中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗

“增毒”CYP450
药物毒性更强
药物毒性减弱
P450诱导剂（药）
P450抑制剂（药）
“减毒”CYP450
药物毒性减弱
药物毒性更强
免疫“毒性”作用
特点：
不可预测性； 仅发生在某些人或人群（特异体质），或有 家族集聚现象； 与用药剂量和疗程无关；
在实验动物模型上常无法复制；
具有免疫异常的指征； 可有肝外组织器官损害的表现。
老年人群中40％肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不
良反应引起，病死率高达50％
50% 死亡
药物性 25％
药物性肝病易患因素
因素
年龄
影响
>60岁易患，病情重 儿童多见 女性多见 男性多见 血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 增加肝脏纤维化
发生率（1/10万例病人)
200-2000 10-25 5-50 1-10 0.5-3
米诺环素
0.1-1
姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514
国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反 应10%～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
来自百度文库
15% 药源性肝损 85%
一般人群中10％肝炎为药物性肝损害
法国Sgro等19972000调查81301例居民
每年14
/100,000位居民发生DILI
其中12%需要住院，6%死亡
发病率是每年上报DILI的16倍,但仍低于实际数量
Hepatology 2002;36:451-455.
几种药物引起肝病发生率
药 物
异烟肼、氯丙嗪、丹曲林 雌激素 酮康唑 双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林 阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘 酚、双氯西林
举例
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、 水杨酸类 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 甲氨喋呤、维生素A
性别
剂量
遗传
家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史 交叉过敏反应
氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
其他反应
Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003
药物性肝病易患因素
因素
酗酒 肥胖
影响
肝毒性阈值降低，发 生率↑ ，预后差 发生率↑
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
肝脏病 糖尿病 HIV/艾滋 病
王晓辉 .cPLA2α ：炎性反应中信号转导的“重量级”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo1．16，No． Diethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125–131
非对乙酰氨基酚药物
Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190–201
发生机制
直接毒性作用
不再用的“毒药”，如锑剂
必须使用的“毒药”，如各种肿瘤化疗药
被挖掘的新“毒药”，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥
无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市
P450 亲电子基团 药物 自由基 氧自由基（O2） 膜破坏
药物/中毒性肝损害（drug inuced liver injury,
DILI）
是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损 害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就 有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不 同的肝脏损害。
存在误区
中草药没有毒性； 有毒药物才会损害肝脏； 药物毒性与使用剂量、时间呈正比；
2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后28天内出现肝损，
3.女性和过度肥胖者易发；
4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与 氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。
磷脂酶A2对细胞的破坏作用
1、胞膜溶解 2、炎症反应 3、细胞毒素
AHF的发病机制
肝损伤
清除能力↓
AHF
感染危险性↑
内毒素血症↑
激活巨噬C
胃肠功能紊乱
组织缺氧 循环改变 释放细胞因子
肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳）
类型
A型 B型 C型
定义
急性肝衰竭相关性HE 门-体分流相关HE，无肝脏疾病，组织学正常 慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要因素
肝细胞 诱导脂质过氧化 大分子蛋白或脂肪、 核酸等共价结合
释出 酶类
损害肝细胞结 构和功能 Ca++自稳机制
膜泵系统
线粒体
细 胞 死 亡
释出溶酶体酶
细胞骨架破坏
直接毒性作用特点
可预测性
剂量依赖性
首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高
在实验动物模型上可复制
流行病学
药物性肝病的发生率
据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越 多中草药可引起药物性肝病
药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40%
全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率 3%-9%
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.
–活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡。
炎症级联瀑布效应放大炎症反应
下游因素可通过正反馈继续上调cPLA2表达，导致更多炎性 因子产生!
cPLA2α- 炎症级联瀑布效应的 “阀门”

磷脂酶A2将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、 炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和 可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的 活性酶。 在PLA2亚型中，cPLA2α在激动剂（如细胞因子、 内毒素）诱导的花生四烯酸以及下游一系列炎性介 质的释放中发挥主导作用，现在多数的研究者认为， cPLA2α是调控这一过程的“阀门”。
炎症的级联瀑布效应
–前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛； –血栓素A可促进TNFα和IL-1β的合成； –白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、
IL-2、IFNγ能力；
–溶血磷脂LPC可以诱导产生TNFα等多种促炎性细
胞因子，巨噬细胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和单核细 胞趋化蛋白1（MCP-1）；
发生率↑
肝损伤↑ 肝纤维化↑ 过敏反应↑
对乙酰氨基酚
海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药
肾功能减退
合并用药 肝移植
肝毒性、纤维化↑
异烟肼、磺胺 血管毒性↑
四环素、甲氨喋呤
对乙酰氨基酚 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003
肝损伤的致病因素
肝内胆管病变
原发性胆汁性肝硬化 硬化性胆管炎 移植物排异 结节病
肝炎
病毒性 自身免疫性
肝硬化
病毒性 自身免疫性 酒精性
酒精性
药物 毒性
缺血再灌 注损伤
肝脏损伤
全身性感 染、休克 全胃肠外 营养
抗肿瘤放 化疗
胆道梗阻
排斥反应
陈贻胜 中华消化杂志 2000；20（5）：335－336
药物/中毒性肝损害定义
和病情发展的速度分类
类型
急性肝功能衰竭
亚急性肝功能衰竭 慢加急性功能衰竭
定义
急性起病, 2周以内出现Ⅱ度以上 肝性脑病为特征的肝功能衰竭 起病较急,15日～26周出现肝功 能衰竭的临床表现 在慢性肝病基础出现急性肝功能 失代偿 在硬化基础上, 出现慢性肝功能 失代偿
慢性肝功能衰竭
中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志 2006，24：422
病 毒
酒 精
药 物
手术、 创伤
肝炎
肝纤维化
肝硬 化
31
炎症级联瀑布效应
炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质， 如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促 炎细胞因子。 这些活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性 因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。
Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J．2002，363：727-735.

Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J．2002，363：727-735.
磷脂酶A2在炎症反应中的信号转导
二脂酰甘油 三磷酸肌醇
蛋白激酶C 丝裂原活化 胞浆型磷 蛋白激酶 脂酶A2
AHF的病因
毒 药 物：四氯化碳、毒覃、磷 物：能治病，也能致病 对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗结核药、中草药 血管病变：Budd Chiari 病毒性肝炎 代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝 其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤
AHF的病因
Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190–201
免疫“毒性”作用
依据：
1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”；
2.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳
性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物
相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞；
3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。
典型药物性肝炎—氟烷肝炎 ：
1.可轻度肝损，也可暴发性肝炎；
中毒性肝损害/肝衰竭 诊断与治疗 Acute Hepatic Failure
泰山医学院急诊医学、法医学教研室 泰山医学院附属医院急诊科（271000） 史继学
史继学简介
泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任/教授/硕士生导师 泰山医学院附属医院急诊科 主任/主任医师 – 中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长 – 中华医学会急危重病专家委员会委员 – 中国国际人道救援医学会委员 – 中国毒理学会中毒救治专业委员会常委 – 中华医学会急诊医学分会中毒专业委员会委员 – 山东省医学会急诊医学专业委员会副主任委员 – 山东省中西医结合学会急救医学专业委员会副主任委员 – 山东省医师协会急救医学医师分会副主任委员 – 山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员 – 山东省医师协会中毒与职业病学分会副主任委员 – 山东省预防医学会中毒救治专业委员会副主任委员 – 山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员 –国家核生化医学救治辅助决策系统专家库成员
代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
间接毒性作用
药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒, 或者相反
2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积
P450诱导剂（药）
P450抑制剂（药）
门-体分流是次要因素
亚型： 发作性HE 诱发型 自发型（无明显诱因） 复发型 1年内有2次或以上HE发作 持续型 HE 轻型 重型 治疗依赖型 轻微HE
肝性脑病诊断治疗专家委员会.中华实验和临床感染病杂志，2009，3：449
药物都在肝脏代谢解毒；
药物可损害肝脏，但并不严重； 药物毒性作用是可以预测的； 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 药物引起毒副作用（ADR）是医疗事故。
AHF定义
多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功 能损害 既往无肝病史 病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征
根据肝衰竭病理组织学的特征
药物/中毒性肝病损害病理学
目前引起损害的药物/毒物数千种，其表现与 人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞 坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝 炎、肝硬化等。 发病率渐增高，占所有黄疸住院病人2％，占 暴发性肝功能衰竭中10％～20％。

炎症是肝病的主要病理学基础
治疗各种肝病必须解决炎症问题