西格列汀文献阅读汇报
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持。为了维持合适血糖水平,常需要胰岛素联合口服降糖药物。但是,应用胰岛
素治疗后,存在低血糖和体重增加等常见不良反应,也是制约血糖达标主要障碍。
因此,耐受性良好、兼具心血管保护作用的新型降糖药物,成为当今2-型糖尿病
治疗的研究热点。
降糖机制（文献1）
近半个世纪之前， 有研究者发现口服葡萄糖比静脉注射同等剂量的葡萄糖所 导致的胰岛B 细胞胰岛素分泌量显著增加， 从而发现人体肠道内的一些肽 ——肠
实验结束时，在西格列汀组中HbA1c水平降低至为6.56％±0.05％，在常 规治疗组中为6.72％±0.05％ ，差异-0.159（p = 0.008）。
西格列汀组的HbA1c降低。
这些结果表明，西格列汀可以更有效降低2-型糖尿病患者糖化血红蛋白， 但是西格列汀相对于常规口服降糖药并不能明显延缓2-型糖尿病患者AS进展。
西格列汀对动脉粥样硬化的机 制分析
1、背 景 介 绍
2、降糖及延缓动脉粥样硬化机制 3、与其他口服降糖药比较 4、总结
背景介绍：
2-型糖尿病是心血管疾病高危因素,是导致患者死亡的主要原因之一。2型糖尿病是一种代谢紊乱疾病,其病理生理特点包括胰岛素分泌减少和胰岛素
抵抗。单用或联合传统口服降糖药物可以提高血糖控制水平,但是难以长期维
-
结论： 1、西格列汀可以降低2—型糖尿病患者糖化血红蛋白
水平。
2、西格列汀可以通过抑制炎症和氧化途径延缓或阻
止动脉粥样硬化的进展；
3、与传统口服降糖药相比，在延缓2-型糖尿病患者动
脉粥样硬化方面的未见明显优势，未来还需更多的文献去
证实其这方面的效果。
参考文献：
1.王凯亮,韩旸,李洪梅.DPP-Ⅳ抑制剂西格列汀的作用机制及临床应用［J ］. 中华临床医师杂志,2012， 6缓或阻止动脉粥样硬化作用的实验研究 ［J ］.中国临床药理学杂志 ,2013,29(12):945-947 3.Majeed S A, Hadi N R, Al M A M, et al. Sitagliptin ameliorates the progression of atherosclerosis via down regulation of the inflammatory and oxidative pathways[J]. Sage Open Medicine, 2013, 1(1). 4.Oyama J-i, Murohara T, Kitakaze M, Ishizu T, Sato Y, Kitagawa K, et al. (2016) The Effect of Sitagliptin on Carotid Artery Atherosclerosis in Type 2 Diabetes: The PROLOGUE Randomized Controlled Trial. PLoS Med 13(6): e1002051. doi:10.1371/ journal.pmed.1002051
研究结束时，经过12周的高胆固醇饮食后，诱导的未治疗组（II）中主动 脉谷胱甘肽（GSH）水平与正常对照组（I）相比，显著降低，丙二醛（MDA） 水平显著增加（p <0.05） 。 西格列汀治疗组（III），在12周高胆固醇饮食后， 与诱导的未治疗组（II） 相比丙二醛（MDA）水平显著减少，谷胱甘肽（GSH） 水平有显著增加（p <0.05）
西格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，在2-型糖尿病患者中可通过 增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。
西格列汀延缓动脉硬化机制是？
动脉粥样硬化是一种常见的以慢性炎症反应为主要特征的血管疾病, 主要累及大中型血管动脉内膜,血管内皮受损为其起始环节,继而引起血脂 沉积,单核细胞聚集,泡沫细胞形成,平滑肌细胞增生和血管内皮细胞功能紊 乱,最终导致动脉粥样硬化病变的形成。血管细胞黏附分子-1(VCAM-1) 和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)主要介导炎症细胞与血管内皮的黏附，降 低两者的表达，是抗As治疗的靶点之一。
载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠35只（7只正常组，28只用高 脂饲料喂养12周建立AS模型组。将模型小鼠随机分4组(均n=7)：模型组、 对照组(阿托伐他汀钙片10 mg/kg·d)及小、大剂量(50，200mg/kg·d)西 格列汀组。给药6周后，检测小鼠血脂、血糖、血清胰岛素水平；取主动 脉弓行HE染色；测定主动脉细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分 子-1(VCAM-1)蛋白的表达。
实验纳入18只雄性家兔，随机分为三组（每组6只）。第一组 饲正常食物12周，第二组饲富含胆固醇（1%）食物12周，第三组饲 富含胆固醇食物12周，从第6周开始给予西格列汀口服每天125毫克。
（文献3）
在研究开始时、6周后、实验结束时分别测血清脂质谱（总胆固醇—TC、甘油三酯— TG、高密度脂蛋白—HDL）
在实验开始时、6周后、实验结束时分别测血清高敏C反应蛋白（h s-CRP）和α肿瘤坏死 因子（TNF-α）。
CRP直接参与了炎症与动脉粥样硬化等心血管疾病，并且是心血管疾病最强有力 的预示因子与危险因子；α肿瘤坏死因子（TNF α）是一种主要由巨噬细胞和单核 细胞产生的促炎细胞因子，并参与正常炎症反应和免疫反应
463名2-型糖尿病患者在初始评估之后， 442例合格的参与者被纳入主要研究，随机 分配（比例1:1，西他列汀组，222;常规治 疗组，220例）以接受西他列汀组（常规治 疗加西他列汀）和常规治疗组（继续仅仅常 规治疗：饮食，锻炼和/或抗糖尿病药，除 了DPP-4抑制剂，GLP-1类似物和胰岛素）， 研究期中和期末分别测量颈动脉中膜和内膜 厚度（IMT）及糖化血红蛋白水平（HbA1c）。
该研究的发现在研究开始后12个月、24个月时西格列汀组和常规治疗组的平 均IMT的连续变化没有显著差异，即与其他口服降糖药相比较西格列汀在延缓动 脉粥样硬化方面未见明显优势。
研究开始12个月之后糖化血红蛋白 变化
糖化血红蛋白
研究开始24个月之后糖化血红蛋白 变化
糖化血红蛋白
实验开始12个月后，在西格列汀组中，HbA1c水平降低至6.56％±0.04％， 在常规治疗组中为6.67％±0.04％，差异-0.105（p = 0.047）；
谢 谢！
（文献4）
实验组和对照组 在实验开始时并 无统计学差异
颈总动脉内膜中层厚度 球部厚度 颈内动脉内膜 中层厚度
期中 和结 束时 也无 统计 学差 异
斑块面积 斑块灰度值中位数
试验期间实验组和对照组降糖药物及其他药物使用情况如下表所示：
由上表可得在试验期间两组使用的降糖药及其他药物包括： 磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、格 列、他汀类、贝特类、血管紧张素II受体阻断剂、血管紧张素 转化酶抑制剂。
（文献2）
与模型组和对照组比较，大、小剂量实验组的LDL-C显著降低(P=0．001， P=0．006)，说明西格列汀能降低ApoE-/-小鼠LDL-C水平，且成剂量依 赖性。
小剂量西格列汀还可显著下调VCAM-1，ICAM-1蛋白的表达
延缓动脉粥样硬化机制：
研究结果显示，西格列汀能显著改善LDL-C水平，从而可以 减少心血管危险因素；小剂量西格列汀还可显著下调VCAM-1， ICAM-1蛋白的表达，改善血管内皮功能及炎症反应，延缓或阻止 AS进展。
在实验开始时、6周后、实验结束时分别测血清高敏C反应蛋白（h s-CRP）和α肿瘤坏死 因子（TNF-α）。
CRP直接参与了炎症与动脉粥样硬化等心血管疾病，并且是心血管疾病最强有力 的预示因子与危险因子；α肿瘤坏死因子（TNF α）是一种主要由巨噬细胞和单核 细胞产生的促炎细胞因子，并参与正常炎症反应和免疫反应
GLP-1 和 GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释
放胰岛素 。
二肽基肽酶-4（DPP-4）也称CD26，是一种跨膜丝氨酸蛋白酶， 于 1966 年首次在小鼠肝脏匀浆中发现。DPP-4主要存在于哺乳动物的肾脏、肠道、肝 脏、脾脏、胰 腺上皮细胞、淋巴细胞及内皮细胞。2003年首次确定了DPP4的 三维结构，人类 DPP-4的单体由766个氨基酸组成，主要有5个区域: 胞质区 (1～6) 、跨膜区(7～28) 、高度糖基化区(29～323)、半胱氨酸富集区 (324～551)和催化结构域(552～766)。DPP-4可迅速且特异性裂解N末端第二 位的脯氨酸或丙氨酸残基，相关研究显示: 肠促胰岛素GLP-1及GIP在该位置 含有丙氨酸，因而很容易被DPP-4降解从而丧失生理活性 。
促胰岛素: 内源性胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽
(GIP) 。
GLP-1 的功能有: (1) 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，加速机体组织对葡萄
糖的摄取; (2) 抑制胰高血糖素的分泌， 进而抑制糖异生作用; (3) 抑制食欲， 增加饱腹感; (4) 抑制胃肠蠕动，延缓胃的排空; 当血糖浓度正常或升高时，
6周后，实验组和对照组血脂水平明显 高于正常组
在实验开始时、6周后、实验结束时分别测血清脂质谱（总胆固醇—TC、甘油三酯— TG、高密度脂蛋白—HDL）
研究结束时，实验组和对照组血脂水平明显高 于正常组，但实验组相较于对照组血脂水平明 显降低。
在研究结束时，取出主动脉测量主动脉丙二醛（MDA），谷胱甘肽（GSH）评估主 动脉氧化应激的变化。
研究结束时主动脉内膜 - 中膜厚度（um）的变化。
由表可以看出，研究结束时实验组与 对照组相比较主动脉内膜-中膜厚度 明显较低。
图（a）为正常组 图（b）为对照组 图（c）为实验组
西格列汀通过对脂质参数的影响和干扰炎性和氧化应激反应来延缓高脂 血症兔的动脉粥样硬化进展
既然西格列汀兼具降糖和潜 在的延缓动脉粥样硬化作用， 那么与传统口服降糖药相比较 西格列汀对于延缓2-型糖尿病 动脉粥样硬化有没有优势？
素治疗后,存在低血糖和体重增加等常见不良反应,也是制约血糖达标主要障碍。
因此,耐受性良好、兼具心血管保护作用的新型降糖药物,成为当今2-型糖尿病
治疗的研究热点。
降糖机制（文献1）
近半个世纪之前， 有研究者发现口服葡萄糖比静脉注射同等剂量的葡萄糖所 导致的胰岛B 细胞胰岛素分泌量显著增加， 从而发现人体肠道内的一些肽 ——肠
实验结束时，在西格列汀组中HbA1c水平降低至为6.56％±0.05％，在常 规治疗组中为6.72％±0.05％ ，差异-0.159（p = 0.008）。
西格列汀组的HbA1c降低。
这些结果表明，西格列汀可以更有效降低2-型糖尿病患者糖化血红蛋白， 但是西格列汀相对于常规口服降糖药并不能明显延缓2-型糖尿病患者AS进展。
西格列汀对动脉粥样硬化的机 制分析
1、背 景 介 绍
2、降糖及延缓动脉粥样硬化机制 3、与其他口服降糖药比较 4、总结
背景介绍：
2-型糖尿病是心血管疾病高危因素,是导致患者死亡的主要原因之一。2型糖尿病是一种代谢紊乱疾病,其病理生理特点包括胰岛素分泌减少和胰岛素
抵抗。单用或联合传统口服降糖药物可以提高血糖控制水平,但是难以长期维
-
结论： 1、西格列汀可以降低2—型糖尿病患者糖化血红蛋白
水平。
2、西格列汀可以通过抑制炎症和氧化途径延缓或阻
止动脉粥样硬化的进展；
3、与传统口服降糖药相比，在延缓2-型糖尿病患者动
脉粥样硬化方面的未见明显优势，未来还需更多的文献去
证实其这方面的效果。
参考文献：
1.王凯亮,韩旸,李洪梅.DPP-Ⅳ抑制剂西格列汀的作用机制及临床应用［J ］. 中华临床医师杂志,2012， 6缓或阻止动脉粥样硬化作用的实验研究 ［J ］.中国临床药理学杂志 ,2013,29(12):945-947 3.Majeed S A, Hadi N R, Al M A M, et al. Sitagliptin ameliorates the progression of atherosclerosis via down regulation of the inflammatory and oxidative pathways[J]. Sage Open Medicine, 2013, 1(1). 4.Oyama J-i, Murohara T, Kitakaze M, Ishizu T, Sato Y, Kitagawa K, et al. (2016) The Effect of Sitagliptin on Carotid Artery Atherosclerosis in Type 2 Diabetes: The PROLOGUE Randomized Controlled Trial. PLoS Med 13(6): e1002051. doi:10.1371/ journal.pmed.1002051
研究结束时，经过12周的高胆固醇饮食后，诱导的未治疗组（II）中主动 脉谷胱甘肽（GSH）水平与正常对照组（I）相比，显著降低，丙二醛（MDA） 水平显著增加（p <0.05） 。 西格列汀治疗组（III），在12周高胆固醇饮食后， 与诱导的未治疗组（II） 相比丙二醛（MDA）水平显著减少，谷胱甘肽（GSH） 水平有显著增加（p <0.05）
西格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，在2-型糖尿病患者中可通过 增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。
西格列汀延缓动脉硬化机制是？
动脉粥样硬化是一种常见的以慢性炎症反应为主要特征的血管疾病, 主要累及大中型血管动脉内膜,血管内皮受损为其起始环节,继而引起血脂 沉积,单核细胞聚集,泡沫细胞形成,平滑肌细胞增生和血管内皮细胞功能紊 乱,最终导致动脉粥样硬化病变的形成。血管细胞黏附分子-1(VCAM-1) 和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)主要介导炎症细胞与血管内皮的黏附，降 低两者的表达，是抗As治疗的靶点之一。
载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠35只（7只正常组，28只用高 脂饲料喂养12周建立AS模型组。将模型小鼠随机分4组(均n=7)：模型组、 对照组(阿托伐他汀钙片10 mg/kg·d)及小、大剂量(50，200mg/kg·d)西 格列汀组。给药6周后，检测小鼠血脂、血糖、血清胰岛素水平；取主动 脉弓行HE染色；测定主动脉细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分 子-1(VCAM-1)蛋白的表达。
实验纳入18只雄性家兔，随机分为三组（每组6只）。第一组 饲正常食物12周，第二组饲富含胆固醇（1%）食物12周，第三组饲 富含胆固醇食物12周，从第6周开始给予西格列汀口服每天125毫克。
（文献3）
在研究开始时、6周后、实验结束时分别测血清脂质谱（总胆固醇—TC、甘油三酯— TG、高密度脂蛋白—HDL）
在实验开始时、6周后、实验结束时分别测血清高敏C反应蛋白（h s-CRP）和α肿瘤坏死 因子（TNF-α）。
CRP直接参与了炎症与动脉粥样硬化等心血管疾病，并且是心血管疾病最强有力 的预示因子与危险因子；α肿瘤坏死因子（TNF α）是一种主要由巨噬细胞和单核 细胞产生的促炎细胞因子，并参与正常炎症反应和免疫反应
463名2-型糖尿病患者在初始评估之后， 442例合格的参与者被纳入主要研究，随机 分配（比例1:1，西他列汀组，222;常规治 疗组，220例）以接受西他列汀组（常规治 疗加西他列汀）和常规治疗组（继续仅仅常 规治疗：饮食，锻炼和/或抗糖尿病药，除 了DPP-4抑制剂，GLP-1类似物和胰岛素）， 研究期中和期末分别测量颈动脉中膜和内膜 厚度（IMT）及糖化血红蛋白水平（HbA1c）。
该研究的发现在研究开始后12个月、24个月时西格列汀组和常规治疗组的平 均IMT的连续变化没有显著差异，即与其他口服降糖药相比较西格列汀在延缓动 脉粥样硬化方面未见明显优势。
研究开始12个月之后糖化血红蛋白 变化
糖化血红蛋白
研究开始24个月之后糖化血红蛋白 变化
糖化血红蛋白
实验开始12个月后，在西格列汀组中，HbA1c水平降低至6.56％±0.04％， 在常规治疗组中为6.67％±0.04％，差异-0.105（p = 0.047）；
谢 谢！
（文献4）
实验组和对照组 在实验开始时并 无统计学差异
颈总动脉内膜中层厚度 球部厚度 颈内动脉内膜 中层厚度
期中 和结 束时 也无 统计 学差 异
斑块面积 斑块灰度值中位数
试验期间实验组和对照组降糖药物及其他药物使用情况如下表所示：
由上表可得在试验期间两组使用的降糖药及其他药物包括： 磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、格 列、他汀类、贝特类、血管紧张素II受体阻断剂、血管紧张素 转化酶抑制剂。
（文献2）
与模型组和对照组比较，大、小剂量实验组的LDL-C显著降低(P=0．001， P=0．006)，说明西格列汀能降低ApoE-/-小鼠LDL-C水平，且成剂量依 赖性。
小剂量西格列汀还可显著下调VCAM-1，ICAM-1蛋白的表达
延缓动脉粥样硬化机制：
研究结果显示，西格列汀能显著改善LDL-C水平，从而可以 减少心血管危险因素；小剂量西格列汀还可显著下调VCAM-1， ICAM-1蛋白的表达，改善血管内皮功能及炎症反应，延缓或阻止 AS进展。
在实验开始时、6周后、实验结束时分别测血清高敏C反应蛋白（h s-CRP）和α肿瘤坏死 因子（TNF-α）。
CRP直接参与了炎症与动脉粥样硬化等心血管疾病，并且是心血管疾病最强有力 的预示因子与危险因子；α肿瘤坏死因子（TNF α）是一种主要由巨噬细胞和单核 细胞产生的促炎细胞因子，并参与正常炎症反应和免疫反应
GLP-1 和 GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释
放胰岛素 。
二肽基肽酶-4（DPP-4）也称CD26，是一种跨膜丝氨酸蛋白酶， 于 1966 年首次在小鼠肝脏匀浆中发现。DPP-4主要存在于哺乳动物的肾脏、肠道、肝 脏、脾脏、胰 腺上皮细胞、淋巴细胞及内皮细胞。2003年首次确定了DPP4的 三维结构，人类 DPP-4的单体由766个氨基酸组成，主要有5个区域: 胞质区 (1～6) 、跨膜区(7～28) 、高度糖基化区(29～323)、半胱氨酸富集区 (324～551)和催化结构域(552～766)。DPP-4可迅速且特异性裂解N末端第二 位的脯氨酸或丙氨酸残基，相关研究显示: 肠促胰岛素GLP-1及GIP在该位置 含有丙氨酸，因而很容易被DPP-4降解从而丧失生理活性 。
促胰岛素: 内源性胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽
(GIP) 。
GLP-1 的功能有: (1) 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，加速机体组织对葡萄
糖的摄取; (2) 抑制胰高血糖素的分泌， 进而抑制糖异生作用; (3) 抑制食欲， 增加饱腹感; (4) 抑制胃肠蠕动，延缓胃的排空; 当血糖浓度正常或升高时，
6周后，实验组和对照组血脂水平明显 高于正常组
在实验开始时、6周后、实验结束时分别测血清脂质谱（总胆固醇—TC、甘油三酯— TG、高密度脂蛋白—HDL）
研究结束时，实验组和对照组血脂水平明显高 于正常组，但实验组相较于对照组血脂水平明 显降低。
在研究结束时，取出主动脉测量主动脉丙二醛（MDA），谷胱甘肽（GSH）评估主 动脉氧化应激的变化。
研究结束时主动脉内膜 - 中膜厚度（um）的变化。
由表可以看出，研究结束时实验组与 对照组相比较主动脉内膜-中膜厚度 明显较低。
图（a）为正常组 图（b）为对照组 图（c）为实验组
西格列汀通过对脂质参数的影响和干扰炎性和氧化应激反应来延缓高脂 血症兔的动脉粥样硬化进展
既然西格列汀兼具降糖和潜 在的延缓动脉粥样硬化作用， 那么与传统口服降糖药相比较 西格列汀对于延缓2-型糖尿病 动脉粥样硬化有没有优势？