肿瘤生物标志物共识

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《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》要点

《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》要点尽管近年来医学科技已有了“飞跃式”的发展，但直到今天医生们所面临的多数疾病，如肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病等都是无法彻底治愈的，即使最常见的支气管哮喘和慢阻肺也往往需要终生不间断治疗。

感染性疾病与上述疾病截然不同，其中大多数只要诊断准确，治疗恰当，都可望在相对较短时间内彻底治愈。

感染可发生在临床各科，人体任一部位，因此，与感染有关的诊断技术和治疗手段是所有临床医生均应掌握的基本功之一。

感染性疾病的诊断如只靠症状、体征及影像学表现有时会遇到困难，如某些老年性肺炎，可以无发热，或仅有轻微发热，也可缺少呼吸道症状，可能只表现为意识的某些改变，在这种情况下如没有实验室相关检测指标的帮助就可能发生误诊。

某些非感染性疾病也可有一些酷似感染的临床表现，如血液病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病（GVHD）及隐源性机化性肺炎（COP）等，此时感染相关生物标志物的检测对鉴别诊断的参考意义更大。

除感染性疾病的诊断外，某些生物标志物对判定患者的预后与确定抗感染疗程也有较大帮助，甚至也能在一定程度上帮助区别引起感染的致病原（细菌、真菌、结核、病毒）。

基于以上原因，中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）决定编写此共识，争取尽量系统、客观、全面地向临床医生介绍常用的和即将在临床推广的与感染相关的重要生物标志物，以供大家在临床实践中参考。

需要指出的是，没有任何一个生物标志物是绝对敏感又绝对特异的，不能单凭某个生物标志物的改变来诊断疾病，只有结合、参照患者的临床表现与其他实验室检查结果，才能做出正确的判断。

一、传统细菌感染生物标志物1. 外周血白细胞总数及分类：白细胞升高合并中性粒细胞比例升高常提示急性细菌性感染，特别是革兰阳性球菌（如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等）感染。

少数病毒感染，如流行性乙型脑炎和流行性出血热也可有上述表现。

此外，血液与实体肿瘤、血管炎、成人Still病及肾上腺皮质激素的使用等多种非感染原因，也可引起白细胞及中性粒细胞升高。

中国乳腺导管原位癌病理诊断共识(2022版)

中国乳腺导管原位癌病理诊断共识(2022版)摘要乳腺导管原位癌具有独特的临床特征、组织形态学和分子特征。

本共识全面阐述了导管原位癌相关生物标志物的临床意义，旨在提高导管原位癌标本取材、病理评估以及相关检测的准确性和可重复性，从而促进导管原位癌病理报告内容的规范化，为临床治疗和预后评估提供可靠依据。

正文乳腺导管原位癌(ductaIcareinomainsitu,DCIS)是一种乳腺非浸润性上皮细胞恶性肿瘤，局限于导管-小叶系统，显示不同程度的结构异常和细胞核级。

在临床、影像、组织形态及基因改变上均具有异质性，有进展为浸润性癌的风险，但并非必然。

随着乳腺影像学检查的普及，DC1.S检出率明显增加，占所有新发乳腺癌的20%~25%°由于DC1.S生物学行为不一，给临床治疗带来挑战。

正确诊断DC1.S对于临床治疗方案的确定和患者预后的评估至关重要。

2016年中国乳腺原位癌诊疗共识专家组制定了《乳腺原位癌诊疗专家共识》，但目前还缺乏相应的中国乳腺DCIS病理诊断规范。

本共识由中华医学会病理学分会乳腺疾病学组、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组和中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会组织编写，由病理医师和临床医师共同制定，涵盖DCIS标本取材、肿瘤生物标志物检测及病理诊断报告内容等各环节规范化操作要点，旨在使DC1.S的病理诊断更精准，为相关临床诊疗提供依据。

一、乳腺DCIS取材及切缘评估1.瘤床取材：手术科室应提供详细的临床病史和病理信息，包括病变解剖部位（左右侧及象限）、影像学检查结果、有无术前穿刺活检及病理诊断、有无乳腺癌病史和家族史等。

对于乳腺广泛切除或区段切除标本，外科医师应用缝合线或其他标志物作解剖学定位（如上、下、内、外侧）。

病理取材医师应涂染料标记切缘，并结合临床标记和影像学检查进行肿物定位，间隔5~10mm将整个标本平行切开，作好标记。

有条件的单位可对标本进行X线照相。

若病变区域的直径＜5cm,建议全部取材；若病变区域的直径25cm,需间隔1Cm至少取材一块组织，有条件的单位尽可能更多取材。

肿瘤相关抗原及抗体作为肿瘤标志物的研究及应用现状_管星

诊断与预后中的应用发展迅速，巨大的潜力开发为肿瘤常规诊断方法。
【关键词】肿瘤相关抗原; 自身抗体; 早期诊断
doi: 10． 3969 / j． issn． 1004 － 7484( x) ． 2013． 04． 075
文章编号: 1004 － 7484( 2013) － 04 － 1691 － 02
肿瘤标志物大致分为以下几类：癌胚性抗原；肿瘤相关抗原及相应自身抗体、激素、受体、酶及同工酶、血清或组织蛋白、癌基因及其产物、多胺等其他生物分子。其中发展最为迅速的为肿瘤相关抗原（ Tumour － associated antigens，TAAs）及肿瘤相关抗体（ Tumour － associated antibodies，TAbs）。 3 肿瘤相关抗原及自身抗体
use of negative pressure wound therapy in traumatic wounds and reconstructive surgery： steps towards an international consensus［J］． Injury， 2011，42（ S1）： S1 － 12．［11］韩焱福，徐光，周京志，刘静，吕岳．负压创面治疗结合植皮术修复糖尿病足溃疡的临床研究［J］．中国美容医学，2012，21（ 10）： 88 － 90．［12］张诚，杨金存，冯永强，王海涛，李霞，陈宁杰．联合 bFGF 的负压创面治疗技术在难治性压力性溃疡治疗中的应用［J］．中华医学杂志， 2012，92（ 40）： 2862 － 2864．
参考文献［1］ TseJK，CarltonＲM，周常青译． MillerMS 美国负压创面治疗技术［M］．北

《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识(2020 年版)》要点

《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020 年版）》要点以免疫检查点抑制剂（ICIs）为主的免疫治疗显著提高了晚期恶性肿瘤患者的客观缓解率（ORR）和总生存期（OS），然而整体单药有效率不足20%，且费用普遍较高，也常伴随不同程度的免疫相关不良反应。

因此，亟需寻找准确可靠的生物标志物筛选免疫治疗的潜在获益患者。

以肿瘤基因变异数目为特征的肿瘤突变负荷（TMB）显示出与ICIs疗效的相关性，但在临床研究和实践过程中TMB评估尚缺乏统一标准。

1 TMB的定义TMB一般指特定基因组区域内每兆碱基对（Mb）体细胞非同义突变的个数，可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，已被证实可预测多种肿瘤的免疫治疗疗效。

【专家共识】：TMB 一般是指特定区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基有多少个突变表示（XX 个突变/Mb）。

TMB评估受样本质量和数量、检测基因组大小、生信分析方法等多种因素影响，临床应用前应了解TMB的适用范围。

不同检测方法获得的TMB应进行系统评估,判断是否具有可比性。

TMB 数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力，与DNA修复缺陷密切相关，在多种肿瘤中dMMR和MSI-H患者具有较高的TMB。

2 TMB的临床意义2.1 组织TMB可作为免疫治疗独立的疗效预测生物标志物【专家共识】：tTMB是一个新兴的独立ICIs治疗疗效预测标志物，与多种肿瘤类型ICIs单药或两种ICIs联合治疗的疗效相关，已证实可作为泛癌种免疫治疗疗效的预测标志物。

推荐既往标准治疗后疾病进展且没有更好替代疗法的实体瘤患者，尤其是高TMB的患者进行TMB检测，有助于扩大免疫治疗获益人群。

中国人群TMB的独立预测价值仍需更多前瞻性研究验证。

2.2 血液TMB与tTMB具有显著相关性【专家共识】：目前研究证据显示在NSCLC中bTMB与tTMB 具有显著相关性，但bTMB 检测无统一标准。

多项回顾性研究发现高bTMB与NSCLC患者接受单药ICIs治疗获益显著相关，但尚未获得高级别前瞻性临床研究证实。

中国人群肺癌血清标志物临床应用及参考区间建立规范化流程专家共识(2021)要点

中国人群肺癌血清标志物临床应用及参考区间建立规范化流程专家共识（2021）要点肺癌是全球最常见的恶性肿瘤。

按组织类型不同肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。

NSCLC 占所有肺癌的80%以上，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌，以腺癌为最多见。

SCLC分两类，包含许多不同类型的细胞。

根据显微镜下所见的形态不同分为：1）小细胞癌（燕麦细胞癌）；2）结合型小细胞癌。

吸烟是SCLC的主要风险因子。

由于肺癌早期的临床表现不明显，多数患者诊断时已属晚期，5年生存率较低。

因此，提高肺癌的早期诊断率是提高5年生存率的关键。

肺癌血清标志物检测因简便易行、无创性且费用低而受到广泛重视。

然而，目前临床使用的肺癌血清标志物对肺癌的诊断效果仍存在多种不足，造成这些不足的原因与人们开展肺癌标志物临床研究所采取的方法缺乏规范性，导致所得的结果缺乏一致性，以及临床实践中对肺癌标志物的应用不恰当等因素有关。

一些肺癌血清标志物虽然对患者的疗效监测和预后评估有一定价值，然而在早期肺癌的诊断灵敏度方面和对各期肺癌的总体诊断效果仍不理想。

1 肺癌血清标志物在肺癌诊断、疗效监测和预后评估中的价值目前临床上常用的肺癌血清标志物包括癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-Ag）和人附睾蛋白4（HE4）等。

通过对血清标志物CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP、SCC-Ag、HE4等指标进行联合检测可以提高其在肺癌诊疗中的价值。

1.1 肿瘤标志物在NSCLC诊疗中的应用1.1.1 CEA 肺癌患者血清中的CEA水平显著升高，以腺癌最为显著。

CEA与低剂量CT联合检查可以显著提高肺癌筛查的效果。

1.1.2 CYFRA21-1 肺癌患者血清CYFRA21-1明显升高，尤其是对肺鳞癌有较高的灵敏度和特异性。

1.1.3 SCC-Ag 血清SCC-Ag浓度与SCC分化程度和临床分期有关。

中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识

ｐｒｏｄｕｃｉｎｇＮＥＴ）
ｃｅｌｌ，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－
视野面积为０．３３２咖２，６个高倍视野等于２
ｍｉｌｌ２，因此只需
计数３０个高倍视野除以５，即可得出核分裂象数。分类中ＮＥＴ定义为高分化神经内分泌肿瘤，可按上述分级标准分为１级（ＧＩ）和２级（Ｇ２），但不宜采用ＮＥＴ３级，而应使用术语ＮＥＣ。还需注意的是，２０００年ＷＨＯ分类中定义ＷＤＥＴ和ＷＤＥＣ与２０１０年ＷＨＯ分类中定义ＮＥＴｌ级和
Ｔｕｍｏｒ
Ｓｏｃｉｅｔｙ，ＮＡＮＥＴＳ）分别于
２００９年和２０１０年发布了胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断标准和病理报告要求【４…。２０１０年第４版ＷＨＯ消化系统肿瘤分类也对神经内分泌肿瘤的命名和分类作了修订ＭＪ。我国在胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断名称、分类和分级等方面也很不统一，为此于２０１０年１１月２７日在北京召开了第一届“中国神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家研讨会”，到会的病理学家对胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断草案进行反复讨论和修改，达成了共识。一、命名１９０７年。Ｏｂｅｍｄｏｒｆｅｒ［７１指出在胃肠道有一种上皮性肿瘤的结构较单一。侵袭行为比普通癌低，认为是一种类似于癌的良性肿瘤，故命名为类癌（Ｋａｒｚｉｎｏｉｄｅ
产生胃泌素ＮＥＴ（ｇａｓｔｒｉｎ
ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ
ＮＥＴ）
断。胃、小肠、阑尾和结直肠的神经内分泌肿瘤分期不同于相同部位癌的ＴＮＭ分期。而壶腹部、胆囊和肝外胆管、胆管以及胰腺的神经内分泌肿瘤分期与相应部位癌的ＴＮＭ分期相同。由于胃肠胰神经内分泌肿瘤分类中不再包含分期的内容，因此病理医师不必进行ＴＮＭ分期。然而对于手术切除标本，病理医师应在病理报告中提供分期的相关内容，如肿瘤大小、浸润程度、切缘状况、局部淋巴结和远处转移情况等，以便于Ｉ临床医师做出明确的ＴＮＭ分期。四、免疫组织化学标志物过去鉴定胃肠胰神经内分泌肿瘤的亲银和嗜银染色

肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识

㊃专家共识㊃肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识中华医学会检验医学分会分子诊断学组关键词:肝细胞癌;生物标志物;专家共识D O I:10.3969/j.i s s n.1673-4130.2020.24.001中图法分类号:R735.7文章编号:1673-4130(2020)24-2945-04文献标识码:A原发性肝癌(P L C)是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁人类健康[1]㊂P L C的病理类型主要包括肝细胞癌(H C C)㊁肝内胆管癌(I C C)和混合型肝癌(H C C-I C C),其中H C C占85%~90%㊂目前已知的H C C主要病因包括乙型肝炎病毒(H B V)感染㊁丙型肝炎病毒(H C V)感染㊁饮酒㊁非酒精性脂肪肝(N A F L D)㊁黄曲霉毒素㊁蓝藻毒素等㊂不同于日本㊁欧美地区国家H C C的致病因素,我国H B V感染是H C C最主要的原因,约85%H C C 是由H B V感染引起[2]㊂随着诊疗技术水平的提高, H C C防治工作取得长足进步,但由于H C C起病隐匿㊁进展迅速,大多数病例确诊时已处于中晚期,因此,H C C早期筛查和诊断成为关键㊂为了提高H C C 生物标志物临床应用的科学性㊁合理性和可操作性,最大限度发挥其效能,受中华医学会检验医学分会委托,由分子诊断学组牵头,征求H C C临床和基础研究领域专家意见,多学科参与形成本共识㊂后续将根据相关领域的研究进展,适时修订,以适应临床应用的需求㊂1常用血清学标志物目前,临床上常用于检测和辅助诊断H C C的血清学标志物有甲胎蛋白(A F P)㊁甲胎蛋白异质体(A F P-L3)㊁异常凝血酶原(D C P)等,其中A F P是H C C辅助诊断和疗效监测中最常用的标志物㊂1.1 A F P A F P是最早用来辅助诊断H C C的血清学指标,也是主要由胚胎肝脏㊁卵巢产生和分泌的一种胚胎特异性糖类蛋白,参与分子转运过程㊂妊娠期妇女血清A F P水平明显升高,但健康成人血清A F P 水平极低㊂血清A F Pȡ400n g/m L超过1个月,排除妊娠㊁慢性或活动性肝病㊁生殖腺胚胎源性肿瘤及其他消化道肿瘤后,高度提示H C C,联合影像学检查,对H C C有较好的诊断价值[3]㊂A F P水平轻度升高患者,应进行动态观察;A F P阴性患者,需借助其他血清学标志物㊁影像学检查或穿刺活检等手段明确诊断㊂目前检测A F P的常用方法包括电化学发光法和化学发光法等㊂1.2 A F P-L3根据A F P与小扁豆凝集素的结合程度,从高到低将A F P分为3个亚型:A F P-L1㊁A F P-L2㊁A F P-L3㊂A F P-L1主要见于良性肝脏疾病;A F P-L2主要来源于卵黄囊,多见于孕妇;A F P-L3主要是由肝癌细胞产生,其与肿瘤组织的大小㊁分化㊁恶性程度密切相关,特异度高于A F P㊂当A F P-L3比率(A F P-L3%)临界值达10%时,诊断最大径<5c mH C C的灵敏度为22.0%~33.0%,特异度为93.0%~94.0%[4-5];对于A F P阴性(<20n g/m L)H C C患者,A F P-L3%的诊断灵敏度为12.0%~21.0%,特异度为97.0%~98.0%[4,6],随着A F P-L3检测方法学灵敏度的提高,A F P-L3辅助诊断H C C 的灵敏度和特异度可能会进一步提升㊂血清高水平A F P-L3%与肿瘤增殖快㊁侵袭性高和预后不良明显相关[7]㊂在慢性乙型肝炎患者及肝硬化高危人群中, A F P-L3%检测与影像学检查相比,可提前预警患者是否存在H C C㊂在H C C根治术后,若A F P-L3%降低不明显,提示存在转移灶或残余癌,因此,A F P-L3%检测可作为H C C复发及预后判断指标[8]㊂目前,A F P-L3的检测方法包括亲和吸附离心法㊁磁微粒化学发光免疫分析法㊁微流控免疫荧光法等㊂亲和吸附离心法的优点是不需要特殊设备,可依托实验室定量检测A F P的设备完成检测,缺点是需要手工操作㊁步骤多㊁耗时长,结果重复性欠佳㊂磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法可实现自动化检测,结果更稳定㊂随着方法学的不断进步,建议有条件的实验室在采用不同方法学时可依据临床自建临界值㊂1.3 D C P D C P又称维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质(P I V K A-Ⅱ),是凝血酶原的一种异常形式,其相关检测产品在国家药品监督管理局(NM P A)的注册名称为P I V K AⅡ㊂在肝细胞癌变过程中,由于维生素K缺乏引起凝血酶原前体羧化不全,从而产生大量异常凝血酶原㊂在H C C患者中,血清D C P水平与H C C肿瘤大小㊁分化程度㊁微血管侵犯和肿瘤复发高度相关,可单独作为早期筛查和预后评估的标志物[9]㊂当D C Pȡ40m A U/m L时,其诊断灵敏度为74.0%,特异度为86.0%[10],但需要对维生素K缺乏引起的相关疾病,以及使用药物(抗血栓药物华法林㊁㊃5492㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24本文引用格式:中华医学会检验医学分会分子诊断学组.肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识[J].国际检验医学杂志,2020,41(24): 2945-2948.头孢菌素类抗菌药物等)治疗导致D C P水平异常升高的情况进行鉴别诊断㊂在鉴别肝硬化㊁慢性肝炎和H C C能力方面,D C P诊断灵敏度和特异度均优于A F P[11]㊂研究发现,D C P和A F P作为两个独立的生物标志物,二者对H C C诊断具有互补作用,A F P+ A F P-L3%和A F P+A F P-L3%+D C P联合检测诊断H C C的灵敏度分别为79.0%和83.0%,特异度分别为87.0%和75.0%[12]㊂目前国内D C P检测方法主要包括酶联免疫化学发光法㊁微粒子化学发光法㊁微流控免疫荧光法㊂1.4 G A L A D评分 G A L A D评分系统主要是基于H C C常用血清学标志物A F P㊁A F P-L3㊁D C P水平等构建的数学模型,可提高早期H C C的检出率,包括性别㊁年龄㊁A F P-L3㊁A F P和D C P5个指标㊂评分公式为G A L A D=-10.08+0.09ˑ年龄+1.67ˑ性别+2.34ˑl o g10(A F P)+0.04ˑA F P-L3+1.33ˑl o g10(D C P)㊂公式中男性设为1;女性设为0㊂当G A L A D 评分临界值定为-0.63时,诊断H C C的灵敏度为68.0%,特异度为95.0%[13]㊂由于该评分系统基于国际队列研究,非病毒性感染是早期H C C的主要致病因素,在我国并未得到验证㊂目前国内已建立基于病毒感染相关H C C为主的中国G A L A D(C-G A L-A D)评分系统[14],灵敏度和特异度有望进一步提高㊂专家推荐意见:(1)对于慢性H B V㊁H C V感染等原因导致的肝硬化等H C C高危患者,尤其A F P阴性患者,建议A F P㊁A F P-L3%和D C P联合检测,同时结合肝脏超声检查结果,以进一步提高H C C早期筛查检出率㊂(2)对于A F P水平轻度升高者,除动态监测A F P 水平变化外,建议联合检测A F P-L3%㊁D C P,结合肝脏炎症状况以提高H C C鉴别诊断准确率㊂(3)对于H C C术后患者,尤其A F P㊁A F P-L3%㊁D C P水平升高者,建议定期检测A F P㊁A F P-L3%和D C P作为疗效监测㊁预后及复发判断的标志物㊂(4)G A L A D评分系统有助于早期H C C筛查和诊断,临床价值仍需大规模队列研究进一步验证㊂(5)建议实验室采用磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法检测A F P-L3%;酶联免疫化学发光法和微粒子化学发光法检测D C P,检测系统应用前需进行性能评估㊂在对患者进行监测和随访时,建议使用同种定量检测方法进行检测,以避免不同检测方法学间引起的差异㊂2其他血清学标志物2.1磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(G P C-3) G P C-3是一种可调控细胞增殖㊁分化㊁迁移和黏附的蛋白多糖,与恶性肿瘤代谢密切相关㊂G P C-3在正常或良性肝病组织中不表达或表达极低,而在H C C组织中呈现高表达,且其表达水平与H C C分化程度呈正相关,是辅助诊断H C C的一种特异性相关抗原[15-16]㊂在慢性病毒性肝炎导致的H C C患者血清中,G P C-3诊断H C C 的灵敏度为47.0%,特异度为93.5%[17]㊂因此, G P C-3在鉴别肝脏良㊁恶性病变中有一定价值,可作为H C C组织学标志物,但其作为明确的H C C外周血鉴别诊断标志物仍需进一步证实㊂2.2 α-L-岩藻糖苷酶(A F U) A F U是一种溶酶体水解酶,主要存在于哺乳动物肝㊁肾等组织,参与多种生物活性物质的分解代谢㊂H C C患者血清中A F U 水平明显高于健康人群和肝硬化患者,其诊断H C C 的灵敏度为60.0%~90.0%,特异度为55.0%~ 98.0%[18],对A F P阴性病例及小细胞H C C有辅助诊断价值,且可作为H C C术后复发和疗效监测的指标[19]㊂2.3 γ-谷氨酰转移酶同工酶Ⅱ(G G T-Ⅱ) G G T是一种在人体中广泛分布的质膜结合糖蛋白,主要有Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ型3种同工酶㊂其中G G T-Ⅱ在H C C细胞中表达明显升高,但在肝内外胆道阻塞及其他肝病中均有较高表达,假阳性较高[18,20]㊂2.4骨桥蛋白(O P N) O P N是一种分泌型糖蛋白,在多种肿瘤中高表达,具有促进细胞趋化㊁黏附和迁移等作用,对A F P阴性的H C C具有辅助诊断价值[21]㊂2.5 D i c k k o p f1蛋白(D K K1) D K K1是一种高度保守的分泌型糖蛋白,是肿瘤信号通路中重要的调节蛋白,主要通过W n t/β-c a t e n i n信号通路调控肿瘤增殖和凋亡,在H C C中表达水平明显上调[22]㊂D K K1作为H C C诊断标志物的临床价值尚需进一步研究证实㊂其他如高尔基体蛋白73(G P73),为高尔基体跨膜蛋白,病毒感染时其表达上调,在正常肝组织中几乎不表达或低表达,曾认为其与H C C发生㊁发展密切相关,目前认为G P73主要是诊断肝硬化的标志物,而肝硬化与H C C的鉴别是临床的关注点,因此不建议将其作为H C C标志物㊂专家推荐意见:(1)建议将G P C-3㊁A F U结合影像学检查作为H C C诊断的辅助指标,A F U可用于H C C患者复发及疗效判断的辅助监测指标㊂(2)由于G G T-Ⅱ㊁O P N及D K K1作为H C C诊断标志物尚缺乏足够的理论和实践支撑,目前认为仅可用作H C C诊断的参考指标㊂(3)上述血清学标志物不可用作单独证据进行H C C的筛查㊁诊断㊁预后判断及疗效监测㊂(4)以上血清学标志物检测尚未建立国际公认的参考方法和(或)可实现量值溯源的标准物质,不同检测系统的检测结果尚不具有可比性,临床应用时需关注不同来源检测结果之间的差异㊂3新型生物标志物3.1循环游离微小核糖核酸(m i R N A) m i R N A是一类由21~25个核苷酸构成的非编码小分子R N A,能够通过阻断靶基因表达调控细胞增殖㊁分化等多种生理病理过程,在H C C发生㊁发展中具有重要作用㊂多中心临床研究结果表明,循环游离m i R N A在H C C㊃6492㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24早期阶段(癌前或极低肿瘤负荷状态)即表现出异常[23],检测循环游离m i R N A组合对于辅助H C C早期诊断具有较高价值㊂基于7种血浆m i R N A(m i R-122㊁m i R-192㊁m i R-21㊁m i R-223㊁m i R-26a㊁m i R-27a 和m i R-801)的H C C诊断模型对早期H C C的诊断灵敏度为86.1%,明显优于A F P,特异度为76.8%;对A F P<400n g/m L的H C C诊断灵敏度为77.7%,特异度为84.5%[24]㊂3.2循环肿瘤细胞(C T C) C T C是由原发实体肿瘤脱落转移至循环系统的肿瘤细胞,在肿瘤转移过程中发挥至关重要的作用,可作为H C C预后预测和疗效评价的有效指标㊂研究发现,外周血C T C数目是H C C患者术后复发的独立危险因素,术后早期转移H C C患者C T C检出率达90.5%[25]㊂C T C数量和阳性率伴随T NM分期的进展不断增加[26],对H C C进展具有预测作用㊂3.3循环肿瘤D N A(c t D N A)c t D N A是由肿瘤细胞凋亡或坏死而释放到外周血的特异性突变D N A片段,携带原位肿瘤基因组信息㊂研究结果表明,c t D-N A对H C C早期诊断具有较好的临床应用价值,诊断灵敏度和特异度均高于血清A F P[27]㊂c t D N A甲基化㊁5-h m c羟甲基化等表观遗传修饰,也可用于H C C 早期诊断和预后预测[28-29]㊂3.4外泌体外泌体是一种由细胞内多囊泡体与细胞膜融合后释放到细胞外基质的直径为30~150n m 的膜性囊泡,通过直接融合㊁胞吞等方式参与细胞间信息交流,进而调控肿瘤侵袭㊁转移和耐药等过程㊂近年研究结果显示,肿瘤细胞外泌体包裹的蛋白质㊁核酸(m i R N A㊁l n c R N A等)㊁脂类等生物活性组分,能够直接反映肿瘤的恶性生物学特性,可以作为H C C 诊断㊁判断复发和预后预测的生物标志物[30]㊂专家推荐意见:(1)循环游离m i R N A组合可以作为H C C的辅助诊断或筛查指标,尤其是对血清A F P阴性人群㊂(2)C T C㊁c t D N A和外泌体等作为诊断H C C的血清学标志物尚缺乏大规模㊁多中心㊁前瞻性临床试验结果,且缺乏组织和肿瘤特异性特征,建议可作为H C C患者诊断㊁治疗监测和预后预测的参考指标㊂(3)以上血清学标志物检测成本较高,影响因素尚不明确,缺乏国际公认的参考方法,临床应用时需关注不同检测系统导致的结果差异㊂4小结H C C的发生㊁发展是一个错综复杂的过程,实现H C C的早诊断㊁早治疗㊁有效防治和精准诊疗意义重大㊂H C C相关标志物众多,但至今无法实现通过某一标志物准确诊断㊂以A F P为代表的H C C标志物简便易行,尤其适用H B V感染相关的H C C,但在灵敏度和特异度方面仍有不足,易造成误诊和漏诊㊂因此,科学地开展多种标志物联合检测,同时推进标志物检测方法标准化是提高现有H C C标志物临床应用效能的有效途径㊂目前临床上常使用A F P㊁A F P-L3和D C P联合检测,大大提高了诊断效能,改善了患者生存质量,延长了患者总生存期㊂近年来,液体活检成为研究热点,在H C C早期诊断和疗效评价方面发挥了重要作用,但仍需进一步开展大样本前瞻性研究和回顾性研究㊂执笔者:陈茜(山东大学第二医院);王岩(山东大学第二医院);杜鲁涛(山东大学第二医院);公衍文(山东大学第二医院);王立水(山东大学齐鲁医院);牛爱军(山东大学第二医院)㊂共识制订专家组成员(按姓氏汉语拼音排序):曹永彤(中日友好医院);陈磊(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);陈葳(西安交通大学第一附属医院);崔巍(中国医学科学院肿瘤医院);段勇(昆明医科大学第一附属医院);府伟灵(中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院);高春芳(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);关明(复旦大学附属华山医院);关秀茹(哈尔滨医科大学附属第一医院);胡成进(中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院);李莉(上海市第一人民医院);李玉亮(山东大学第二医院);刘家云(中国人民解放军空军军医大学附属西京医院);罗阳(重庆大学医学院);毛海婷(山东大学第二医院);潘世扬(江苏省人民医院);秦雪(广西医科大学第一附属医院);汪俊军(中国人民解放军东部战区总医院);王成彬(中国人民解放军总医院);王传新(山东大学第二医院);王红阳(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);王磊(山东大学第二医院);王利新(宁夏医科大学总医院);徐建(江苏省人民医院);袁宏(大连医科大学附属大连市中心医院);张义(山东大学齐鲁医院);郑磊(南方医科大学南方医院)㊂通信作者,王传新,E-m a i l:w c x6601@126.c o m㊂共同通信作者,王红阳,E-m a i l:h y w a n g k@v i p. s i n a.c o m㊂参考文献[1]Z HO U M,WA N G H,Z E N G X,e t a l.M o r t a l i t y,m o r b i d i-t y,a n d r i s k f a c t o r s i n C h i n a a n d i t s p r o v i n c e s,1990-2017:a s y s t e m a t i c a n a l y s i s f o r t h e G l ob a l B u r d e n o f D i s e a s eS t u d y2017[J].L a n c e t,2019,394(10204):1145-1158.[2]WA N G M,WA N G Y,F E N G X,e t a l.C o n t r i b u t i o n o fh e p a t i t i s B v i r u s a n d h e p a t i t i s C v i r u s t o l i v e r c a n c e r i nC h i n a n o r t h a r e a s:e x p e r i e n c e o f t h e C h i n e s e N a t i o n a lC a n c e r C e n t e r[J].I n t J I n f e c tD i s,2017,65(3):15-21.[3]T R E V I S A N I F,D'I N T I N O P E,MO R S E L L I-L A B A T E AM,e t a l.S e r u m a l p h a-f e t o p r o t e i n f o r d i a g n o s i s o f h e p a t o-c e l l u l a r c a r c i n o m a i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c l i v e rd i se a s e:i n f l u e n c e o f H B s A g a n d a n t i-H C V s t a t u s[J].J H e p a t o l,2001,34(4):570-575.[4]Y I X,Y U S,B A O Y.A l p h a-f e t o p r o t e i n-L3i n h e p a t o c e l l u-l a r c a r c i n o m a:a M e t a-a n a l y s i s[J].C l i n C h i m A c t a,2013, 425(14):212-220.㊃7492㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24[5]T A T E I S H I R,Y O S H I D A H,MA T S U Y AMA Y,e t a l.D i a g n o s t i c a c c u r a c y o f t u m o r m a r k e r s f o r h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a:a s y s t e m a t i c r e v i e w[J].H e p a t o l I n t,2008,2(1):17-30.[6]O D A K,I D O A,T AMA I T,e t a l.H i g h l y s e n s i t i v e l e n sc u l i n a r i s a g g l u t i n i n-r e a c t i v e a l p h a-f e t o p r o t e i n i s u s e f u l f o re a r l y d e t e c t i o n of h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a i n p a t i e n t sw i t h c h r o n i c l i v e r d i s e a s e[J].O n c o l R e p,2011,26(5): 1227-1233.[7]T A D A T,K UMA D A T,T O Y O D A H,e t a l.R e l a t i o n s h i pb e t w e e n L e n sc u l i n a r i s a g g l u t i n i n-r e a c t i v e a l p h a-f e t o p r o-t e i n a nd p a t h o l o g i c fe a t u r e s of h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a [J].L i v e r I n t,2005,25(4):848-853.[8]K O B A Y A S H I M,HO S A K A T,I K E D A K,e t a l.H i g h l y s e n s i t i v e A F P-L3%a s s a y i s u s e f u l f o r p r e d i c t i n g r e c u r-r e n c e o f h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a a f t e r c u r a t i v e t r e a t m e n t p r e-a n d p o s t o p e r a t i v e l y[J].H e p a t o l R e s,2011,41(11): 1036-1045.[9]I N A G A K I Y,T A N G W,MA K U U C H I M,e t a l.C l i n i c a la n d m o l e c u l a r i n s i g h t s i n t o t h e h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a t u m o u r m a r k e r d e s-g a mm a-c a rb o x y p r o t h r o m b i n[J].L i v-e r I n t,2011,31(1):22-35.[10]L O K A S,S T E R L I N G R K,E V E R HA R T J E,e t a l.D e s-g a mm a-c a r b o x y p r o t h r o m b i n a n d a l p h a-f e t o p r o t e i n a s b i-o m a r k e r s f o r t h e e a r l y d e t e c t i o n o f h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o-m a[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,2010,138(2):493-502.[11]MA R R E R O J A,S U G L,W E I W,e t a l.D e s-g a mm a c a r-b o x y p r o t h r o m b i nc a nd i f fe r e n t i a t e h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o-m a f r o m n o n m a l i g n a n t c h r o n i c l i v e r d i s e a s e i n a m e r i c a n p a t i e n t s[J].H e p a t o l o g y,2003,37(5):1114-1121. [12]C HO I J,K I M G A,HA N S,e t a l.L o n g i t u d i n a l a s s e s s-m e n t o f t h r e e s e r u m b i o m a r k e r s t o d e t e c t v e r y e a r l y-s t a g e h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a[J].H e p a t o l o g y,2019,69(5):1983-1994.[13]B E S T J,B E C HMA N N L P,S OWA J P,e t a l.G A L A D s c o r e d e t e c t s e a r l y h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a i n a n i n t e r n a-t i o n a l c o h o r t o f p a t i e n t s w i t h n o n a l c o h o l i c s t e a t o h e p a t i t i s [J].C l i n G a s t r o e n t e r o l H e p a t o l,2020,18(3):728-735.[14]L I U M,WU R,L I U X,e t a l.V a l i d a t i o n o f t h e G A L A Dm o d e l a n d e s t a b l i s h m e n t o f G A A P m o d e l f o r d i a g n o s i s o fh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a i n C h i n e s e p a t i e n t s[J].J H e p a-t o c e l l C a r c i n o m a,2020,7(2):219-232.[15]Z HO U F,S HA N G W,Y U X,e t a l.G l y p i c a n-3:A p r o m-i s i n g b i o m a r k e r f o r h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a d i a g n o s i sa n d t r e a t m e n t[J].M e d R e s R e v,2018,38(2):741-767.[16]周学平,王红阳,杨广顺.M X R7基因的克隆及其在人正常和肿瘤组织中的表达[J].中华实验外科杂志,1999,16(2):3-5.[17]L I U H,L I P,Z HA I Y,e t a l.D i a g n o s t i c v a l u e o f g l y p i c a n-3i n s e r u m a n d l i v e r f o r p r i m a r y h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a [J].W o r l d J G a s t r o e n t e r o l,2010,16(35):4410-4415.[18]WA I D E L Y E,A L-Y U O B I A R,B A S HAMMA K H A S,e t a l.S e r u m p r o t e i n b i o m a r k e r s r e l e v a n t t o h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a a n d t h e i r d e t e c t i o n[J].A n a l y s t,2016,141(1): 36-44.[19]WA N G K,G U O W,L I N,e t a l.A l p h a-1-f u c o s i d a s e a s ap r o g n o s t i c i n d i c a t o r f o r h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a f o l l o w-i n g h e p a t e c t o m y:a l a r g e-s c a l e,l o n g-t e r m s t u d y[J].B r JC a n c e r,2014,110(7):1811-1819.[20]C U I R,H E J,Z HA N G F,e t a l.D i a g n o s t i c v a l u e o f p r o-t e i n i n d u c e d b y v i t a m i n K a b s e n c e(P I V K AⅡ)a n d h e p a-t o m a-s p e c i f i c b a n d o f s e r u m g a mm a-g l u t a m y l t r a n s f e r a s e(G G T I I)a s h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a m a r k e r s c o m p l e-m e n t a r y t o a l p h a-f e t o p r o t e i n[J].B r J C a n c e r,2003,88(12):1878-1882.[21]S HA N G S,P L YMO T H A,G E S,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o fo s t e o p o n t i n a s a n o v e l m a r k e r f o r e a r l y h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a[J].H e p a t o l o g y,2012,55(2):483-490.[22]Y U B,Y A N G X,X U Y,e t a l.E l e v a t e d e x p r e s s i o n o fD K K1i s a s s o c i a t e d w i t h c y t o p l a s m i c/n u c l e a r b e t a-c a t e-n i n a c c u m u l a t i o n a n d p o o r p r o g n o s i s i n h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a s[J].J H e p a t o l,2009,50(5):948-957.[23]L I L,C H E N J,C H E N X,e t a l.S e r u m m i R N A s a s p r e d i c-t i v e a n d p r e v e n t i v e b i o m a r k e r f o r p r e-c l i n i c a l h e p a t o c e l l u-l a r c a r c i n o m a[J].C a n c e r L e t t,2016,373(2):234-240.[24]Z HO U J,Y U L,G A O X,e t a l.P l a s m a m i c r o R N A p a n e l t o d i a g n o s e h e p a t i t i s B v i r u s-r e l a t e d h e p a t o c e l l u l a r c a r c i-n o m a[J].J C l i n O n c o l,2011,29(36):4781-4788. [25]C H E N J,C A O S W,C A I Z,e t a l.E p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n p h e n o t y p e s o f c i r c u l a t i n g t u m o r c e l l s c o r r e l a t e w i t h t h e c l i n i c a l s t a g e s a n d c a n c e r m e t a s t a s i s i n h e p a t o-c e l l u l a r c a r c i n o m a p a t i e n t s[J].C a n c e r B i o m a r k,2017,20(4):487-498.[26]WA N G S,Z HA N G C,WA N G G,e t a l.A p t a m e r-m e d i a-t e d t r a n s p a r e n t-b i o c o m p a t i b l e n a n o s t r u c t u r e d s u r f a c e s f o rh e p o t o c e l l u l a r c i r c u l a t i n g t u m o r c e l l s e n r i c h m e n t[J].T h e r a n o s t i c s,2016,6(11):1877-1886.[27]Q U C,WA N G Y,WA N G P,e t a l.D e t e c t i o n o f e a r l y-s t a g e h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a i n a s y m p t o m a t i c H B s A g-s e r o p o s i t i v e i n d i v i d u a l s b y l i q u i d b i o p s y[J].P r o c N a t lA c a d S c i U S A,2019,116(13):6308-6312.[28]X U R H,W E I W,K R AW C Z Y K M,e t a l.C i r c u l a t i n gt u m o u r D N A m e t h y l a t i o n m a r k e r s f o r d i a g n o s i s a n d p r o g n o s i s o f h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a[J].N a t M a t e r, 2017,16(11):1155-1161.[29]C A I J,C H E N L,Z HA N G Z,e t a l.G e n o m e-w i d e m a p p i n go f5-h y d r o x y m e t h y l c y t o s i n e s i n c i r c u l a t i n g c e l l-f r e e D N A a s a n o n-i n v a s i v e a p p r o a c h f o r e a r l y d e t e c t i o n o f h e p a t o-c e l l u l a r c a r c i n o m a[J].G u t,2019,68(12):2195-2205.[30]L I U H,L I B.T h e f u n c t i o n a l r o l e o f e x o s o m e i n h e p a t o-c e l l u l a r c a r c i n o m a[J].J C a n c e r R e s C l i n O n c o l,2018,144(11):2085-2095.(收稿日期:2020-11-02修回日期:2020-11-30)㊃8492㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24。

16种肿瘤标志物解读

16种肿瘤标志物解读肿瘤标志物是血液、尿液或体液中的物质，它们的浓度可能在某些癌症患者体内增加。

但是，肿瘤标志物并不是特异性的，也就是说，它们可能在非癌症患者或健康人体内也存在。

因此，它们通常用作辅助诊断工具，而不是癌症的唯一诊断方法。

以下是16种常见的肿瘤标志物及其可能相关的癌症：1.CEA (癌胚抗原):与结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等有关。

2.AFP (甲胎蛋白):与肝癌和生殖细胞瘤(如睾丸癌)有关。

3.CA 125:与卵巢癌有关。

4.CA 19-9:与胰腺癌、胆管癌、胃癌、结直肠癌等有关。

5.CA 15-3:与乳腺癌有关。

6.CA 27-29:与乳腺癌有关。

7.PSA (前列腺特异抗原):与前列腺癌有关。

8.NSE (神经特异性烯醇化酶):与小细胞肺癌有关。

9.SCC (鳞状细胞癌相关抗原):与宫颈癌、头颈癌、食管癌、肺癌等有关。

10.β-HCG (人绒毛膜促性腺激素):与绒毛膜癌、睾丸癌、卵巢癌等有关。

11.hCG (人绒毛膜促性腺激素):与绒毛膜癌、睾丸癌、卵巢癌等有关。

12.HGH (人类生长激素):与生长激素瘤有关。

13.PSA (前列腺特异抗原):与前列腺癌有关。

14.AFPL3-% (甲胎蛋白异质体):与肝癌有关。

15.CA 125:与卵巢癌有关。

16.CA 72-4:与胃癌、卵巢癌等有关。

需要注意的是，单一的肿瘤标志物不能用于确诊癌症。

通常需要结合其他诊断方法，如影像学检查、组织活检等，来确定诊断。

此外，某些非癌症疾病或生理状态也可能导致肿瘤标志物的升高。

神经内分泌肿瘤流行病学和病理专家共识

高分化和中分化的NET
局限性局部晚期转移性
中位生存（月）
NET临床表现-小结
• 消化道是NET最常见的原发部位 • NET分为功能性和非功能性两大类 • NET通常无症状或症状不明确
大约90% 胃肠道NET1 和 40% 胰腺NET2是无功能性的
• NET在诊断时，往往已经到了疾病晚期 • 转移性NET患者的中位生存仅33月
100
过去30年间，NET发病率增加了5倍
美国SEER数据显示，NET的发病率在过去30年内增加了5倍。
每万人群的发病率
SEER = 监督、流行病和末期结果. 此授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.
NET起源及流行病学-小结
• 神经内分泌肿瘤来源于肠嗜铬细胞，而该细胞位于全身神经内分泌组织内
• NET根据其胚胎起源，一般分为前肠、中肠或后肠肿瘤
• 过去30年间，NET发病率增加了5倍 • 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是最常见的
NET类型
• 第一部分: 起源及流行病学 • 第二部分: NET临床表现 • 第三部分：NET病理中国专家共识
包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞 • 神经内分泌肿瘤最常见于消化道，约占所有NEN的70-75%
消化道神经内分泌肿瘤的分布
▪ 小肠：44% ▪ 结肠:21% ▪ 直肠:15% ▪ 阑尾：7% ▪ 胃:7%
Modlin et al Cancer 2003; 97:2003
欧美人群NET发病率

结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识

结直肠癌分子标志物临床监测中国专家共识
前言
▪ 结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居第2位。在我国，结直肠癌发病率亦呈现逐年上升趋势。根据 2019年国家癌症中心数据显示，2015年中国结直肠癌新发病例38.8万，死亡病例18.7万[1]。
▪ 结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率，相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充，同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。
▪ 对外周血进行分离纯化后可以检测CTC或者cfDNA。cfDNA是指游离于血液中的细胞外DNA，主要来源于衰老、凋亡的血细胞和肿瘤细胞释放的片段化DNA，因此可以表达来自肿瘤的DNA。
▪ 循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是肿瘤细胞凋亡后进入血液的游离DNA，是cfDNA的一种，其监测或能更早地预测疾病复发[3,4]；为术前新辅助治疗及术后辅助治疗的疗效评估提供参考[5,6,7]。但目前尚缺乏特异性验证和可靠的重复试验。
检测标本
▪ 目前在临床中，用于结直肠癌分子标志物检测的标本来源主要为患者的肿瘤组织标本以及外周血标本，其中外周血标本又涵盖了外周血有核细胞、血液无细胞液体成分及循环肿瘤细胞（circulating tumor cell， CTC）。
▪ 肿瘤组织检测可反映肿瘤的体细胞突变，而外周血标本中，血有核细胞的基因检测代表患者的胚系突变，CTC基因检测代表的是肿瘤的体细胞突变，而血液无细胞液体成分中的循环无细胞DNA（circulating free DNA，cfDNA）既可能源自肿瘤细胞，也可能源自血有核细胞[2]。
检测方法
▪ 推荐对于经标准治疗失败后的mCRC患者可进行Her-2扩增/过表达的检测。目前，结直肠癌Her-2的检测方法和判断标准均来自临床研究方案，尚未建立经过权威机构认证的、作为伴随诊断的检测流程和判读标准。

《肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识(2024版)》要点

《肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版）》要点1 DNA甲基化标志物概述DNA甲基化是一种DNA的共价修饰，具体是指DNA甲基转移酶（DNMTs）将甲基加到DNA CpG序列中胞嘧啶的5'碳位，形成5-甲基胞嘧啶的过程。

与传统的肿瘤标志物相比，DNA甲基化标志物具有更早期、更无创、更精准等优点。

因此，可以通过非侵入性方式获得的痰液、血浆、血清或尿液等样本进行DNA甲基化标志物检测。

一些DNA甲基化异常发生在肿瘤形成的初始阶段，通过检测与肿瘤发展相关的甲基化标志物，可以辅助癌症早期诊断、评估进展风险。

DNA甲基化标志物甲基化水平的增加或降低与肿瘤预后密切相关，可用于治疗或根治性手术后评估肿瘤微小残留病灶（MRD）和监测复发。

此外，DNA甲基化标志物还可作为化疗敏感性的标志，某些特定基因的甲基化可能预示着癌症对治疗的反应，可用于判断化疗药物的疗效，以更好地指导治疗方案。

2 DNA甲基化标志物的临床检测2.1 临床样本前处理注意事项细胞基因组与游离DNA（cfDNA）均可用于肿瘤DNA甲基化检测，常采用组织、血液样本，也可采用尿液、浆膜腔积液、灌洗液、粪便、拭子等样本。

专家共识：各类样本经采集后，应尽可能减少转运环节与耗时，及早分离检测组分。

血液样本应避免溶血，不可使用肝素抗凝。

检测游离DNA时，采集量应充足，及早采用两步离心法分离无细胞血浆，分离前不可对含红细胞血样进行冻存。

新鲜体液及灌洗液样本如含较多血液成分可进行抗凝处理。

粪便样本推荐采用含防腐剂保存液。

（推荐等级：强推荐）2.2 DNA甲基化标志物检测技术方法2.2.1 DNA提取与纯化2.2.2 DNA转化2.2.3 DNA甲基化检测平台专家共识：抽提纯化所得DNA应根据样本类型制定质量合格标准并进行评价，包括浓度、纯度和DNA完整性。

cfDNA还应评估片段分布，以排除基因组DNA污染。

DNA甲基化检测需要针对不同的标本类型与检测应用选择适宜的转化方法，并关注转化技术的最新进展。

肿瘤生物标志物共识

生物标志物共识引言神经内分泌肿瘤是相对少见的肿瘤。

一些患者因过多分泌的激素而表现相应的临床表现，例如胰岛素瘤和胃泌素瘤。

前肠神经内分泌肿瘤可产生各种具有生物活性的物质，从而产生多样的临床综合征。

中肠神经内分泌肿瘤（小肠及胰腺）也可产生生物活性的产物，称之为功能性肿瘤。

非功能性肿瘤不表现为激素相关的临床综合症，但可产生局部症状，如梗阻、出血、肝衰竭等。

神经内分泌肿瘤发病率逐渐升高。

由于神经内分泌肿瘤管理的地域差异性，目前尚缺乏规范化的诊治标准。

美国NCCN会议于2007年召开，讨论了临床所面临的问题及需求。

背景本次会议达到10条共识，主要围绕用于早期诊断和治疗监测的肿瘤血清学标志物进行讨论。

尽管影像学方法的发展，早期诊断仍是尚未解决的问题。

神经内分泌肿瘤的治疗有赖于病理诊断，然而通过病理预测肿瘤的恶性程度具有一定的局限性，因为病理基于生物多样性的组织学特征。

病理分级包括核分裂象和ki-67指数。

神经内分泌肿瘤预后因神经内分泌肿瘤病理的异质性而难以准确估测。

NENs的5年生存率波动于15%到95%之间，很大程度上取决于肿瘤的原发部位、分级及肿瘤进展程度。

神经内分泌肿瘤患者的治疗方法多样，包括放射性核素、生长抑素类似物、免疫治疗（干扰素）、细胞毒性药物、靶向药物等。

由于治疗的昂贵价格及相关毒副作用，监测肿瘤对治疗的反应指导临床选择尤为重要。

肿瘤的监测手段主要依靠影像学，然而NEN是相对惰性的肿瘤，尽管靶向药物的联合应用，仍然难以实现完全缓解（OR）。

由于RECIST标准对于神经内分泌肿瘤具有一定的局限性，因此迫切需求寻找有效的生物标志物用于评估神经内分泌肿瘤生物活性及治疗反应。

一些功能性神经内分泌肿瘤（例如胰岛素瘤、胃泌素瘤及VIP瘤），生物标志物可预测肿瘤的活性，但应用范围局限。

如表1.目前临床上最常用的生物标志物是CgA，然而目前尚缺乏统一的标准，且受实验室抗体的差异制约。

血清CgA 的敏感性是60-90%，而特异性不足50%。

2023版《循环肿瘤细胞检测在胃肠道肿瘤诊疗中的应用中国专家共识》解读ppt课件

供更为精确的个体化治疗方案。
02
在预后评估中的应用
共识指出，CTC检测可用于胃肠道肿瘤患者的预后评估。通过定期监测
患者CTC水平，可实时了解患者病情变化，为医生提供有力依据，进而
调整治疗方案。
03
在疗效监测中的应用
在治疗过程中，共识推荐定期进行CTC检测，以评估治疗效果。通过比
较治疗前后的CTC水平变化，可及时发现治疗反应，为医生调整治疗方
CTC检测在胃肠道肿瘤预后评估中的案例分享
案例三：CTC检测评估胃癌患者预后
• 预后判断。CTC检测在胃癌患者预后评估中发挥重要作用，通过检测循环肿瘤细胞的数量和活性，可为医生提供患者预后的参考信息。
案例四：CTC检测监测胃肠道肿瘤复发
• 复发监测。对于胃肠道肿瘤患者，CTC检测可用于监测肿瘤复发，及时发现并采取干预措施，提高患者的生存率。
专家共识的目的和意义
总结词
指导实践、推动研究、提高诊疗水平
详细描述
专家共识的目的在于指导临床实践，推动相关领域的进一步研究，并提高胃肠道肿瘤的诊疗水平。通过明确CTC 检测在胃肠道肿瘤诊疗中的价值和地位，共识有助于规范临床操作，提高诊疗的准确性和效率。同时，共识的发布也将促进国内外学术交流和合作，推动胃肠道肿瘤诊疗技术的创新和发展。
2023版《循环肿瘤细胞检测在胃肠道肿瘤诊疗中的应用中国专家共识》解读
汇报人：XXX 2023-11-17
目录
• 介绍 • 循环肿瘤细胞（CTC）检测的基础理
论与技术 • CTC检测在胃肠道肿瘤诊疗中的应用
价值 • 专家共识解读与临床实践建议 • 案例分享与讨论
01 介绍
共识概述
总结词

《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识(2020版)》解读

!热点关注!!抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识""#"#版#$解读中国药理学会!中日友好医院中图分类号!>?@?A<文献标志码!B文章编号!<C@"D"<"E""#"###$D#$<=D#CF G H!<#A<E##?I J:+00-:<C@"4"<"EA"#"#A#$A##<摘!要!针对抗肿瘤生物类似药!’-*+*)K,2L+,0+K+(’20"B*M0#的临床使用问题"利用治疗药物监测!*652’75)*+N.2)3K,-+*,2+-3" O F P#技术有助于指导和规范合理用药"中国药理学会和中日友好医院共同发起并制定了$抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识!"#"#版#%&该共识共计Q个临床问题<@条推荐意见"阐明了临床治疗中对B*M0进行O F P的必要性’个体化监测方案要点’技术方法和临床药师参与环节等"指导药师发挥主动性"利用O F P向医师提供切实的药学技术支撑"保证患者最大程度的获益&关键词!抗肿瘤生物类似药(治疗药物监测(药学专家共识!"#$%&%$#’#()")*"+,’%-’./01&$%#2)"3$"343)"#,$5,$%’&$4#(.6%478)"(#)%("7)* 9"#(#4-)%:()3(-(;’%3#<=<=0>(#()"$%86+-505R6’2K’N,(,3+N’(S,N+5*/&86+-’4T’7’-U2+5-.06+7V,07+*’(9:?5@925!H-2507,-05*,*6572,L(5K05W+0*+-3+-*65N(+-+N’()05,1’-*+*)K,2L+,0+K+(’20#B*M0$&*65)05,1 *652’75)*+N.2)3K,-+*,2+-3#O F P$*5N6-,(,3/N’-65(7*,3)+.5’-.0*’-.’2.+X5*652’*+,-’()05,1B*M0&*6586+-505 R6’2K’N,(,3+N’(S,N+5*/’-.86+-’4T’7’-U2+5-.06+7V,07+*’(J,+-*(/+-+*+’*5.’-.1,2K5."R6’2K’N/%W752*8,-05-0)0 ,-*65O652’75)*+N F2)3P,-+*,2+-3,1B-*+*)K,2M+,0+K+(’20#"#"#%.+*+,-$%:O65N,-05-0)01,N)050,-Q N(+-+N’( 72,L(5K0’-.K’Y50<@25N,K K5-.’*+,-0&Z6+N6N(’2+1+50*65-5N500+*/,1O F P1,2B*M0+-N(+-+N’(*25’*K5-*&Y5/7,+-*0 ,1+-.+&+.)’(+X5.K,-+*,2+-372,32’K&*5N6-+N’(K5*6,.0’-.7’2*+N+7’*+,-,1N(+-+N’(76’2K’N+0*0&’-.3)+.50 76’2K’N+0*0*,72,&+.572’N*+N’(76’2K’N5)*+N’(*5N6-+N’(0)77,2**,N(+-+N+’-0L/O F P&0,’0*,5-0)25*65K’W+K)K L5-51+*01,27’*+5-*0:A0B CD@6?!B-*+*)K,2L+,0+K+(’20’O652’75)*+N.2)3K,-+*,2+-3’R6’2K’N/5W752*N,-05-0)0!!生物类似药是指在质量(安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品&针对其注册临床试验的监管评估要点主要包括免疫原性(药物代谢动力学#76’2K’N,Y+-5*+N0&R[$I药物效应动力学#76’2K’N,./-’K+N0& R F$以及临床疗效比较研究)<4E*+"##E年&欧洲药品管理局#%)2,75’-K5.+N+-50’35-N/&%P B$发布了,生物类似药指南#草案$-+截至"#<?年?月&欧盟已审批通过C"个生物类似药+"#<#年=月&美国颁布了,生物制品价格竞争与创新法案#"##?年$-&制定了有关生物类似药审批的内容&目前美国已审批通过"E个生物类似药+"##?年&日本发布生物类似药研发注册(审评审批等指导文件&框架基本参照欧盟的生物类似药监管体系+截至"#<?年C月&日本共批准了<Q个生物类似药产品上市+目前&我国已有E个生物类似药品获批&相对于欧美等发达国家仍有较大的数量差距)$4C*+其中&已在我国获批上市的抗肿瘤生物类似药#’-*+*)K,2L+,0+K+(’20&B*M0$为利妥昔单抗和贝伐珠单抗&获得了其参照药的大部分适应证+靶向抗肿瘤药治疗大大延长了恶性肿瘤患者的生存期&改善了生活质量+B*M0属于靶向抗肿瘤药中最重要的单克隆抗体#K,-,N(,-’(’-*+L,.+50&K B L0$制剂&目前有贝伐珠单抗(利妥昔单抗和曲妥珠单抗=种注射制剂+随着西妥昔单抗(帕妥珠单抗和地诺单抗等K B L0的专利保护到期&将有越来越多的B*M0上市&临床合理用药会面临更多极具挑战的现实问题+多数注册临床研究结果表明&与参照药相比&贝伐珠单抗(利妥昔单抗和曲妥珠单抗的生物类似物具有相似的疗效(安全性及免疫原性)$&@*+但值得注意的是&单克隆抗体具有R[I R F复杂性(非线性动力学(暴露差异大(非特异性途径消除(特异性靶标介导以及药物处置个体差异大等特征)Q*+许多研究都倾向于推荐对B*M0开展治疗药物监测#*652’75)*+N .2)3K,-+*,2+-3&O F P$&实施个体化治疗策略)?4<#*+O F P是一门研究个体化药物治疗机制(技术(方法和临床标准&并将研究结果转化应用于临床治疗以达到最大化合理用药的药学临床学科+通过测定患者体内的药物暴露(药理标志物或药效指标&利用定量药理模型&以药物治疗窗为基中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$期!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$!$<=!!准&制订适合患者的个体化给药方案&核心是个体化药物治疗)<<*+鉴于B*M0药理的复杂性(B*M0真实世界证据的局限性&仅根据相关药品说明书和指南的规定方案使用B*M0&可能难以保障药物的有效和安全使用+有必要对B*M0进行基于个体化治疗策略的O F P&发挥药师在临床用药中的药学技术支撑作用&以保证患者最大程度获益+,抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识#"#"#版$-聚焦B*M0的O F P&旨在解决现有证据支持基础上面临的临床治疗问题&建议各级医疗机构临床医师和药师参考+EF共识制定方法基于临床反映出的问题&本共识由中国药理学会(中日友好医院共同发起&经中国药理学会批准&中国药理学会治疗药物监测质量规范专项工作组和治疗药物监测研究专业委员会立项&由中日友好医院药学部起草并具体实施+采用名义群体法&由临床专家和药学专家组成指导专家组&共同讨论确定共识涉及的相关专业问题+共识起草小组专家针对涉及问题进行系统检索与分析&整理研究证据&并根据我国现状(临床需求和研究证据做出相关推荐意见+选择具有O F P经历和背景的专家群体作为外审专家&采用德尔菲法问卷方式&开放收集以O F P组织为主的药学专家的外审意见&意见推荐程度分为"强%"中%"弱%"否%四级&外审专家就每条推荐意见自主选择分级&以选项专家人数的百分比#\$显示推荐结果+指导专家组以视频会议的形式审核外审结果(修订推荐意见&最后形成共识+<F临床问题及相关推荐意见<G EF临床问题$9#:3实施568是否必要推荐意见<.B*M0是单克隆抗体类药物&与参照药一样具有生物制剂特有的复杂性&具有以药物暴露为特征的较大R[个体差异&同时R F受多重因素影响&推荐对接受该类药物治疗的患者实施O F P#外审表决."强%占@=A"E\&"中%占""A$E\&"弱%占EA""\&"否%占#$+推荐意见".实施B*M0的O F P时&推荐专科药师参与全程治疗#外审表决."强%占Q@A="\&"中%占<<A"@\&"弱%占<A E<\&"否%占#$+推荐意见=.对目标患者要进行药物重整#外审表决. "强%占Q<A C?\&"中%占<$A E?\&"弱%占"A Q"\&"否%占#$&以协助主治医师实施个体化治疗+证据解读.B*M0的R[个体间差异非常大+数据表明&曲妥珠单抗体内药时曲线下面积#!"#$的个体间差异达<#\]=$\&谷浓度的个体间差异高达<#倍’利妥昔单抗体内!"#的个体间差异达CA"倍&谷浓度的个体间差异高达"=倍’贝伐珠单抗体内!"#的个体间差异达"A E倍)<#*+因此&有必要通过监测药物暴露进行个体化调整生物类似药的剂量+B*M0呈非线性动力学特征&有效浓度范围尚不明确+一项多中心!期临床试验中&<CC例复发性非霍奇金淋巴瘤患者接受了E次利妥昔单抗输注治疗&血清平均抗体浓度与肿瘤体积的测量值(基线时循环M细胞数量成反比’血清利妥昔单抗的半衰期#$<I"$(峰浓度##K’W$和清除率#8^$随着输注给药的次数增加均发生了很大变化)<"*+现有R[I R F研究中&多采用非线性混合效应模型法建立群体R[模型&如利妥昔单抗生物类似药>_O P Q=的中央隔室表观分布容积#%<$和8^分别估算为=A<?^和<"A$K(I6&体表面积可引起%<的个体差异’贝伐珠单抗的%<和8^分别估算为"A??^和#A#<<=^I6&8^和%<随体重增加而增加)<=4<E*+<G<F临床问题$如何个体化制定9#:3监测方案推荐意见E.推荐临床药师根据患者情况进行用药评估&患者用药应符合药品说明书#外审表决."强%占C?A#<\& "中%占=#A??\&"弱%占#&"否%占#$+推荐意见$.针对情况复杂的患者&还应该充分参考参照药的药品说明书#外审表决."强%占CCA"\&"中%占"QA<@\& "弱%占EA""\&"否%占<A E<\$+推荐意见C.初始使用B*M0(进行B*M0替代转换以及B*M0替代参照药进行转换使用时&推荐专科药师制定风险管控计划&以最大程度保障患者安全获益#外审表决."强%占@@A EC\&"中%占""A$E\&"弱%占#&"否%占#$+推荐意见@.推荐在制定初始治疗方案时&检测药物相关基因及基因多态性#外审表决."强%占@@A EC\&"中%占<?A@"\&"弱%占"A Q"\&"否%占#$+推荐意见Q.设定药物剂量应考虑患者体重指数#M P H$ #外审表决."强%占$EA?=\&"中%占=CA C"\&"弱%占@A#E\& "否%占<A E<\$+证据解读.曲妥珠单抗及其生物类似药的作用靶点是人表皮生长因子受体"#6)K’-57+.52K’(32,Z*61’N*,225N57*,2"&V%>"$基因调控的细胞表面R<Q$糖蛋白)<$*+V%>"是乳腺癌患者重要的预后指标&也是抗V%>"药物治疗的主要预测指标)<C*+ V%>"阳性胃癌是一类独特的疾病亚型&V%>"阳性晚期胃癌患者可从曲妥珠单抗治疗中获益&V%>"基因扩增水平的高低可用来预测晚期胃癌患者对曲妥珠单抗治疗的敏感性和总生存获益)<@*+胃癌患者中&V%>"基因与第<@号染色体#8%R<@$的比值‘EA@]$&有助于预测曲妥珠单抗治疗的敏感性)<Q*+利妥昔单抗可明显提高弥漫性大M细胞淋巴瘤的疗效&若M N(4C阴性表达&8F EE&C和S*’*4=阳性表达&积极利妥昔单抗联合化疗具有重要意义)<?4"#*+血清乳酸脱氢酶升高和M N(4"表达阴性等是治疗效果的不利因素)"<*+<G HF临床问题$如何在治疗过程中调整9#:3方案推荐意见?.B*M0的治疗方案调整应根据患者的R[I R F 特征进行&推荐综合考虑药品及患者的参数如$<I"(!"#(8^(稳态浓度#800$和表观分布容积#%$#外审表决."强%占@@A EC\&"中%占<QA=<\&"弱%占EA"=\&"否%占#$+推荐意见<#.药物血清浓度是反映患者R[的标志指标&推荐进行常规监测#外审表决."强%占C@A C<\&"中%占=#A?Q\&"弱%占<A E<\&"否%占#$+推荐意见<<.药物抗药抗体#’-*+4.2)3’-*+L,./&B F B$血清浓度是药物疗效和风险控制的参考指标&推荐进行常规监!$<E!!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$期测#外审表决."强%占CEA@?\&"中%占"QA<@\&"弱%占@A#E\&"否%占#$+证据解读.建议根据血药浓度将B*M0调整至最佳剂量&以获得最大临床受益+结直肠癌患者的贝伐珠单抗血药谷浓度应‘<$A$K3I^+对于M细胞淋巴瘤患者&提高利妥昔血药浓度有助于增强疗效&减少免疫原性反应+曲妥珠单抗的谷血药浓度应‘"#K3I^+研究结果表明&贝伐珠单抗的单次剂量在#A<]<#K3I Y3范围内&可以获得的血药浓度范围为"A Q]"QE K3I^&药物剂量与血药浓度存在相关性)""*+一项在转移性结直肠癌患者中开展的多中心(前瞻性观察研究结果发现&低贝伐珠单抗浓度与高肿瘤负荷有关&谷浓度‘<$A$K3I^可延长患者的总生存期和无进展生存期)"=*+一项在日本开展的多中心临床"期研究结果显示&复发性或难治性进展期M细胞淋巴瘤患者经利妥昔单抗治疗后&缓解组患者的谷浓度为#$?A@a<<A E$#3I K(&显著高于非缓解组患者的#E=A#a CA E$#3I K()"E*+低利妥昔单抗浓度引起疗效降低的原因&可能与产生B F B有关)"$*+研究结果表明&药物暴露量与乳腺癌患者的生存期存在相关性)"C4"Q*’较低的血药浓度与胃食管癌的疾病进展有关)"?4=<*+临床前研究和临床研究结果显示&曲妥珠单抗的血药谷浓度‘"#K3I^可获得对肿瘤细胞最大的抑制效果&获得更好的临床治疗效果)"?&="*+在生物学标志物检测方面&血管内皮生长因子#&’0N)(’2 5-.,*65(+’(32,Z*61’N*,2&9%b U$I9%b U受体通路相关因子#9%b U4B(9%b U48和9%b U4F等$(血管病理生理相关因子#血管细胞黏附分子4<(%4选择素和血管生成素"等$和缺氧相关因子#缺氧诱导因子"$(碳酸酐酶?等$与贝伐珠单抗等之间的关联在多项临床研究中的结果不一致&均未获得确切的结论&暂不做推荐)==4=C*+<G IF临床问题$9#:3血药浓度的检测方法推荐意见<".推荐建立液相色谱4质谱分析方法#(+c)+. N62,K’*,32’76/4K’00075N*2,K5*2/&^84P S$测定贝伐珠单抗(曲妥珠单抗和利妥昔单抗生物类似药的血药浓度&进一步评价血清(血浆与全血样本的测定差异性#外审表决."强%占@EA C$\&"中%占"<A<=\&"弱%占EA""\&"否%占#$+推荐意见<=.推荐采用免疫测定方法检测贝伐珠单抗(曲妥珠单抗和利妥昔单抗生物类似药的血清药物浓度&要充分认识免疫测定方法与^84P S方法的差异性#外审表决."强%占$CA=E\&"中%占E#A QE\&"弱%占"A Q"\&"否%占#$+证据解读.酶联免疫分析法是测定B*M0血药浓度最为常用的方法)"?&="&=@*&其他的方法包括高效液相色谱法(^84P S和基于流式荧光技术的方法等+其中已建立有高效液相色谱串联质谱法测定@种K B L0制剂血药浓度的方法&适合O F P开展)=Q4E#*+ <G JF临床问题$是否需要在使用9#:3时检测相关基因推荐意见<E.推荐开展B*M0敏感性(不良反应(R[I R F以及B F B相关基因及其多态性检测&以强化该类药物个体化治疗的信息相关性#外审表决."强%占C@A C\&"中%占"QA<@\& "弱%占EA"=\&"否%占#$+证据解读.贝伐珠单抗(利妥昔单抗和曲妥珠单抗的疗效&毒(副作用和耐药机制都与多种基因有关+9%b U4B和细胞间黏附分子<基因多态性有可能作为贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌临床结果的预测指标)E<*+内皮型一氧化氮合酶基因多态性与贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌相关不良事件有关)E"*+趋化因子8_8^<"及其受体8_8>E基因多态性与采用贝伐珠单抗一线化疗的转移性结直肠癌患者的预后之间具有关联性&内皮素4<基因多态性可作为贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的生物标志物)E=*+编码U N%受体!’#U8b>=B$基因多态性可以预测利妥昔单抗对类风湿性关节炎和淋巴瘤的治疗反应&携带9等位基因的患者可能与更好的治疗反应相关)EE*+M细胞分化抗原#8F"#$20"#@#@@#88和人类""号染色体的>B8"20<=#$Q==Q B O基因型是利妥昔单抗诱导毒性的独立预测因子&B O R结合盒转运蛋白b亚家族成员"20""=<<=@和重组人中性粒细胞胞浆因子E20<QQ=<<"的b b基因型是利妥昔单抗治疗弥漫大M细胞淋巴瘤患者的危险因素)E$*+V%>"阳性提示曲妥珠单抗对乳腺癌患者具有良好的治疗效果&多药耐药基因<8=E=$O多态性对乳腺癌患者的预后也具有重要意义)EC*+锚蛋白重复序列EE基因沉默与V%>"阳性乳腺癌患者的曲妥珠单抗耐药性有关&U N%受体多态性与V%>"阳性乳腺癌患者的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用和曲妥珠单抗的临床效果相关)E@4EQ*+曲妥珠单抗引起的心脏毒性风险与V%>"基因C$$位突变导致缬氨酸替代异亮氨酸显著相关&该位点H(5I9’(杂合型患者发生心脏毒性的风险显著高于纯合型患者)E?*+<G KF临床问题$9#:3相关基因的检测方法推荐意见<$.推荐使用F;B测序(免疫组织化学#+K K)-,6+0*,N65K+0*2/&H V8$(荧光原位杂交#1(),250N5-N5+-0+*)6/L2+.+X’*+,-&U H SV$(双色银染原位杂交和循环肿瘤N*F;B 等方法检测生物类似药相关基因#外审表决."强%占C?A#<\& "中%占=#A??\&"弱%占#&"否%占#$+证据解读.F;B测序是基因突变检测的"金标准%&临床对基因的常用检测方法U H SV测定法及H V8测定法+近年来&液体活检技术开始应用于肺癌基因检测&如循环肿瘤N*F;B等方法)$#*+以V%>"为例&阳性判断标准包括H V8#d d d$或H SV阳性’H V8 #d d$&应进一步通过U H SV检测最终确定’H V8#d$或H V8#4$&则可以判断为V%>"阴性’V%>"阳性的判断也可以通过U H SV 检测确定)$<*+<G LF临床问题$药师在9#:3临床治疗中的作用推荐意见<C.针对患者使用B*M0&推荐专科药师制定药品不良反应与毒(副作用监测比对记录&分别和生物制剂参照药(治疗方案中的联合用药制定出比对表&实施目标监测#外审表决."强%占QQA@=\&"中%占<<A"@\&"弱%占#&"否%占#$+证据解读.贝伐珠单抗(利妥昔单抗和曲妥珠单抗的药品说明书显示&=种药物的不良反应及毒(副作用广泛(复杂&量效关系机中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$期!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$!$<$!!制复杂(影响因素多&需有专科药师加以有效监护)$*+<G MF临床问题$药师在9#:3临床评价中的作用推荐意见<@.针对患者治疗时不具有O F P实验室技术支持条件的医疗机构&推荐由专科药师有条件地开展药品有效性(经济性快速评估&建立快速评估评价指标&及时获得效果结局判断&以保障患者获益#外审表决."强%占Q=A<\&"中%占<$A E?\&"弱%占#&"否%占<A E<\$+证据解读.常用的疗效评价指标包括有效或无效(存活或死亡(生存期长短(某种症状或体征的出现或消失(并发症的发生与否以及与病情有关的实验室指标的变化等)$"*+以肿瘤反应为主要研究终点的肿瘤疗效评价标准中&疗效评价分为完全缓解(部分缓解(疾病稳定以及疾病进展等&有效率e完全缓解率d部分缓解率)$=*+恶性肿瘤治疗患者的经济负担较重&治疗时对其进行合理的药物经济学评估可以为医师(患者和医疗服务付费方在优选治疗方案方面提供可靠依据+药物经济学常见的研究方法有成本4效果分析(成本4效用分析和成本4效益分析等)$E4$$*+具体研究方法可从医疗服务付费方的角度评价B*M0对肿瘤治疗预算的影响&或直接比较B*M0与参照药的治疗成本)$C4$@*+HF附则HG EF共识制定利益声明共识专家和共识起草成员均要求填写利益声明表&并对存在利益冲突的成员进行管理+本共识得到了中国药理学会立项批准并提供专项经费支持’同时&按照学会相关规定合法接受不限于一家企业的资助&以承担课题组成员参与本共识制定的费用&但资助企业不参与共识证据综合(评价和推荐意见制定的过程+HG<F共识文件更新周期本共识全文预计将于"#"#年$月发布&共识及共识解读将在相关领域的期刊上发表+本共识计划在"年间更新版本+主要起草人$张相林#主任药师&中日友好医院$覃旺军#副主任药师&博士&中日友好医院$陈文倩#主管药师&博士&中日友好医院$指导专家$杜冠华#教授&中国医学科学院药物研究所(中国药理学会$缪丽燕#教授&苏州大学附属第一医院$赵志刚#教授&首都医科大学附属北京天坛医院$张伶俐#教授&四川大学华西第二医院$李国辉#主任药师&中国医学科学院肿瘤医院$赵荣生#主任药师&北京大学第三医院$郭瑞臣#教授&山东大学齐鲁医院$李焕德#教授&中南大学湘雅二医院$武新安#教授&兰州大学第一医院$顾景凯#教授&吉林大学生命科学学院$王!卓#主任药师&海军军医大学第一附属医院I上海长海医院$邱!峰#主任药师&重庆医科大学附属第一医院$张!峻#教授&昆明医科大学第一附属医院$张!弋#主任药师&天津市第一中心医院$董!梅#主任药师&哈尔滨医科大学附属肿瘤医院$李晓宇#主任药师&复旦大学附属中山医院$贺鹏程#教授&西安交通大学第一附属医院$范!磊#教授&江苏省人民医院$张翼鷟#教授&中山大学附属肿瘤医院$杨申淼#教授&北京大学人民医院$外审专家$中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会常务委员及以上职务专家&中国药师协会治疗药物监测药师分会委员&各省市治疗药物监测学术组织主任委员&北京药师协会治疗药物监测药师分会委员&北京药学会治疗药物监测专业委员会委员&北京药学质量控制和改进中心治疗药物监测质控组专家&参与专家共计@"人+参考文献)<*国家食药监管总局发布生物类似药研发与评价技术指导原则)T*:中国医药生物技术&"#<$&<##"$.<$C:)"*B0N65-L25--52F S:U F BG11520%.)N’*+,-’(>50,)2N50,-M+,0+K+(’2’-.H-*52N6’-35’L(5R2,.)N*0)T*:B KT;)20&"#<Q&<<Q#"$.EC: )=*S6’2K’B&[6’-*5S&P’6’.+Y[>&5*’(:>53)(’*,2/R52075N*+&5,1 H-*52-’*+,-’(B35-N+501,2F5&5(,7K5-*,1M+,0+K+(’2R2,.)N*0#P,-,N(,-’(B-*+L,.+50$.B-G&52&+5Z)T*:O652H--,&>53)(SN+&"#"#:.,+.<#A<##@I0E=EE<4#"#4##<<"4Q:)E*B2’*,O&f’K’3)N6+O:%W752+5-N5,125&+5Z+-3*651,((,Z4,-L+,4 (,3+N0+-N().+-3S,K’*2,7+-’-.52/*62,7,+5*+-+-T’7’-)T*:M+,(,3+N’(0&"#<<&=?#$$."Q?4"?":)$*覃旺军&李沭&王玮&等:抗肿瘤生物类似药的临床研究与应用)T*:中国医院用药评价与分析&"#<?&<?#<<$.<"Q<4<"Q$:)C*覃旺军&韩俊萍&李沭&等:抗肿瘤生物类似药治疗药物监测指南制定计划书思考)T*:中国医院用药评价与分析&"#<?&<?#<"$.<E#?4<E<":)@*S6’2K’-T R&^+L52’*+B P&H06+X’Z’[&5*’(:B>’-.,K+X5.&F,)L(54 M(+-.&%11+N’N/’-.S’15*/S*)./,1R U4#$"Q#$QC#’>+*)W+K’LM+,0+K+(’2$8,K7’25.Z+*6>+*)W+K’L>51525-N5R2,.)N*#P’L4O652’&$+-S)LJ5N*0Z+*6R25&+,)0(/g-*25’*5.8F"#4R,0+*+&5&^,Z4O)K,24M)2.5-U,((+N)(’2^/K76,K’#^O M4U^$)T*:M+,F2)30&"#"#&=E#"$.<@<4<Q<:)Q*h+.K52;&M’2.+-8&86’*5()*%&5*’(:>5&+5Z,1*652’75)*+N.2)3 K,-+*,2+-3,1’-*+N’-N52.2)307’2**Z,/*’235*5.*652’7+50)T*:%)2T8’-N52&"#<E&$##<"$."#"#4"#=C:)?*M’2.+-8&95’(b&R’N+B&5*’(:O652’75)*+N.2)3K,-+*,2+-3+-N’-N52/’25Z5K+00+-3’*2+N Y0)T*:%)2T8’-N52&"#<E&$##<"$."##$4"##?:)<#*!b’,M&f5’7S&8(5K5-*0B&5*’(:%&+.5-N51,2*652’75)*+N.2)3 K,-+*,2+-3,1*’235*5.’-*+N’-N52*652’7+50)T*:T8(+-G-N,(&"#<"&=##="$.E#<@4E#"$:)<<*!张相林&缪丽燕&陈文倩:治疗药物监测工作规范专家共识#"#<?版$)T*:中国医院用药评价与分析&"#<?&<?#Q$.Q?@4!$<C!!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$期Q?Q&?#":)<"*!M52+-0*5+-;^&b2+((,4^i75XB T&h6+*58B&5*’(:B00,N+’*+,-,1 052)K>+*)W+K’L#H F%848"M Q$N,-N5-*2’*+,-’-.’-*+4*)K,225074,-05+-*65*25’*K5-*,125N)225-*(,Z432’.5,21,((+N)(’2-,-4V,.3Y+-j0(/K76,K’)T*:B--G-N,(&<??Q&?#?$.??$4<##<:)<=*!V’-509&86,Z9&R’-k&5*’(:B2’-.,K+X5.&0+-3(54L(+-.&0+-3(54 .,050*)./*,’00500*6576’2K’N,Y+-5*+N5c)+&’(5-N5,1*65L+,0+K+(’2B M R"<$’-.L5&’N+X)K’L+-65’(*6/T’7’-505K’(50)LJ5N*0)T*:8’-N52865K,*652R6’2K’N,(&"#<Q&Q"#$$.Q??4?#$: )<E*!^+8Sh&SZ55-5/[&82,-5-L523528:R,7)(’*+,-76’2K’N,Y+-5*+N K,.5(+-3,1R U4#CE=?$=$#’L5&’N+X)K’L L+,0+K+(’2$’-.251525-N5L5&’N+X)K’L#B&’0*+-&$+-7’*+5-*0Z+*6’.&’-N5.-,-40c)’K,)0-,-40K’((N5((()-3N’-N52)T*:8’-N52865K,*652R6’2K’N,(&"#"#&Q$#=$.EQ@4E??:)<$*!石远凯&孙燕:临床肿瘤内科手册)P*:C版:北京.人民卫生出版社&"#<$.="#:)<C*!b65-+;&h50*5-L523F:l)’-*+*’*+&525’(4*+K5R8>’00’/Z+*6 +K K)-,6+0*,N65K+N’(5&’()’*+,-,1V%>"I-5),-N,35-5+-L25’0*N’-N527’*+5-*0’-.+*0N,225(’*+,-Z+*6N(+-+N,7’*6,(,3+N’(1+-.+-30)T*:H-.+’-T R’*6,(P+N2,L+,(&"#"#&C=#S)77(5K5-*$.S<"=4S<"Q: )<@*!胃癌诊疗规范#"#<Q年版$)T*:肿瘤综合治疗电子杂志&"#<?&$ #<$.$$4Q":)<Q*!,胃癌V%>"检测指南#"#<C版$-专家组:胃癌V%>"检测指南#"#<C版$)T*:中华病理学杂志&"#<C&E$#Q$.$"Q4$=":)<?*!徐萌:弥漫性大M细胞性淋巴瘤预后相关因素的初步探讨)F*:广州.南方医科大学&"##?:)"#*!张红雨&陈红涛&彭培健:弥漫大M细胞淋巴瘤患者M N(4"(7$=和8F$$表达与利妥昔单抗疗效的相关性研究)T*:中华临床医师杂志.电子版&"#<#&E#<"$."=?C4"=??:)"<*!张红雨&管忠震&汪波&等:弥漫大M细胞性淋巴瘤临床病理特点与利妥昔单抗疗效的关系)T*:中华肿瘤杂志&"##Q&=##$$.=Q<4=QE:)""*!P,*(S:M5&’N+X)K’L+-N,K L+-’*+,-N65K,*652’7/1,2N,(,25N*’(’-.,*652N’-N520)T*:B K T V5’(*6S/0*R6’2K&"##$&C"#<#$.<#"<4<#=":)"=*!8’)(5*P&^5N,K*5O&M,)N6mG&5*’(:M5&’N+X)K’L R6’2K’N,Y4 +-5*+N0H-1()5-N5G&52’((’-.R2,32500+,-4U255S)2&+&’(+-P5*’0*’*+N8,(,25N*’(8’-N52R’*+5-*0)T*:8(+-R6’2K’N,Y+-5*&"#<C&$$#<<$.<=Q<4<=?E:)"E*!O,L+-’+[&H3’2’06+O&H*,6[&5*’(:T’7’-505K)(*+N5-*5276’05"’-.76’2K’N,Y+-5*+N0*)./,12+*)W+K’L+-25(’705.,22512’N*,2/7’*+5-*0Z+*6’332500+&5M4N5(((/K76,K’)T*:B--G-N,(&"##E&<$#$$.Q"<4Q=#:)"$*!P5.+-’U&R(’05-N+’8&b,)7+((5R&5*’(:8)225-*R2’N*+N51,2 O652’75)*+N F2)3P,-+*,2+-3,1M+,76’2K’N5)*+N’(0+->65)K’*,+.B2*62+*+0)T*:O652F2)3P,-+*&"#<@&=?#E$.=CE4=C?:)"C*!^+8&h’-3M&865-S8&5*’(:%W7,0)2542507,-05’-’(/050,1 *2’0*)X)K’L5K*’-0+-5+-7’*+5-*0Z+*6V%>"47,0+*+&5’.&’-N5.L25’0*N’-N52725&+,)0(/*25’*5.Z+*6*2’0*)X)K’L’-.’*’W’-5)T*:8’-N52865K,*652R6’2K’N,(&"#<@&Q##C$.<#@?4<#?#:)"@*!865-S8&l)’2*+-,B&R,(6’K)0F&5*’(:R,7)(’*+,-76’2K’4 N,Y+-5*+N0’-.5W7,0)2542507,-05,1*2’0*)X)K’L5K*’-0+-5+-’.&4’-N5.L25’0*N’-N52725&+,)0(/*25’*5.Z+*6!"V%>"4*’235*5.253+K5-0)T*:M2T8(+-R6’2K’N,(&"#<@&Q=#<"$."@C@4"@@@: )"Q*!h’-3T&S,-3R&SN62+5L52S&5*’(:%W7,0)2542507,-0525(’*+,-06+7,1O4F P<.+-0+36*+-*,.,05,7*+K+X’*+,-1,27’*+5-*0Z+*6V%>"47,0+*+&5K5*’0*’*+N L25’0*N’-N52)T*:8(+-R6’2K’N,(O652&"#<E&?$#$$.$$Q4$CE:)"?*!b,-X n(5X4b’2N o’T&B(,-0,4B(&’25XM&;’X N,48’0’2+53,b T&5*’(: R(’0K’(5&5(0,1*2’0*)X)K’L+-3’0*2+NN’-N52.8’05257,2*)T*:TG-N,(R6’2KR2’N*&"#<@&"=#Q$.C=$4C=@:)=#*!O’-+3’Z’2’f:R6’2K’N,Y+-5*+N+00)50,-N’-N5276’2K’N,*652’7/ )T*:;+6,->+-06,&"#<$&@=#Q$.<=$@4<=C=:)=<*!8,00,-9U&;39h&^56(5P&5*’(:R,7)(’*+,-76’2K’N,Y+-5*+N0’-.5W7,0)2542507,-05’-’(/050,1*2’0*)X)K’L+-7’*+5-*0Z+*6’.&’-N5.3’0*2+N,23’0*2,50,76’35’(J)-N*+,-N’-N52)T*:8’-N52865K,*652R6’2K’N,(&"#<E&@=#E$.@=@4@E@:)="*!^’K K520R%&F’-Y P&P’05**+>&5*’(:;5,’.J)&’-*R U4#$"Q##<E #’7,*5-*+’(*2’0*)X)K’L L+,0+K+(’2$&520)0*2’0*)X)K’L1,2,752’L(5V%>"d L25’0*N’-N52)T*:M2T8’-N52&"#<Q&<<?#=$."CC4"@=:)==*!潘青青&王孟昭:预测贝伐珠单抗抗肿瘤治疗效果的生物学标记物)T*:中国肺癌杂志&"#<<&<E#@$.C#C4C<":)=E*!吴志勇&吴倩&孙德聪&等:贝伐珠单抗的疗效预测研究现状)T*:现代生物医学进展&"#<E&<E#"=$.E$@#4E$@=&E$E#:)=$*!F5(K’2R&H2(8&O+’-^:H--,&’*+&5K5*6,.01,2*65+.5-*+1+N’*+,-,1 725.+N*+&5L+,K’2Y520+3-’*)250+-,-N,(,3/.B77(+N’*+,-*,L5&’N+X)K’L)T*:8,-*5K78(+-O2+’(08,K K)-&"#<@&$.<#@4<<$: )=C*!SN6Z’5.52(mP&^’X’29&9’(+.+25R&5*’(:9%b U4B%W72500+,-8,225(’*50Z+*6O R$=P)*’*+,-0+-;,-4SK’((85((^)-38’-N52.H K7(+N’*+,-01,2B-*+’-3+,35-50+0O652’7/)T*:8’-N52>50&"#<$&@$#@$.<<Q@4<<?#:)=@*!O52-’-*F&8m X m;&^5N,K*5O&5*’(:B-5-X/K54(+-Y5.+K K)-,0,2L5-*’00’/*,0*)./L5&’N+X)K’L76’2K’N,Y+-5*+N0)T*:O652F2)3P,-+*&"#<#&="#$$.CE@4C$":)=Q*!M5)KR9&[5--5./B F&O’/(,2>R:O6255-5Z’00’/01,22+*)W+K’L L’05.,-+*0+K K)-,(,3+N’(’N*+&+*/,2’-*+35-+N72,752*+50.’-’(/050,1052’’-.7(’0K’0,1>O_4*25’*5.7’*+5-*0Z+*6N62,-+N(/K764,N/*+N(5)Y5K+’’-.,*652M N5(((/K76,K’0)T*:TH K K)-,(P5*6,.0&"##E&"Q?#<4"$.?@4<#?:)=?*!邹有土&郑和东&阮卡&等:贝伐珠单克隆抗体的V R^8定量检测方法的建立)T*:药物分析杂志&"#<$&=$#C$.<#"@4<#=<:)E#*!h+((5K’-O&T,)2.+(T U&b’)*+52495/25*%&5*’(:BK)(*+7(5W(+c)+.N62,K’*,32’76/*’-.5K K’00075N*2,K5*2/K5*6,.1,2*65c)’-*+41+N’*+,-,105&5-*652’75)*+N K,-,N(,-’(’-*+L,.+50.B77(+N’*+,-1,2’.’(+K)K’L*652’75)*+N.2)3K,-+*,2+-3+-7’*+5-*0Z+*682,6-j0.+05’05)T*:B-’(86+KB N*’&"#<?&<#C@.C=4@#:)E<*!R’7’N62+0*,0B&[5K,0R&[’*0+(’O&5*’(:%&’()!’-.*#!+)< b5-5R,(/K,276+0K0’0R25.+N*,20,18(+-+N’(G)*N,K5*,U+20*4^+-5M5&’N+X)K’L4M’05.O25’*K5-*+-P5*’0*’*+N8,(,25N*’(8’-N52)T*:H-*T P,(SN+&"#<?&"##""$:7++.%$@?<:.,+.<#A==?#I+J K0"#""$@?<:)E"*!82)N+**’S&>50*’-*5b&F5(>5P&5*’(:%-.,*65(+’(-+*2+N,W+.5 0/-*6’05N:4Q<=8‘O725.+N*01,272,*5+-)2+’+-K5*’0*’*+NL25’0*N’-N527’*+5-*0*25’*5.Z+*6L5&’N+X)K’L4L’05.N65K,*652’7/)T*:8’-N52865K,*652R6’2K’N,(&"#<?&QE#C$.<"<?4<""@:)E=*!b’K75-2+5.52SR&V)1-’3(8&M25N65(K’N652S&5*’(:%-.,*65(+-4< 35-5*+N7,(/K,276+0K’0725.+N*+&5K’2Y521,2L5&’N+X)K’L+-K5*’0*’*+N L25’0*N’-N52)T*:R6’2K’N,35-,K+N0T&"#<@&<@#E$.=EE4=$#:#下转第$"#页$中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$期!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$!$<@!!。