恶性淋巴瘤

恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤是原发于淋巴结或结外淋巴组织的—类恶性肿瘤，根据病理组织学可分为霍奇金淋巴瘤(HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类,多发于青壮年，但也可见于任何年龄。

因其临床常见浅表淋巴结肿大，肿块坚韧，皮色不变，难消难溃，既溃难敛，中医可以“石疽”命名。

【诊断】（一）临床症状1．浅表淋巴结肿大：临床常见浅表淋巴结无痛性进行性肿大，质中度硬，富有弹性，多与皮肤不粘连，随病情发展可累及多处淋巴结，肿大淋巴结可以活动，也可相互粘连，融合成块，如果压迫神经，可引起疼痛。

少数患者仅有深部而无浅表淋巴结肿大，何杰金氏病90％原发淋巴结，非何杰金淋巴瘤40－60％原发淋巴结。

2．多样性的临床征象：恶性淋巴瘤可原发或侵犯内脏器官，如肝、脾、纵隔、肺、胃肠道、咽淋巴环、脑、脊髓、骨髓、肾、乳腺、卵巢等，而表现相应内脏器官的病理解剖及功能障碍，呈多种多样的临床表现。

肝脾受累，见肝脾肿大，肝脾区疼痛，恶心，厌食，腹胀，腹泻，少数可发生黄疸。

纵隔及肺受累，可致咳嗽，胸闷，气促，出现肺不张、胸腔积液及上腔静脉压迫综合症等。

侵及脑部，可出现头痛、恶性呕吐等颅内高压症状，同时，可伴有颅内占位相应部位的定位症状。

侵及脑膜，可见颈项强直，头痛，恶心呕吐等脑膜刺激。

侵犯骨骼，多表现为溶骨性骨破坏，骨痛或病理骨折。

病变累及骨髓，经骨髓穿吸涂片或活检，多可证实。

严重者，血液学检查可伴有淋巴细胞增多或/和异常及幼稚淋巴细胞的出现，即所谓恶性淋巴瘤“白血病化”，从而导致病人出现感染，出血等一系列危症。

淋巴瘤侵犯胃肠道，可见腹部包块，腹痛，腹泻，消化道出血，个别还可出现肠梗阻。

3．全身症状：30％－50％的何杰金病表现为持续发热，消瘦，盗汗，皮痒，乏力等症状。

非何杰金淋巴瘤出现发热，消瘦，盗汗等全身症状较何杰金氏病为少，大多为晚期或病变较弥散者，全身瘙痒很少见。

（二）实验室诊断：1．活体组织检查确定诊断必需取活检，经病理组织学证实。

在以下情况时应重视恶性淋巴瘤的可能性，最好及早取淋巴结作病理检查：①无明确原因的进行性淋巴结肿大，尤其是在部位、硬度、活动度方面符合前述恶性淋巴瘤特点时；②“淋巴结核”、“慢性淋巴结炎”经正规疗程的抗结核或一般抗炎治疗无效时；③淋巴结肿大及发热虽有反复，但总的趋向为进展性；④不明原因的长期低热或周期性发热应考虑恶性淋巴瘤的可能性，特别是伴有皮肤瘙痒、多汗、消瘦，以及发现表浅淋巴结肿大，尤其是双侧滑车上淋巴结肿大时；⑤已经确诊的恶性淋巴瘤患者，在治疗后的观察期间有时发热或个别淋巴结肿大，也不一定都是“复发”，也可能是结核或其他病变。

尽量选择受炎症干扰较小的部位的淋巴结活检，结外侵犯的也尽可能取活检证实。

针吸活检虽然有时对诊断有参考价值，但常常不能提供足够的材料以作出全面的诊断，因取到的组织细胞太少，既不能定性（或勉强可以定性），也多不能分型。

2．血象：大多数恶性淋巴瘤病例，血液检查结果正常。

少数病例（10%～20%）血象变化较早，在就诊时常有轻或中等贫血。

3．骨髓象：骨髓是恶性淋巴瘤经常累及的部位，绝大多数为NHL。

对骨髓受侵的诊断，最根本的是能取得真正的活检标本。

4．乳酸脱氢酶（LDH）、血清β2微球蛋白、血沉、血清铜升高。

5．霍奇金淋巴瘤常见的免疫组化指标表1 霍奇金淋巴瘤免疫组化分析CD3 CD15 CD20 CD30 CD45 EBV-LMP N-LP - - + - + -NS - + -/+ + - -/+MC - + -/+ + - +/-LD - + -/+ + - +/- 6．NHL不同病理类型的较特异性的免疫组化指标分列如下：B细胞（1）SLL/CLL（小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病）CD19+，CD20+（弱），CD22＋（弱），CD79a，CD23+，CD5+，CD11c＋（弱），CD10-，CD43+/-，Cyclin D1-，IgM＋（弱）或IgM和IgD＋（弱）。

FMC7和CD79b通常阴性或弱阳性。

（2）FL（滤泡型淋巴瘤）CD19+，CD20+，CD22+，CD79a+，CD10+，CD5-，CD43-，bcl-2+ ，SIg+（IgM+/-，IgD，IgG，或偶有IgA）。

（3）MALT Lymphoma（粘膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤）典型的免疫表型是：IgM+、IgA+／-，IgG+／-，单一型轻链（克隆性轻链）。

在IPSID 中浆细胞和边缘带B细胞都表达α重链，但不表达任何轻链。

MALT淋巴瘤呈CD20+，CD79a+，CD5-，CD10-，CD23-，CD43+／-，CD11c+／-（弱）。

瘤细胞表达边缘带细胞相关抗原CD21和CD35。

（4）DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）DLBCL的形态学变型由于其主观性强、可重复性差，难以向临床提供有效、准确的治疗和预后信息，运用免疫组化和分子技术对DLBCL进行新的分类是目前的研究重点。

如B细胞相关抗原、与细胞增殖、凋亡相关的蛋白和抗原、GC（germinal center，生发中心）B细胞样DLBCL相关抗原、PGC（post germinal center，后生发中心）B细胞样DLBCL相关抗原（5）MCL（套细胞淋巴瘤）瘤细胞是单克隆性B细胞伴有相对强的表面IgM+/-，IgD。

典型的表型是CD5+，常常CD10-，bcl-6-，CD23-或弱+，FMC-7+，CD43+。

CD5-的病例确实存在，或许更具有惰性，CD21或CD35显示疏松的FDC网。

所有病例都是bcl-2+，并且都表达CyclinD1，也包括CD5-的少见病例。

累及胃肠道的病例表达α4β7归巢受体。

（6）Burkitt’s lymphoma （Burkitt’s 淋巴瘤）sIg+，CD20+，CD10+，TdT-，Ki67+（100%），bcl-2-（7）淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）瘤细胞表面及胞浆表达Ig，通常是IgM（有时为IgG和IgA），但IgD皆为阴性，LPL 表达B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22、CD79a），CD38＋，而CD5、CD10、CD23、CD43均为-。

T细胞1.ALCL（间变大细胞淋巴瘤）CD2+，CD4+，CD30+，CD3-，CD5-，CD7-，ALK+，EMA+。

2.AILT（血管免疫母细胞T淋巴瘤）CD3+，CD4+，CD5+，CD8+，CD21+。

3.PTL，NOS（未分型的外周T细胞淋巴瘤）CD3+，CD4+，CD8-，CD30-/+，Granzyme B-，EBV-。

4.Nasal NK/T（结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型）CD2+，CD3ε（cy）+，CD3-，CD56+，Granzyme B+，EBV+。

7．NHL中常见的染色体易位表2NHL中常见的染色体易位易位NHL 受累基因t（8；14）（q24；q32）Burkitt淋巴瘤c-myc-IgHt（2；8）（p12；q24）Burkitt淋巴瘤Igκ-c-myct（8；22）（q24；q11）Burkitt淋巴瘤c-myc-Igλt（11；14）（q13；q32）套细胞淋巴瘤cyclinD1-IgHt（14；18）（q32；q21）滤泡型淋巴瘤IgH-bcl-2t（3；var）（q27；var）弥漫大B细胞淋巴瘤bcl-6-vart（11；18）（q21；q21）低度恶性MALT淋巴瘤api-2-mltt（1；14）（p22；q32）低度恶性MALT淋巴瘤bcl-10-IgHt（2；5）（p23；q35）间变性大细胞淋巴瘤alk-npm（三）影像学检查1．超声波检查：能发现直径＞2cm的淋巴结，但不能鉴别增大的淋巴结究竟是肿瘤侵犯还是反应性增生或慢性炎症。

超声波检查能发现肝、脾肿大及肝脾中明显的肿瘤结节，但当肝、脾大小正常而有弥漫性浸润时，无法证实肝、脾侵犯。

2．CT及MRI扫描：能发现下肢淋巴结造影所不能发现的淋巴结组，如肠系膜、膈脚后、胰周、肝门、腹动脉等处的淋巴结。

CT还能发现脏器等病变，特别是肾实质病变，更易发现直接的结外侵犯。

但CT扫描也有局限性，首先以淋巴结的大小来判断有无病变，不能观察内部结构，因此常将一部分反应性增生也误诊为阳性；其次CT显示的盆腔淋巴结不如下肢淋巴结造影明确。

3．PET是一种新型发展迅速的能检测肿瘤和正常组织代谢差异的功能性影像学技术，其目前正被广泛用于恶性肿瘤诊断、治疗和随访的各个方面。

常用的用于标记放射性核素有18F、11C、15O和12N等。

根据示踪剂不同，可以检测到肿瘤组织和正常组织间的糖代谢，氨基酸转运活性和DNA复制能力的差异性，因而可能是一重要功能性检测手段。

表3美国癌症研究联合会（AJCC 2005年）推荐的淋巴瘤病人的诊断性检查A．必须进行的检查项目1．组织活检，并由有资格的病理学专家作出诊断2．病史，应特别注意发热及持续时间以及在过去的6个月内无法解释的体重下降超过平时体重的10%3．体格检查4．实验室检查a．全血细胞计数和血小板计数b．红细胞沉降率c．肝功能检查5．放射线检查a．胸部X线平片b．胸部、腹部和盆腔CTc．镓（Ga）扫描6．骨髓活检B．补充的检查项目1．如果有可能影响治疗决策，行剖腹探查术和脾切除术2．如果有明显的肝受侵的临床征象，行肝活检（针吸）3．选择有骨痛的病人，行骨的放射性同位素扫描4．头颈部有结内或结外受侵表现时，行头颈部CT检查，用以明确病变范围5．对于有胃肠道症状的病人，行胃镜检查和/或胃肠道系列检查6．对于怀疑有脊椎受侵的病人，行脊椎的MRI检查7．对于Ⅳ期病变和有骨髓受侵、睾丸受侵或脑膜受侵的病人，行脑脊液的细胞学检查（四）分类、分期表4淋巴组织肿瘤WHO分类：B细胞前B细胞肿瘤前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）*成熟（周围）B细胞肿瘤B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤*（B-CLL/SLL）B-前淋巴细胞白血病（B-PLL）B-淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）脾边缘区B细胞淋巴瘤，伴/不伴绒毛状淋巴细胞（SMZL）毛细胞白血病（HCL）浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）*MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL）*淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，伴/不伴单核细胞样B细胞（MZL）滤泡性淋巴瘤（FL）*套细胞淋巴瘤（MCL）*弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）*伯基特淋巴瘤（BL）**为常见类型表5淋巴组织肿瘤WHO分类：T细胞和NK细胞前T细胞肿瘤前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-LBL/ALL）*成熟（周围）T细胞肿瘤T-前淋巴细胞白血病（T-PLL）T-大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）成人T细胞白血病/淋巴瘤（A TL/L）结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）肝脾γ/δT细胞淋巴瘤（HSTCL）皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPLTCL）蕈样肉芽肿/Sezary综合征（MF/SS）*间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞性，原发性皮肤型*周围T细胞淋巴瘤，无其他特征（PTCL）*血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL）*间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞性，原发性系统型**为常见类型表6淋巴组织肿瘤WHO分类：霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）经典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型经典型霍奇金淋巴瘤，1级和2级（NSHL）*富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤（LRCHL）混合细胞型经典型霍奇金淋巴瘤（MCHL）*淋巴细胞消减型经典型霍奇金淋巴瘤（LDHL）*为常见类型表7 WHO淋巴瘤分类中各类型的侵袭性B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤惰性淋巴瘤 B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细覃样霉菌病／SS胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤成人T细胞白血病（慢性）滤泡性淋巴瘤（I，II级）T-大颗粒淋巴细胞白血病MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤毛细胞白血病侵袭性淋巴瘤B-前淋巴细胞白血病外周T细胞淋巴瘤，非特殊型滤泡性淋巴瘤（III级）血管免疫母细胞性淋巴瘤套细胞淋巴瘤肠病型T细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型浆细胞骨髓瘤／浆细胞瘤间变性大细胞淋巴瘤（T，裸细胞）肠病型T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤成人T细胞白血病（急性）高度侵袭性淋巴瘤前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伯基特淋巴瘤表8 Cotswolds临床分期（用于HL，NHL可参照使用）分期特点I 病变仅限于一个淋巴结区或单个淋巴组织（如脾、胸腺、韦氏咽环）II 病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴结区，（纵隔是单个淋巴结区，双侧肺门淋巴结则为两个区）；受累部位的数目可标在后面III 病变累及横膈两侧两个以上淋巴结区或结构（脾可认为是一个淋巴结）III1伴有或不伴有脾门、腹腔或肝门淋巴结受累III2伴有主动脉旁、盆腔或肠系膜淋巴结受累IV 累及除“E”以外的结外器官（如骨髓、肝脏）A 无全身症状B 有全身症状E 病变累及单个结外部位或病变淋巴结附近的结外部位X 巨大病变（肿块最大直径超过10厘米，纵隔肿块宽度超过胸廓最大横径的1/3）【鉴别诊断】临床上恶性淋巴瘤常易被误诊，例如以表浅淋巴结肿大为首发表现的恶性淋巴瘤患者，有70%～80%在初诊时被诊断为淋巴结炎或淋巴结结核，以致延误治疗。