2012-蒋新-近5年经美国FDA批准的抗癌药物种类及其研究进展

近5年经美国FDA批准的抗癌药物种类及其研究进展班级：制药工程一班姓名：蒋新学号：3012207308近5年经美国FDA批准的抗癌药物种类及其研究进展姓名：蒋新制药工程一班学号：3012207308摘要：癌症是当今造成死亡的重要原因之一，很多人因为得了癌症而较早的离世，严重危害着人类的健康，抗癌新药因此一直是制药企业研究的一项重要的内容，近些年来，FDA相继批准了很多种类型的抗癌新药。

美国FDA审批新药主要是根据药物化学类型和治疗潜能来进行分类。

新分子实体药物为化学药1类新药，指在美国从未作为药品批准或销售的活性成分，可以是单一成分，也可以是立体异构混合物中的一部分，创新性最强。

这些抗癌药上市后基本都取得了很好的市场份额，属于高投资，高收益，当然风险也比较大。

近年来，相关企业及研究院都加大研究力度，是抗癌药及相关技术均得到很大发展，给一些癌症病人带来了福音。

本文先是综述了近五年来FDA批准的抗癌药和适应症分类，然后又分别举例详述了每年的抗癌药代表的研究进展并进行总结展望。

关键词：分子靶向治疗，卡博替尼，转移性，抗癌药，研究进展恶性肿瘤是全球一个主要的死亡原因，严重危害着人类健康，是当前新药研发的热点领域。

世界卫生组织（WHO）统计数据显示恶性肿瘤在2012年造成820万人死亡，恶性程度最高的肿瘤为肺癌（159万例死亡）、肝癌（74.5万例死亡）、胃癌（72.3万例死亡）、结肠直肠癌（69.4万例死亡）、乳腺癌（52.1万例死亡）和食道癌（40万例死亡）【1】。

人类经过几十年来的不懈努力，恶性肿瘤的药物治疗已有了巨大的进步。

现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。

抗肿瘤药潜力巨大，市场前景广阔，近几年FDA批准的抗癌药有上升的趋势【2】。

图1.2011-2015年美国FDA审批抗肿瘤新分子实体药物适应症分布【3】抗肿瘤新药的不断上市使得相当多的常见肿瘤例如急性白血病、淋巴瘤和某些儿童肿瘤已经可以通过内科治疗达到根治。

另一些常见肿瘤例如乳腺癌、肺癌、大肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨及软组织肉瘤等内科治疗也都占有相当重要的地位。

此外，肿瘤治疗的理念方面已经有了很多进步。

例如，肿瘤治疗中已经不再强调单一治疗手段的疗效，而是如何安排各种治疗方法和途径的结合治疗，充分发挥各自的长处【4】；更加重视生存率和生活质量的提高，在能够追求根治的情况下力求根治。

近些年来，FDA批准了很多抗癌药，种类很多，下面列举一些每年批准的抗癌药。

Regorafenib-2012年9月27日FDA批准的抗癌药。

Regorafenib是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性结肠直肠癌(metastatic colorectal cancer)。

商品名Stivarga。

美国FDA 于2013 年7 月12 日批准了Boehringer Ingelheim 公司开发的酪氨酸激酶抑制剂类抗癌药afatinib( Gilotrif) 用于一线治疗携有表皮生长因子受体( EGFＲ) 突变基因( 主要为外显子19 缺失和外显子21L858Ｒ替换) 的转移性晚期非小细胞肺癌( NSCLC) 患者。

罗氏公司的最新抗癌药物Trastuzumab-DM1(T-DM1) 已经在2013 年上半年被美国FDA 批准上市，商标名为Kadcyla，主要用于治疗HER2 受体阳性的乳腺癌转移和晚期病人，该药物已经进行了多起I 期和II 期和III 期临床试验，凭借着良好的实验数据，最终获得了FDA 的上市批准【5】。

纵览2014年，FDA也批准了一些抗癌新药或新适应症，让我们一睹为快。

2014年1月10日，美国食品和药物监督管理局（FDA）加速批准曲美替尼（Mekinist）联合达拉菲尼（Tafinlar）用于治疗不能手术切除或转移性的，BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤。

2014年4月21日，FDA批准ramucirumab（Cyramza）单药治疗在先前的含氟嘧啶或铂类的化疗方案治疗中或治疗后疾病进展的晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌。

2014年4月29日，FDA加速批准色瑞替尼（Zykadia）用于治疗使用克唑替尼后疾病进展或不耐受的ALK阳性、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

2014年7月3日，FDA加速批准belinostat（Beleodaq）用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。

图片来源：Topotarget2014年7月23日，FDA批准idelalisib（Zydelig）与利妥昔单抗联合治疗复发性CLL。

2014年9月4日，FDA加速批准pembrolizumab（Keytruda）用于治疗使用伊匹单抗后疾病进展的，不能切除或转移性黑素瘤【6】。

2014年11月14日，FDA批准贝伐单抗静脉滴注（阿瓦斯汀）联合紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康用于治疗铂耐药的，复发性上皮卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌。

2014年12月3日，FDA加速批准blinatumomab（Blincyto）用于治疗费城染色体阴性，复发或难治性B细胞ALL。

图像（左）：Blinatumomab链接T细胞与恶性B细胞，来源：Anypodetos，维基共享资源。

图像（右）：前导B-细胞ALL的骨髓穿刺液涂片，来源：Dybdal，维基共享资源【7】。

2014年12月19日，FDA加速批准olaparib（Lynparza），一种新的药物，用于治疗与BRCA基因缺陷有关的晚期卵巢癌。

2014年12月22日，FDA加速批准nivolumab（Opdivo）用于治疗对其他药物不应答的，不能手术切除或转移性黑色素瘤【8】。

以上是对近几年的抗癌药物种类及FDA批准的抗癌药的简要介绍，下面详细说明近几年批准的典型抗癌药，说明一些抗癌药最新研究进展及发展动态。

分子靶向抗癌药卡博替尼，转移性甲状腺髓样癌( medullary thyroid carcinoma,MTC) 发病原因为原癌基( rearranged during transfection,RET)突变。

目前治疗方法为外科手术切除,针对转移性MTC,放射治疗(放疗)和化学治疗(化疗)均不敏感,应用新型分子靶向治疗可明显延长患者生存期。

相对于单一靶向药物,多靶点分子靶向药物显示出更好的疗效【9】。

卡博替尼,商品名Cometriq,是一种多靶点分子靶向药物,具有显著的抗癌活性, 美国食品药品管理局(FDA)批准该药应用治疗MTC,开创了MTC靶向治疗的新时代。

体外生化和(或)细胞学分析显示,卡博替尼抑制RET、肝细胞生长因子受体(human hepatocyte growth factor receptor, MET)、血管内皮生成因子受体1(Vascular endothelial growth factor receptor 1,VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、干细胞生长因子受体(stem cell factor receptor,KIT)、酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase,TRKB)等,以上激酶受体在正常细胞和肿瘤细胞生长过程中均起着重要作用,上述受体异常表达在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用, 包括抑制肿瘤细胞凋亡,参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。

卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用,杀死肿瘤细胞,减少转移并抑制肿瘤血管新生【10】。

群体药动学分析显示,该药半衰期约55 h,分布容积(volume of distribution,V/ F)约349 L,药物稳态清除率(clearance,CL/ F)约4. 4 L·h-1。

口服该药,血浆中位达峰时间(tmax ) 2 ~ 5 h。

与单次给药相比,口服140 mg·d-1,共19 d,体内暴露量增至4 ~ 5 倍，并于第15 天达稳态。

该药与血浆蛋白有高结合率(>99. 7%)。

健康受试者给予该药,单次口服140 mg,高脂饮食相对于空腹状态服药,最大浓度(Cmax)和AUC 分别增加41%和57%。

临床试验中,卡博替尼所致常见不良反应包括腹泻、口腔炎、掌足红肿综合征( Palmar鄄plantar erythrodysesthesia syndrome,PPES)、体质量减轻、食欲不振、恶心、疲乏、口腔痛、发色变化、味觉障碍、高血压、腹痛及便秘。

最常见实验室指标异常(>25%)为天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶增加,淋巴细胞减少,碱性磷酸酶增加、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减少、低磷血症及高胆红素血症【11】。

接受卡博替尼治疗的患者,首次剂量后57% 患者促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平升高,与接受安慰药的患者比较,升高19%【12】。

II期临床试验中,卡博替尼对晚期前列腺癌显示出非常好的疗效。

试验为扩大的临床随机终止试验。

符合实体肿瘤的疗效评价标准(Response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)标准的171 例去势难治性前列腺癌( Castration-resistant prostate cancer, CRPC)稳定期患者,在12 周试验周期内被随机分入药物治疗组及安慰药组,主要评价终点为客观反应率(objective response rate, ORR ) 及无进展生存期(progression-free survival,PFS)。

试验结果显示,72 例患者软组织损害减轻,可评价患者中68% 骨扫描结果显著改善,这其中12%患者完全消退。

75% 疾病稳定者客观反应率为5%,31 例疾病稳定患者随机指定。

治疗组与安慰药组中位无进展生存期分别为23. 9 周(95%CI10.7 ~ 62. 4 周)和5. 9 周(95% CI5. 4 ~ 6. 6周)(风险比率0. 12,P<0. 01)。

回顾性调查显示,应用麻醉药对抗骨痛的患者中,67%疼痛减轻,56% 减少剂量或停止用药。

试验显示,卡博替尼治疗CRPC 有效,能减轻软组织损害,延长无进展生存期,减轻骨痛和麻醉药用量【13】。

一项有330 例MTC 患者参与的评价卡博替尼安全性和有效性的国际多中心随机双盲对照试验,研究前14 个月内患者需通过独立的放射学评价委员会( Independent Radiology Review Committee, IRRC )(89%)或经治医师(11%)盲审,证实其有疾病活动进展。

患者被随机(21) 分入接受卡博替尼140 mg(n =219),qd,或安慰药(n =111)。