细胞免疫治疗疗效评估标准
免疫细胞功能状态量化检测评估与临床应用专家共识
· 指南与共识·免疫细胞功能状态量化检测评估与临床应用专家共识中国医疗保健国际交流促进会肝脏移植学分会 中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植学分会 中国医药生物技术协会生物诊断技术分会 【摘要】 免疫系统是维持机体器官功能健康和预防疾病的重要保障，免疫健康管理和疾病免疫治疗目标是恢复免疫系统的正常功能状态。
免疫学领域研究解决了如何抑制或提高免疫状态的技术性难题，随之带来亟需回答的问题是如何全面地检测和量化评估免疫状态，这是下一个挑战，目前国际上尚无成熟解决方案。
免疫状态量化检测与可视化评估对疾病防控、亚健康状态管理和疾病免疫治疗均具有重要意义。
本专家共识针对正常免疫状态定义和免疫细胞功能状态（免疫力）全面量化评估及可视化评分技术手段等问题进行了初步讨论，提出了正常免疫状态相关的基础概念和思考，探讨免疫细胞功能状态量化检测评估方向和原则，并以此为契机，推动免疫力解码以及免疫健康领域基础课题和临床试验的深入研究。
【关键词】 免疫力；免疫细胞；免疫评估；免疫治疗；健康管理【中图分类号】 R617, R392.4 【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2024）04-0005-10Expert Consensus on quantify monitoring and assessment of immune cell function status and clinical application China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM), Society of Liver Transplantation ，Society of Kidney Transplantation; China Medicinal Biotech Association （CMBA ）, Society of Biological Diagnostics.Corresponding authors: He Qiang, Beijing Chaoyang Hospital of Capital Medical University, Beijing 100020, China, Email:*******************Li Xianliang, Beijing Chaoyang Hospital of Capital Medical University, Beijing 100020, China, Email:***********************【Abstract 】 The immune system is the important guarantee for maintaining the health of organ function and preventing diseases. The goal of immune health management and immune treatment is to restore the normal function of the immune system. The technical problems of how to inhibit or enhance the immune status has been solved in the field of immunology, but how to comprehensively detect and quantitatively evaluate the immune status is still a challenge. There is no mature solution at present. The quantification detection and visualization evaluation of immune status are of great significance for disease prevention and control, sub-health status management, and immune treatment. This expert consensus has carried out preliminary discussions on the definition of normal immune status and the comprehensive quantitative evaluation and visual scoring techniques of immune cell function status (immune function), put forward the basic concepts and thinking related to normal immune status, discussed the direction and principles of quantitative detection and evaluation of immune cell function status, and taken this as an opportunity to promote the decoding of immunity and the study of basic and clinical trials in the field of immune health.【Key words 】 Immunity; Immune cell; Assessment of immunity; Immunotherapy; Health managementDOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2024078基金项目：国家自然科学基金（82370665）；北京市自然科学基金（7232068、7232065）通信作者单位： 100020 北京，首都医科大学附属北京朝阳医院（贺强、李先亮）通信作者：贺强，Email ： *******************；李先亮，Email ： ***********************第 15 卷 第 4 期器官移植Vol. 15 No.4 2024 年 7 月Organ Transplantation Jul. 2024 免疫系统是人类健康的基石，大多数疾病和健康状况与免疫状态密切相关，因此免疫状态管理是健康核心问题。
自体CIK细胞免疫治疗病人健康教育
自体CIK细胞免疫治疗病人健康教育CIK(Cytokines-inducedki11er)即细胞因子活化杀伤细胞，是外周血单个核细胞在体外经多种细胞因子共同诱导培养后产生异质细胞群，同时具有T细胞和NK细胞这两种人体内主要具有抗肿瘤活性细胞的效应，如同“细胞导弹”，对肿瘤细胞有很强的识别力和杀伤力。
C1K细胞疗法是自体免疫细胞回输方法的简称。
即抽取患者自身的外周血在体外培养时经过复制和激活过程，使它们的数量和活性得到大幅度的提高，然后再将它们回输给患者，增强机体抗肿瘤的能力，从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。
随着肿瘤治疗技术的不断发展与完善，肿瘤生物治疗已成为继常规手术治疗、放射治疗、化学药物治疗后又一种新的更加有效的治疗方法。
【CIK治疗特点及适用范围】1.治疗特点(1)治疗流程规范：CIK治疗过程分为外周血单核细胞采集、体外诱导及回输三部分。
先用血细胞分离机分离患者全部外周血中的单核细胞，或采全血50m1,再将分离出的细胞或全血送至GMP标准实验室内进行体外培养及诱导获得CIK细胞，7~14d后再分次将增殖数倍的细胞回输至患者体内，直接杀伤患者体内残余的肿瘤细胞，增强患者的免疫功能，延长肿瘤患者的生存期，提高其生活质量。
整个操作过程均在无菌环境下进行，保证了治疗的安全性。
(2)应用范围广：由于CIK细胞溶瘤作用不受癌组织类型的限制，因此，对任何一种癌症均有杀灭作用。
C1K疗法完全是自体细胞，所以没有副作用和排斥反应，对血液、淋巴中残存的、散在的或处于休眠状态中的癌细胞也可以彻底清除，最大限度地防止复发和转移。
生物免疫细胞疗法在保障显著的治疗效果的同时，更能提高患者生活质量。
治疗效果与患者生活质量并重，这是生物免疫细胞疗法优于其他治疗方式的独到之处。
2•适用范围(1)适应证：可用于肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肾癌、白血病、淋巴瘤(T细胞淋巴瘤除外)、多发性骨髓瘤等癌症的治疗Q任何一期的肿瘤患者，早期、中晚期的病例均有较好的近期疗效。
nk细胞表型质量标准
nk细胞表型质量标准NK细胞作为一种重要的免疫细胞，其表型质量标准对于评估其功能和效果具有重要意义。
本文将从细胞表面标记、功能分析以及质量控制等方面，对NK细胞的表型质量标准进行介绍。
一、细胞表面标记NK细胞的表面标记是评估其表型质量的重要指标之一。
常见的NK 细胞表面标记包括CD56、CD16、CD3等。
CD56是NK细胞的独特标记物，CD16是NK细胞的Fc受体，CD3是T细胞的标记物。
在评估NK细胞的表型质量时，需要确保细胞表面标记的准确性和一致性，以保证实验结果的可靠性。
二、功能分析NK细胞的功能分析是评估其表型质量的重要内容之一。
NK细胞具有杀伤肿瘤细胞、产生细胞因子等重要功能。
在功能分析中，可以通过测定NK细胞的细胞毒性活性、细胞因子产生等指标来评估其功能状态。
同时，还可以通过测定NK细胞的增殖能力、细胞凋亡等指标来评估其增殖和存活能力。
功能分析的结果可以直接反映NK细胞的活性和效果，因此在评估NK细胞的表型质量时具有重要意义。
三、质量控制为了保证评估NK细胞的表型质量的准确性和可靠性，需要进行质量控制。
质量控制包括细胞培养条件的控制、实验操作的规范以及数据分析的标准化等方面。
在细胞培养条件方面，需要确保培养基的配方准确、培养温度和CO2浓度的控制恰当，以保证细胞的正常生长和功能表达。
在实验操作方面，需要遵循操作规范，保证实验条件的一致性，减少误差的产生。
在数据分析方面，需要采用统一的标准和方法进行数据处理和结果分析，以保证结果的可比性和可重复性。
总结起来，NK细胞的表型质量标准是评估其功能和效果的重要指标。
通过对细胞表面标记、功能分析以及质量控制等方面的评估，可以全面了解NK细胞的表型质量。
这些评估结果对于研究NK细胞的功能机制、开发免疫治疗策略以及评估临床疗效具有重要意义。
因此，在进行NK细胞相关实验和研究时，应该重视对其表型质量进行评估和控制，以保证实验结果的准确性和可靠性。
自体免疫细胞(T细胞、NK)治疗技术管理规范
自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术管理规范国家卫生部医政处第三类技术准入制管理免疫细胞治疗技术是使用体外培养获得免疫活性细胞作为治疗手段的医疗技术。
本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及T细胞和NK细胞作为治疗手段的医疗技术。
这类新技术已在世界多个国家开展，目前基本处于临床试验阶段。
为规范细胞免疫治疗技术临床应用，保证医疗质量，保障人体健康，保障公民的合法权益，并促进我国相关生物治疗技术的发展，特制定本规范。
第一部分自体免疫细胞治疗技术的范畴自体免疫细胞治疗技术：从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。
这类细胞免疫治疗技术主要包括：一. 自体CIK细胞（自体细胞因子诱导的杀伤细胞）二. 自体TIL细胞（自体肿瘤浸润淋巴细胞）三. 自体DC-CIK细胞（自体树突状细胞刺激的CIK细胞）四. 自体CTL细胞（细胞毒T淋巴细胞）五. 自体γδT细胞（自体伽马德尔塔T细胞）六. 自体NK细胞（自然杀伤细胞）第二部分自体免疫细胞治疗技术临床应用机构要求一、临床应用机构基本要求（一）开展自体免疫细胞治疗技术应当与该医疗机构功能、任务相适应。
（二）具有卫生部门核准登记的三级甲等医院或省级及省级以上专科医院。
（三）具有与免疫细胞治疗相关的科室。
科室人员组成包括有从事人体免疫细胞治疗相适应的执业医师、执业护士、具有免疫学专业背景的专家和免疫细胞制备技术人员。
该科室职责包括接受体细胞免疫治疗患者的选择，治疗方案的制定，患者的管理和随访，疗效评估体系的建立，规范治疗的程序建立，以及在治疗过程中处理可能出现的问题等。
具备从事体细胞治疗质量控制的专业检验科室和人员。
（四）具有人体免疫细胞治疗所需要的场地、设备和设施。
（五）医院设有管理规范、运作正常的临床伦理委员会，该委员会中从事人体细胞免疫治疗的相关人员不超过委员人数的1/4。
肿瘤的免疫治疗和疗效评价详解
如何确定免疫治疗疗效评价的时间点？
免疫治疗临床疗效评价体系及主要评价指标是什么？ 应将患者的无进展生存和OS作为免疫治疗评价最主要的指标。 CIC-CRI（肿瘤免疫治疗协会癌症研究所）目前已提出免疫治疗相关疗效 评价分类（irRC）体系，按照irCR（免疫相关性完全缓解）、irPR（免疫 相关性部分缓解）、irSD（免疫相关性疾病稳定）和irPD（免疫相关性疾 病进展）来评价疗效
CR 所有病灶消失维持4周
（完全缓解）
所有病灶消失维持4周
PR 缩小50%，维持4周
（部分缓解）
缩小30%，维持4周
SD 非PR/PD
（疾病稳定）
非PR/PD
PD 增加25%
增加20%
（疾病进展） 病灶增加前非CR/PR/SD 病灶增加前非CR/PR/SD
肿瘤的直径（RECIST） 、面积变化 (WHO) 体积的关系
WHO疗效评价标准的不足之 处
Ø评价哪些病灶？所有的还是部分的？ Ø在初始评级时，如何界定可测量的最小病灶尺寸？ Ø肿瘤病灶有可测量、可评价、不可测量但可评价的差别，WHO标 准
对此没有给出统一的要求； Ø过高评定PD(双径乘积增大25%，相当于体积增大43%)，使得一 些病 人过早地失去了治疗机会； Ø对已广泛用的检查结果如CT和MRI并未提及； Ø某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但WHO标准对此 没
• RECIST 1.1版指出，疗效评价时若要在肿瘤解剖体积 测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据。功能 评估可补充用于新病灶评价。
• CT是目前RECIST中最常用的疗效评估手段和重复性 较好的解剖学成像技术，进行胸、腹、盆腔扫描时应 遍及所有的感兴趣解剖范围。
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则目录一、内容概括 (2)1.1 定义与分类 (3)1.2 研究背景与意义 (4)二、细胞治疗产品研究 (5)2.1 研究目标与内容 (6)2.2 研究方法与流程 (7)2.3 关键技术研究 (8)2.4 安全性与有效性评估 (10)三、细胞治疗产品评价技术 (12)3.1 评价标准与指标 (13)3.2 评价方法与流程 (14)3.3 技术评价与选择依据 (15)四、细胞治疗产品技术指导原则 (16)4.1 研发阶段指导原则 (18)4.2 生产阶段指导原则 (19)4.3 应用阶段指导原则 (20)五、细胞治疗产品的监管与审批 (21)5.1 监管机构与职责 (22)5.2 监管流程与审批标准 (23)5.3 监管中的注意事项 (25)六、案例分析与实践经验分享 (26)6.1 成功案例介绍与分析 (28)6.2 实践经验总结与分享 (29)七、未来发展趋势与展望 (30)7.1 技术发展趋势预测 (31)7.2 产业未来发展挑战与机遇 (32)一、内容概括本技术指导原则旨在为细胞治疗产品的研究与评价提供一套全面、系统、科学的方法和规范，以确保细胞治疗产品的安全性、有效性和质量可控性。
本原则涵盖了细胞治疗产品的定义、分类、研究与评价的基本原则、方法、技术要求、质量控制和监管要求等方面，为我国细胞治疗产业的发展提供了有力的技术支持。
明确细胞治疗产品的定义和分类，为科研人员和企业提供清晰的研究方向和目标。
遵循基本原则，确保细胞治疗产品的安全性、有效性和质量可控性。
包括细胞来源的安全性、细胞质量的可控性、细胞增殖和分化的稳定性、细胞功能的准确性等。
提出研究与评价的基本方法和技术要求，包括细胞培养条件、细胞生长曲线、细胞功能检测、免疫原性评估、毒性评价等。
强调质量控制的重要性，提出细胞治疗产品的质控要点和方法，包括细胞培养基的质量控制、细胞生长状态的监测、细胞功能的检测与验证等。
免疫治疗疗效评估标准
免疫治疗疗效评估标准免疫治疗是一种新型的治疗方法，通过激活免疫系统来攻击癌细胞，对于某些癌症患者具有显著的疗效。
然而，由于每个患者的免疫系统状态不同，因此免疫治疗的疗效也存在差异。
因此，如何评估免疫治疗的疗效成为了一个重要的问题。
本文将介绍免疫治疗疗效评估的标准。
一、临床疗效评估临床疗效评估是评估免疫治疗疗效的主要方法之一。
目前，临床疗效评估主要采用的是R ECIST标准。
RECIST标准是一种评估实体瘤治疗疗效的标准，通过测量肿瘤的大小和数量来评估治疗的疗效。
根据RECIST标准，治疗后肿瘤的大小和数量应该减少，并且减少的程度越大，疗效越好。
临床疗效评估的一个缺点是，它只能评估肿瘤的大小和数量，而不能评估免疫治疗对免疫系统的影响。
因此，近年来，越来越多的研究开始采用免疫学指标来评估免疫治疗的疗效。
二、免疫学指标评估免疫学指标评估是一种新型的评估免疫治疗疗效的方法。
它通过测量免疫系统的状态来评估免疫治疗的疗效。
目前，常用的免疫学指标包括以下几个方面。
1. T细胞活性T细胞是免疫系统的重要组成部分，它们能够识别和攻击癌细胞。
因此，测量T细胞的活性可以评估免疫治疗的疗效。
常用的测量T细胞活性的方法包括测量T细胞的增殖能力、分泌细胞因子的能力等。
2. 免疫检查点分子表达免疫检查点分子是一种免疫系统的调节分子，它们能够抑制T细胞的活性，从而保护正常细胞不受攻击。
然而，某些癌细胞能够利用这些免疫检查点分子来逃避免疫系统的攻击。
因此，测量免疫检查点分子的表达可以评估免疫治疗的疗效。
3. T细胞浸润T细胞浸润是指T细胞在肿瘤组织中的浸润程度。
T细胞浸润越多，说明免疫系统对癌细胞的攻击越强，治疗疗效越好。
因此，测量T细胞浸润可以评估免疫治疗的疗效。
4. 免疫细胞亚群比例免疫细胞亚群是指免疫系统中不同类型的细胞，如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等。
不同类型的免疫细胞对于癌细胞的攻击有不同的作用。
因此，测量免疫细胞亚群比例可以评估免疫治疗的疗效。
细胞免疫评价指标
细胞免疫评价指标一、引言细胞免疫是机体抵抗外来病原体入侵的重要防线，其主要通过T细胞、B 细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫细胞及其分泌的细胞因子来实现。
细胞免疫评价指标是评估机体细胞免疫功能的关键参数，对于疾病的诊断、治疗和预后评估具有重要的临床意义。
二、细胞免疫评价指标概述1.T细胞亚群T细胞亚群是细胞免疫评价的重要指标，主要包括CD4+辅助性T细胞（Th）和CD8+细胞毒性T细胞（Tc）。
CD4+辅助性T细胞分泌细胞因子，促进免疫应答的发展；CD8+细胞毒性T细胞能够直接杀死被病毒感染的细胞。
2.B细胞亚群B细胞亚群主要包括免疫球蛋白（Ig）分泌细胞和记忆B细胞。
免疫球蛋白分为IgG、IgM、IgA、IgE等，是机体对抗病原体的重要武器。
记忆B细胞能够在病原体再次入侵时迅速产生大量抗体，实现免疫保护。
3.自然杀伤细胞（NK细胞）K细胞具有自然杀伤功能，可以无需抗原递呈细胞和T细胞的协助，直接杀死病毒感染细胞和肿瘤细胞。
NK细胞活性降低与肿瘤、病毒感染等疾病的发生发展密切相关。
4.细胞因子细胞因子是免疫细胞间相互作用的介质，可促进免疫细胞的分化和活化。
常见的细胞因子有干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）等。
细胞因子在免疫应答调控中起着关键作用。
三、细胞免疫评价指标在临床应用中的作用1.免疫缺陷病免疫缺陷病是由于机体免疫功能不足导致的疾病，通过检测细胞免疫评价指标，可了解患者的免疫状态，为临床治疗提供依据。
2.肿瘤免疫肿瘤免疫治疗中，细胞免疫评价指标可反映治疗效果和病情变化。
如检测NK细胞活性、T细胞亚群比例等，为肿瘤免疫治疗方案的制定和调整提供参考。
3.感染性疾病在感染性疾病中，细胞免疫评价指标的变化可反映病情的严重程度和机体抵抗力。
如病毒性感染时，细胞免疫评价指标可协助诊断和评估病情。
四、细胞免疫评价指标的检测方法1.酶联免疫吸附试验（ELISA）ELISA是一种常用的细胞免疫评价指标检测方法，可定量检测细胞因子、免疫球蛋白等生物标志物。
生物细胞免疫疗法
树突状细胞与T细胞的作用
DC（dendritic cell）树突状细胞 起源于造血干细胞（hemopoietic stem cell）
专职抗原递呈细胞（Antigen presenting cells,APC）
启动、调控、并维持免疫应答的 中心环节
放疗
2. 不敏感细胞，复发根源；
3. 毒副作用大，造成免疫损伤；
1. 全身减轻肿瘤负荷；见效快；
化疗
2. 不敏感细胞，复发根源；
3. 毒副作用大，造成免疫损伤；
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治疗肿瘤的理想疗法是什么？
在特异性清除肿瘤细胞的同时，正常组织不受 损伤。三大常规疗法存在着特异性不足，常对组 织和器官造成不同程度的损伤。
常规治疗无效
支持疗法
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肿瘤生物治疗与常规治疗的关系
与常规治疗方法比较
治疗种类
特点
1. 增强机体免疫功能；
2. 增强放、化疗的敏感性； DC/CIK免疫治疗
3. 清除微小病灶和残余肿瘤细胞；
4. 无明显毒副作用；
手术
1. 局部快速切除肿瘤组织；见效快； 2. 容易遗漏微小病灶或转移病灶；
1. 局部减少肿瘤负荷；见效快；
细胞免疫疗法禁忌证
● 孕妇和哺乳期妇女患者。 ● T细胞淋巴瘤患者。 ● 白血病急性期患者。 ● 艾滋病患者。 ● 不可控制的严重感染者。 ● 对IL－2生物制品过敏者。 ● 正在进行全身放化疗的患者。 ● 晚期恶病质、外周血象过低者。 ● 器官移植后长期使用免疫制剂和正使用免疫抑制药的自
身免疫病的患者。
治疗前： 乏力，胸闷， 盗汗，不能平 卧，纳差，头 痛 KPS评分60分 MRI示右肺下 叶占位直径约 12cm 右侧胸腔积液
肿瘤免疫监测评估治疗效果的重要工具
肿瘤免疫监测评估治疗效果的重要工具肿瘤治疗一直是医学界关注的焦点，而免疫治疗近年来作为一种新兴的治疗方法，引起了广泛关注。
在肿瘤免疫治疗中，免疫监测评估肿瘤治疗效果则显得尤为重要。
本文将探讨肿瘤免疫监测在治疗效果评估中的重要性，并介绍目前常用的免疫监测工具。
一、免疫监测在肿瘤治疗中的重要性免疫监测是指通过检测免疫系统的指标来评估免疫治疗的效果。
对于免疫治疗来说，治疗效果的评估是非常关键的，它不仅可以帮助医生及时调整治疗方案，还可以更好地预测患者的疗效和预后。
因此，免疫监测在肿瘤治疗中具有重要的作用。
首先，免疫监测可以帮助判断免疫治疗的有效性。
通过检测肿瘤标志物及免疫相关指标，可以及时评估治疗效果，判断是否需要调整治疗方案。
例如，对于一些肿瘤标志物，如癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCC）、前列腺特异抗原（PSA）等，它们的水平的升高或降低可以反映出免疫治疗的效果。
此外，通过检测肿瘤微环境的免疫细胞浸润程度、免疫相关基因表达水平等指标，也可以对免疫治疗的效果进行评估。
其次，免疫监测可以帮助预测患者的疗效和预后。
通过检测患者的免疫相关指标，可以判断患者对免疫治疗的敏感性和预后。
例如，某些肿瘤的表面分子的表达水平，如PD-L1等，可以预测免疫治疗的疗效。
对于高表达PD-L1的患者，其对免疫治疗的敏感性更高，疗效更好。
此外，一些免疫监测指标，如免疫细胞的表型和功能等，也可以用来预测患者的预后。
最后，免疫监测可以提供有效的临床决策依据。
通过免疫监测可以及时了解患者的治疗反应，判断治疗方案的有效性，并根据患者的免疫状态，调整个体化的治疗方案。
这有助于提高治疗的安全性和有效性，并减少不必要的治疗。
二、肿瘤免疫监测的常用工具目前，肿瘤免疫监测的工具主要包括循环肿瘤DNA（ctDNA）、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤相关抗原（TAAs）、免疫细胞分析等。
1. 循环肿瘤DNA（ctDNA）循环肿瘤DNA是指在患者的血液样本中发现的来自肿瘤的DNA碎片。
肿瘤疗效评价的新标准
RECIST 1.1就是传统的影像学评估标准。2009年，irRC（immune-related response criteria, irRC）首先问世，它是基于WHO的二维判断标准（即肿瘤的面积）。但是不同免疫治疗临床研究亦采用自己修订的irRC标准。
2013年，有研究者对irRC进行了简化，将原来的面积法仍改为类似RECIST标准中的一维长径评估方法，形成了irRECIST标准。但是irRECIST对所有新发病灶是否均需测量并未说明清楚，而且并未被广泛接受。
新的iRECIST标准提出后，法国学者随即开展了一项单中心的回顾性研究，应用RECIST1.1，irRECIST和iRECIST分别对患者的短期效疗效进行评价，对比三者之间的差别。
从2013年2月至2016年10月，共纳入160名非小细胞肺癌患者，所有患者均接受PD-1单抗或PD-L1单抗治疗。共有20名患者（13%）出现了不典型反应（atypical responses）：8例（5%）表现为假性进展（Pseduprogression，PsPDs），12例（8%）表现为反应不一致（dissociated responses）。这20例患者中，有13例患者出现临床获益。
按照RECIST1.1标准，37例患者（23%）评价为客观缓解或疾病稳定，123例患者（77%）评价为疾病进展。其中，有80例进展的患者适合采用irRECIST和iRECIST标准进行再评价，结果两种方法之间有15例患者的评价结果不一致，但仅仅只有3例（3.8%）不一致患者在理论上存在影响治疗决定。
表现为假性进展或者出现肿瘤治疗反应不一致的患者的总生存率明显高于那些真正进展患者。
上述研究结果显示，接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者，大约13%会出现不典型反应。基于生存分析，RECIST1.1评价低估了约11%进展患者使用免疫治疗的疗效。对于RECIST1.1评估进展的患者，采用irRECIST和iRECIST进行评价，能真正影响治疗决定的不一致率仅为3.8%。
免疫细胞疗法质量控制
生产流程的规范与优化
▪ 质量控制标准
1.**标准化检测方法**：为确保免疫细胞疗法的质量，建立了 一系列标准化检测方法，包括细胞计数、活力测定、表型和功 能分析等。 2.**质量追踪系统**：采用条形码或RFID技术，对免疫细胞的 生产过程进行全程跟踪，确保每一步骤都符合质量要求。 3.**实时监控技术**：实时监控技术在免疫细胞疗法生产中的 应用，如在线细胞计数和监测仪器，有助于及时发现生产过程 中的问题并进行调整。
生产流程的规范与优化
▪ 存储与运输
1.**低温存储技术**：免疫细胞疗法产品需要在低温条件下储 存和运输，以确保其活性和稳定性。现代的低温存储技术，如 液氮存储和自动控温冰箱，为免疫细胞提供了更优的保存条件 。 2.**运输过程控制**：在运输过程中，严格的温度控制和监测 是保证免疫细胞活性的关键。使用专用的运输箱和温度跟踪设 备，可以实时监控运输过程中的温度变化。 3.**冷链管理系统**：建立完善的冷链管理系统，从生产到患 者使用的全过程进行温度监控和管理，确保产品在整个供应链 中的质量和安全性。
质量控制的标准与方法
免疫细胞的扩增与培养
1.培养基选择与优化：选择合适的培养基并对其成分进行调整，以满足免疫细胞生长和分化的需求 。 2.扩增效率与质量控制：采用实时监测技术如流式细胞术跟踪细胞数量和质量的变化，确保扩增过 程的高效性和可控性。 3.规模化生产技术：探索大规模培养技术，如生物反应器的使用，以提高免疫细胞的生产效率和降 低成本。
▪ 免疫细胞的发育与成熟
1.免疫细胞的发育是一个复杂的过程，涉及多个阶段的细胞分裂和分化。 2.例如，T细胞从骨髓中的前体细胞迁移到胸腺，经过阳性选择和阴性选择后，成 熟的T细胞进入外周血液。 3.近年来，关于免疫细胞发育的分子机制研究取得了重要进展，如转录因子、信号 通路等在免疫细胞分化中的调控作用。
pdl1检测指标
pdl1检测指标摘要：1.PD-L1 检测指标简介2.PD-L1 检测指标的作用3.PD-L1 检测指标的临床应用4.PD-L1 检测指标的局限性正文：【PD-L1 检测指标简介】PD-L1 检测指标是一种用于评估肿瘤免疫微环境及预测免疫治疗疗效的指标。
PD-L1，即程序性死亡配体1，是一种在肿瘤细胞及免疫细胞表面表达的蛋白质。
通过检测肿瘤组织中PD-L1 的表达水平，可以为临床肿瘤免疫治疗提供辅助决策。
【PD-L1 检测指标的作用】PD-L1 检测指标的作用主要体现在以下几个方面：1.评估肿瘤免疫微环境：PD-L1 的高表达意味着肿瘤免疫微环境的活跃，可能对免疫治疗产生较好的疗效。
2.预测免疫治疗疗效：PD-L1 表达水平与免疫治疗的疗效密切相关。
一般来说，PD-L1 表达水平越高，免疫治疗的疗效越好。
3.指导免疫治疗方案选择：根据PD-L1 检测结果，临床医生可以选择更适合患者的免疫治疗药物，提高治疗效果。
【PD-L1 检测指标的临床应用】目前，PD-L1 检测指标已经在多种肿瘤的临床治疗中得到广泛应用，如肺癌、肾癌、膀胱癌等。
通过检测PD-L1 表达水平，可以为患者提供更精准的治疗方案，提高治疗效果。
【PD-L1 检测指标的局限性】尽管PD-L1 检测指标在临床应用中取得了显著成果，但仍存在一些局限性：1.检测方法的差异：目前，PD-L1 检测方法有多种，包括免疫组化法、流式细胞术等。
不同方法的检测结果可能存在差异，影响临床判断。
2.PD-L1 表达水平的不稳定性：PD-L1 表达水平可能受到多种因素的影响，如肿瘤类型、肿瘤分期等。
因此，检测结果可能存在不稳定性，需要结合其他指标综合判断。
3.个体差异：不同患者的肿瘤特性、免疫状态等存在差异，因此，PD-L1 检测指标在个体应用中可能存在差异。
总之，PD-L1 检测指标在肿瘤免疫治疗中具有重要的临床价值。
免疫治疗疗效评价-基础学习
当再次评价时肿瘤与基线比发生缩小并达到相应标准，此时需将肿瘤总负荷基 线重新设定为缩小后的结果
3、仍为iUPD
肿瘤大小或范围基本没有变化或未达到上述两种标准
仁爱 诚信 创新 思勤 共赢
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iRECIST标准评价的评估案例
e.g. 免疫抑制剂治疗晚期NSCLC 的临床试验
3 Cancer Immunol Immunother, 2009, 58(8): 1297-1306[2018-03-23.
4 J Immunother Cancer. 2014, 2:17[2018-03-23 5 J Clin Oncology, 2015, 33(31):3541-3543[2018-03-23]. 6 Clin CancerRes，2017，23(16)：4671-4679．D01：10．1158／1078．0432．CCR—17mll4．
1、延用了RECIST1.1标准的单径测量法和irRC标准中将可测量新病灶计算 入原肿瘤负荷中的概念
2、对于非靶病灶和新病灶，在判定PD时都具有参考价值
3、对于初次评定的PD，需在至少4周后进行再次评估
1 Annals of Oncology, 2014, 25 (Suppl 4):iv369-iv372.
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免疫治疗的作用机制决定了其疗效为特殊缓解模式
免疫治疗主要通过将肿瘤疫苗、特异性单克隆抗体及活化的效应细胞 等注入患者体内，逐渐诱导机体产生抗肿瘤免疫反应1-3。
1 Immunotherapy，2013, 5(3): 215-229. DOI: 10. 2217/imt.13.9. 2 J Immunother, 2007, 30(1): 1-15. DOI: 10.1097/01.cji.0000211341.88835.ae 3 Cancer Immunol Immunother, 2009, 58(8): 1297-1306[2018-03-23].
免疫治疗评价标准
4. 免疫细胞浸润程度：免疫治疗的有效性可以通过肿瘤组织中的免疫细胞浸润程度来评估 ，如肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes，TILs）的数量和活性等。
免疫治疗评价标准
5. 免疫相关的不良事件评估标准：免疫治疗可能引起一些免疫相关的不良事件，如免疫相 关性肺炎、免疫相关性甲状腺炎等。评估免疫治疗的安全性时，需要考虑这些不良事件的发 生情况和严重程度。
免疫治疗评价标准
免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗方式，针对肿瘤细胞和免疫系统之间的相互作用，通过调 节免疫系统的功能来抑制肿瘤生长和扩散。评估免疫治疗的疗效和安全性非常重要，以下是 一些常用的免疫治疗评价标准：
1. 肿瘤缩小程度（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）：RECIST 是一种常用的评估肿瘤治疗效果的标准，包括完全缩小（Complete Response，CR）、部 分缩小（Partial Response，PR）、疾病稳定（Stable Disease，SD）和疾病进展（ Progressive Disease，PD）等分类。
免疫治疗评价标准
2. 免疫相关疗效评估标准（Immune-related Response Criteria，irRC）：irRC是一种 专门用于评估免疫治疗效果的标准，相比于RECIST，irRC对于肿瘤缩小的要求更为严格，同 时也考虑了免疫相关的不良事件。
3. 免疫治疗相关的生存指标：除了肿瘤缩小程度外，免疫治疗的疗效还可以通过生存指标 来评估，如无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）和总生存期（Overall Survival，OS）等。
免疫治疗的疗效评价标准
免疫治疗的疗效评价标准免疫治疗是一种利用患者自身免疫系统来对抗癌症等疾病的治疗方法。
评估免疫治疗的疗效需要考虑多个方面，包括肿瘤缩小、生存期延长、患者的生活质量等。
以下是一些常见的免疫治疗疗效评价标准：1.免疫治疗相关的肿瘤反应评估：•完全缓解（CR）：肿瘤在治疗后完全消失。
•部分缓解（PR）：肿瘤体积显著减小，但并未完全消失。
•稳定病情（SD）：肿瘤体积没有显著变化。
•疾病进展（PD）：肿瘤体积增大或新病灶出现。
2.生存期指标：•总生存期（OS）：患者从治疗开始至死亡的总时间。
•无进展生存期（PFS）：患者从治疗开始至疾病进展或死亡的时间。
•特定时间点的生存率：如在治疗后一年、两年等时点的生存率。
3.免疫治疗的特殊评价指标：•免疫细胞浸润：通过分析肿瘤组织中的免疫细胞浸润情况来评估免疫治疗的效果。
•免疫标志物水平：如PD-L1、T细胞测定等，用于预测和监测患者对免疫治疗的响应。
4.生活质量评估：•患者报告的生活质量：包括疼痛、疲劳、精神状态等患者自身感受到的方面。
•日常生活活动评估：包括工作能力、日常活动等的评估。
5.不良事件和毒性评估：•治疗相关的不良事件：评估免疫治疗引起的副作用和毒性。
•治疗相关的自身免疫反应：如免疫相关的甲状腺炎、肺炎等。
6.成本-效果分析：•治疗成本：免疫治疗的经济成本。
•生存期增益的成本：换算为单位生存期的经济成本。
这些评价标准可以单独或组合使用，以全面了解免疫治疗的疗效和患者受益情况。
需要注意的是，免疫治疗的反应可能相对缓慢，因此在评估时需要考虑一定的时间窗口。
此外，由于免疫治疗的机制不同于传统的化疗或放疗，因此可能需要特定的评估方法。
car-t研发药效学评估指标
《CAR-T研发药效学评估指标》在CAR-T免疫治疗领域，药效学评估指标是非常重要的，它们不仅能够帮助评估CAR-T细胞治疗的疗效，还能够指导临床治疗策略的制定和调整。
本文将深入探讨CAR-T研发药效学评估指标，从浅入深地分析其意义、指标种类、评估方法和未来发展趋势。
一、意义CAR-T细胞治疗是一种革命性的癌症治疗方法，其疗效评估指标的确定对于临床治疗至关重要。
通过评估指标，可以准确了解CAR-T疗效的优劣、患者的预后以及治疗方案的有效性，为临床医生提供决策依据，帮助患者取得更好的治疗效果。
二、指标种类CAR-T研发药效学评估指标包括但不限于：临床治疗总有效率、患者生存期延长、疾病缓解率、免疫细胞介导的毒性反应等。
这些指标从不同角度反映了CAR-T治疗的效果和安全性，是评估治疗效果的重要依据。
三、评估方法药效学评估指标的评估方法包括临床观察、实验室检测、影像学检查等。
临床观察是最直接的评估手段，可以观察患者的症状改善情况；实验室检测则可以通过测定血清标志物、免疫细胞水平等进行定量评估；影像学检查可以帮助评估病灶的缩小情况，了解治疗效果。
四、未来发展趋势随着CAR-T治疗的不断发展，研发药效学评估指标也将不断完善。
未来可能会出现更多新的评估指标，例如免疫细胞功能评估、CAR-T细胞存活时间评估、患者生活质量评估等，以期更全面地了解CAR-T治疗的效果和患者的状况，为个体化治疗提供更多依据。
个人观点和理解：CAR-T研发药效学评估指标的确定对于推动CAR-T治疗技术的发展具有重要意义。
评估指标的全面、深入和准确能够为临床医生提供更好的指导，为患者争取更好的治疗效果。
未来，随着CAR-T技术的不断进步，我相信研发药效学评估指标也会不断完善和拓展，为CAR-T治疗的发展注入更多动力。
通过以上内容，我希望您能够更全面、深刻地了解CAR-T研发药效学评估指标的重要性和意义，以及其可能的发展趋势，为您进一步的研究和应用提供更多参考。
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8、不良反应预防和处理
每次细胞输注前半小时肌注非那根25mg，消炎痛栓 100mg塞肛。 严禁预防性使用糖皮质激素类药物。一般不良反应，禁 止使用糖皮质激素药物。 出现不良反应，一般对症处理。 过敏性休克，可以使用糖皮质激素药物。
9、质量控制
细菌（硫乙醇法） 真菌（马丁培养法 ） 细菌/真菌（全自 动法 内毒素（定量法） 细菌/真菌镜检法
对策？
1、肿瘤免 疫治疗种类
非 特 异 性 免 疫 治 疗 特 异 性 免 疫 治 疗
免疫调节剂（IFN、IL-2、胸腺肽） 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK） 细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK） 自然杀伤细胞（NK） 肿瘤细胞或抗原疫苗（Vaccine) 树突状细胞（DC） 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL） 体外修饰和扩增的细胞毒性T（CTL)
肿瘤患者
肿瘤编辑免疫系统功能：从局部到全身、每时每刻 肿瘤免疫抑制堡垒：肿瘤局部微环境、整个免疫系统
T、B、NK、APC：数量减少、功能降低
调节T、BDMC、抑制性CD8、抑制性DC：50%左右的肿瘤患者存 在增高的免疫抑制性T细胞亚群（Treg）；尤其在肿瘤局部 免疫抑制与活化平衡失衡：免疫调动和协调作用减弱、免疫无反应 状态；增高的TGF-beta、IL-10等免疫抑制因子和抑制性免疫免疫细胞
创新免疫治疗方法非常重要！
新型：活化的自体淋巴细胞（NKT)生物学功能
NKT
a直接杀伤肿瘤细胞 b直接杀伤病毒转化细胞 c清除机体衰老变异细胞 d分泌大量Y-干扰素等内源性细胞因子 e逆转机体免疫低下状态
装备免疫细胞以杀伤利器： 在免疫攻击细胞中高效表达某种抗体或穿孔素等：
体外活化培养前后的细胞状况
的帮凶，如调节性T细胞及未成熟DC。
7、肿瘤局部与全身的免疫功能状态
1）全身和局部免疫功能状态就越低下，免疫治疗的纠正效 果就显得杯水车薪——这是目前广泛存在的现状。
2）强化和密集的疗程或者局部投放或许能更有效？
3）放化疗和减瘤术可以减轻肿瘤对局部与全身的免疫功能 的抑制，联合免疫治疗可以产生协同作用。 4）某些免疫制剂如环磷酰胺、胞因子、胸腺肽和乌苯美 司等可产生协同作用。 5）某些中药成分药如黄芪多糖、香菇多糖等可协同提高非 特异性免疫功能。
个体差异是否真的成为免疫治疗不能像化疗一样拿出多中 心大样本的试验结果的理由？ 为什么有那么多的医师否定这种治疗？ 我们的路走对了吗？ —— 症结：疗效 !
如何提高肿瘤免疫治疗的疗效？
机体抗肿瘤细胞免疫机制
T细胞活化和杀伤途径及治疗策略
抗原信号及TCR 的改造
共刺激信号的 强化
NK细胞在肿瘤免疫中的作用
之三、CIK细胞输注体内后遇到的瓶颈问题
临床抗肿瘤 效果不理想！
肿瘤抗原特异性问题：无 肿瘤杀伤作用：相对弱 体内生存期和发挥作用时间：短 对整体病态免疫系统影响：小 肿瘤的各种逃逸免疫机制 效应阶段抑制：限制CIK作用发挥
病人病态的免疫系统影响：CIK无法撼动
难以实现的持久性肿瘤免疫维持
之四、肿瘤“编辑”免疫系统功能诱导免疫耐受的表现
实体肿瘤治疗注意事项
肿瘤负荷较大者，首次细胞回输剂量不要过大，一般 在1×10^9左右。没有肿瘤负荷者不受限制。 细胞输注后发热，或剧烈高热，有可能属于细胞溶解 反应，或炎症反应。这种发热一般在细胞输注后4~5 小时后发生。
治疗疗程之间间隔一般逐渐延长，在出现自主性抗肿 瘤反应后，可以停止治疗，用细胞因子维持。
1ml
1ml 10ml
细胞质 量指标
细胞表型分 析 细胞毒检测7
4*10^6 4*10^6
细胞检测数据要达标
• • DC细胞表面标志CD83和DR阳性率为75%~89% CIK细胞标志物CD3CD8双阳性细胞约为70%
•
• • •
CD3CD56双阳性细胞10%~40%
细菌培养均为阴性 DC细胞总量DC（1.4~4.8）×10^8 CIK细胞总量（5~12）×10^9
如何提高 肿瘤免疫治疗疗效
杭州师范大学附属医院
肿瘤科 黄常新
主要内容
肿瘤免疫治疗的发展与现状 如何提高肿瘤免疫治疗疗效
肿瘤免疫治疗的发展与现状
肿瘤免疫治疗的发展历史
2010FDA Provenge 2009China三类临床技术许 可 2002China CIK目 录 2002Rosenberg lymphocytedelet 2000 Belgium Mart-1 2000 Janpan CIK 1994Standford CIK 1990China LAK 1988NIH.Rosenberg TIL 1985 Rosenberg LAK
3、临床不同实施方案
1）理论上，皮下优于肌注，肌注优于静注。 2）肿瘤局部投放优于静脉滴注。我们用介入法投 放dc-cik(连接） 3）根治术后，尽可能早地3月予3疗程---机体处于 轻度过活化状态---限制肿瘤复发。 4）胸腹腔投放利于恶性胸腹水消退。
患者吴某，DC-CIK介入投放局部治疗1年后
检测后14天 检测后14天
检测后14天
无菌生长 无菌生长
无菌生长
第2次回输前
√ √
<1.5EU/ml
阴性
检测时间 第1次回输前
细菌质量指标
细胞存活率
细胞数量/细胞表 型分析
√
√
≥90%
符合标准B
细胞毒检测
细胞存活率
√
√
待定
第2次回输前
细胞数量
≥90%
符合标准B
√
样品来源、采集时间和采集量 检测项目 第7天
2010年开始了一场免疫治疗的革命
肿瘤免疫治疗目前所处的地位
尽管不如传统的手术、化放疗被广泛所认知，但随着 一些小规模的临床研究结果的证实，越来越多的医生 和患者在接受这种毒副作用小，且最有可能治愈肿瘤 的方法。 在各类国内外肿瘤学术会议上，有关肿瘤免疫治疗的 基础和临床研究是肿瘤研究进展最迅速的领域。
肿瘤局部免疫抑制堡垒：局部发挥作用困难
免疫功能状态分析：无标准、缺乏，治疗盲目
与传统治疗配合：观念、技术，困难 免疫调节剂不合理使用：简单化、盲目化 临床方案：单一或简单化、只能解决肿瘤免疫枝节问题
传统治疗和观念阻碍：综合治疗不综合
100年的发展和近20年的快速发展 不能掩盖这样一些问题：
为什么有这么多的挑战、困境？
PD-1、PD-2、CTLA-4免疫检查点功能上调：特别 是CD8+和APC细胞、特别在肿瘤局部
肿瘤细胞和组织的各种免疫“逃逸”机制：MHC低表达、适应性生存 基因变异、免疫抑制分子表达
肿瘤患者
之五：传统肿瘤免疫治疗无法应对肿瘤对免疫的“编辑 ” 反应性低：特异性和反应性不尽人意
体内生命期短：3-7天外周血检测不到、疗效法无持续
治疗前（化疗3月SD） 免疫治疗1年后
4、不同的临床综合治疗方案 以DC+CIK细胞免疫治疗为主线，以提升病人的抗肿瘤免 疫应答能力为目的，以多种治疗方法有机结合为手段，达 到在不损伤机体免疫力的前提下、最大限度的杀灭或抑制 肿瘤的效果。目的：提高病人生存质量，延长病人生存时 间，最终根除肿瘤。
培养2周的NKT细胞，放大100×，中 间为呈集落生长的细胞
NKT细胞放大200×
2、不同的细胞来源和数量
自体血细胞与异基因细胞（脐血、亲属）比较：前者可能
细胞活性较差；后者有严重的排异反应（CIK）。
必须达到治疗所需的细胞量，数量庞大（大于1010）并维 持较高的杀伤活性，靶向肿瘤细胞及多靶点杀伤活性的免 疫细胞。
细胞免疫治疗与放化疗的配合：放化疗应该在细胞采集后 和细胞回输前进行，确保细胞回输时体内的化疗药物残留 浓度不会明显影响免疫反应。
如果“？+免疫”呢？
对肿瘤内科专家的提示
实体肿瘤细胞免疫综合治疗方案
恶性黑色素瘤和肾癌：细胞免疫治疗+较大剂量IL-2或干扰素； 局限性肿瘤：介入化疗+细胞免疫治疗；细胞免疫治疗+离子植入；放 疗+细胞免疫治疗；
疫领域追求的主要治疗目的。
CD4+细胞在肿瘤免疫中的作用
CD4+T细胞在机体抗瘤免疫反应中具有十分重要的作用，它是 启动、放大、调控获得性免疫的主要成分，也是调控先天性免疫 的重要成员。CD4+T细胞可分泌大量的细胞因子、辅助CD8+T细
胞杀伤肿瘤细胞、在肿瘤免疫中具有免疫记忆、也有直接杀伤肿
瘤细胞的功能，因而在机体的抗瘤免疫反应中起重要作用。
CD4+细胞产生和功能抑制是肿瘤诱导免疫耐受的重要方面；而 过继传输CD4+T细胞是肿瘤过继免疫治疗的方案之一。
Treg细胞（CD4+CD25+Foxp3+）功能:
天然的重要自身免疫保护；关键的肿瘤免疫逃逸机制
抑 制 性
Treg
免疫抑制
免疫活化
Tregs在正常人外周淋巴细胞中的比例
胸腺 CD8 Tc1 Tc2 Th1 淋巴干细胞 30%
细菌（硫乙 醇法） 真菌（马丁 培养法）
细胞悬液/细胞数 48小时 2ml 1ml 第1次 第2次
培养液 第1次 2ml 1ml 3ml 40ml 第2次 2ml 1ml 3ml 40ml
2ml 1ml
外源因 子检测
细菌/真菌（ 全自动法） 细菌/真菌镜 检法 内毒素（定 量法） 支原体（化 学发光法）
细胞免疫治疗疗效评估标准
传统WHO的标准（RECIST）可能不适合细胞免疫 治疗疗效的评估标准 2009年世界肿瘤疫苗协作组与国际肿瘤生物治疗协 会组织200名专家提出“免疫相关反应标准”：
2012年底美国著名的《科学》（Science）杂志将“ 肿瘤免疫疗法”作为2013年六大科学领域最值得关注 的领域之一。