）：278.（收稿：2020-07-14）（发稿编辑：薛 芳）自制特比萘芬粉末喷剂治疗真菌性外耳道炎28例陆银萍 刘 平 张 琴真菌性外耳道炎系耳鼻咽喉科门诊常见疾病，主要症状为耳道瘙痒、耳闷不适，耳内镜下可见菌丝样物或霉点，临床诊断容易，治疗却“棘手”。
新型抗真菌药物
通过抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌细胞壁麦角固醇的生物合成，从而发 挥抗真菌作用。
其他类别
卡泊芬净
通过抑制真菌细胞壁β-（1,3）-D-葡聚糖的合成，破坏真菌细胞 壁完整性，从而发挥抗真菌作用。
米卡芬净
通过抑制真菌细胞壁β-（1,3）-D-葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁 结构，导致细胞内容物外泄而死亡。
新型抗真菌药物能够抑制真菌蛋白质合成过程中的关键酶，如氨基酸转运酶和核糖体合成酶，从而阻断蛋白质的 合成。
干扰蛋白质折叠和加工
这些药物还能影响真菌细胞内蛋白质的折叠和加工过程，导致异常蛋白质积累，进而引发真菌细胞的凋亡。
04
新型抗真菌药物的研发进展
靶点发现与验证
真菌细胞壁合成靶点
01
通过抑制真菌细胞壁关键成分合成酶，破坏细胞壁完整性，导
新型抗真菌药物的应用前景
临床应用前景
治疗侵袭性真菌感染
新型抗真菌药物可用于治疗由真菌引起的严重感染，如念珠菌病 、曲霉病等，提高治愈率，降低死亡率。
预防术后感染
在手术过程中，患者容易感染真菌。新型抗真菌药物可用于预防术 后感染，减少并发症的发生。
治疗免疫受损患者感染
免疫受损患者易感染真菌，新型抗真菌药物可帮助他们有效抗击感 染，提高生活质量。
提高治愈率
拓展治疗领域
新型抗真菌药物的研发不仅针对现有 感染类型，还可拓展至新的治疗领域 ，如深部真菌感染、多重耐药真菌感 染等。
新型抗真菌药物具有更高的抗真菌活 性和更低的毒性，能够提高真菌感染 患者的治愈率，降低死亡率。
02
新型抗真菌药物的分类
多烯类
制霉菌素
通过与真菌细胞膜上的麦角固醇 结合，导致细胞膜通透性改变， 使细胞内容物漏出而发挥抗真菌 作用。
浅谈抗真菌药特比萘芬的研究及临床应用
浅谈抗真菌药特比萘芬的研究及临床应用
汤玉红
【期刊名称】《中国现代药物应用》
【年(卷),期】2010(004)009
【摘要】本文对近几年特比萘芬的研究及l临床应用进行了综述.烯丙胺类抗真菌药特比萘芬,抗菌谱广,杀菌力强,对临床上常见皮肤真菌病疗效显著.作用机制主要为选择性抑制真菌膜上的角鲨烯环氧化酶,而产生抑杀作用,对细胞色素P450无任何影响,因而无严重肝、肾不良反应.
【总页数】2页(P153-154)
【作者】汤玉红
【作者单位】273500,山东省兖矿集团总医院
【正文语种】中文
【相关文献】
1.盐酸特比萘芬片联合抗真菌药治疗手足癣的效果研究 [J], 胡秀荣
2.烯丙胺类抗真菌药萘替芬和特比萘芬的研究进展 [J], 温守明;黄家章
3.棘白菌素类抗真菌药临床应用研究进展 [J], 刘秀书;邹爱英
4.从治疗整体观评价新一代皮肤抗真菌药—特比萘芬 [J], 李林峰
5.丙烯胺类抗真菌药特比萘芬研究概况 [J], 孙乐栋;周再高
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