注射剂的制备

精பைடு நூலகம்课件
稀配法的操作图示：
原料 全部注射用水
所需浓度
过滤
注射液
精品课件
2.浓配法 将全部原料药物加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过 后（再加入其他辅料）稀释至需要浓度后灌装，可使 溶解度小的杂质滤过除去。 应用：易产生可见异物问题的原料。
精品课件
浓配法的操作图示：
原料 部分注射用水 剩余注射用水
精品课件
六、注射剂的灭菌和检漏
（一）注射剂的灭菌
注射剂从配液到灭菌一般须在12小时内完成，注 射剂的灭菌主要采用湿热灭菌法。
灭菌条件：
✓ 1~5ml安瓿用流通蒸气灭菌100℃、30min； ✓ 10~20ml安瓿用流通蒸汽灭菌100℃、45分钟； ✓ 对热不稳定的产品可适当缩短灭菌时间，如Vc、地塞米松
灌液部分装有自动止灌装置，当灌注针头降下无 安瓿时，药液不再输出，避免污染机器与浪费。
罐封室是注射液制备的关键区域，洁净度要求达 到100级。
精品课件
灌封包括手动灌封和机械灌封。 机械灌封时，自动灌注药液后立即进行熔封，在
同一台机器上完成。 安瓿熔封方法分为拉封和顶封两种，由于拉封封
口严密，颈端圆整光滑，所以目前规定必须用拉 封封口，即拉丝封口。
1.安瓿 2.西林小瓶
精品课件
1.安瓿
安瓿的样式包括曲颈安瓿和粉末安瓿两种。 曲颈易折安瓿使用方便，可避免折断后玻璃屑和微粒
对药液的污染，故SFDA已强制推行使用该种安瓿。曲 颈易折安瓿有点刻痕易折安瓿和色环易折安瓿两种。 粉末安瓿用于分装注射用固体粉末或结晶性药物，现 已基本淘汰。 安瓿的颜色有无色透明和琥珀色两种，无色安瓿有利 于药液澄明度检查，琥珀色安瓿可滤除紫外线，适合 于盛装光敏性药物，但由于含有氧化铁，应注意与所 灌装药物之间可能发生的配伍变化。
微孔滤膜孔径小，孔隙率高，截留能力强，滤速快， 不影响药液的pH，不滞留药液，有利于提高注射液 的澄明度。其缺点是易于堵塞。
使用前应进行膜与药物溶液的配伍试验，确认无相 互影响才能选用。
精品课件
精品课件
常用的微孔滤膜材质有：
① 硝酸纤维膜：适用于药物水溶液、油溶液、稀酸、稀碱
等的滤过，不可用于滤过强酸、强碱及有机溶剂，此膜对 热稳定，可耐受121℃热压灭菌；
② 醋酸纤维膜：适用于无菌滤过、检验分析，如滤过低分
子量的醇类、药物水溶液、油类等；
③ 醋酸纤维和硝酸纤维混合酯膜：适用于pH为3~10范围
的水溶液等；
④ 聚四氟乙烯膜：热稳定性和化学稳定性均好，可耐260
℃高温，适用于强酸、强碱及各种有机溶剂；
⑤ 聚酰胺膜、聚砜膜和聚氯乙烯膜等。
精品课件
3.钛滤器
3.加压滤过装置滤过速度快，压力稳定，质量好。
注射液生产中滤过多采用高位静压滤过或加压滤过。
精品课件
五、注射剂的灌封
灌封即灌注药液和熔封，这是注射剂生产中非常 关键的操作。药品生产企业多采用全自动灌封机。
灌注药液均由下列动作协调进行：安瓿传送至轨 道，灌注针头下降，药液灌装并充气、封口、再 由轨道送出产品。
磷酸钠等产品缩短为15分钟； ✓ 对热稳定的品种应采用115℃、30分钟热压灭菌； ✓ 以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌。
精品课件
灭菌与保持药物稳定性是矛盾的两个方面，温度高、 灭菌时间长，容易把微生物杀死，但不利于药液稳定。 因此在选择灭菌方法，必须注意这两个方面，根据具 体药品的性质，选择不同的灭菌方法和时间。
垂熔玻璃滤器不同厂家规格、型号 不同如表4-2。
垂熔玻璃滤器化学性质稳定，吸附 性低，一般不影响药液的pH，每次 使用前要用纯化水反冲，并于 1%~2%硝酸钠硫酸溶液中浸泡12~24 小时。
精品课件
2.微孔滤膜滤器
微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜过滤介质，其 孔径为0.025~14mm，使用时将其安装在圆盘形膜滤 器或圆筒形膜滤器中。常用于注射液的精滤和过滤 除菌（0.22mm）。
精品课件
四、注射液的滤过
滤过是保证注射液澄明的关键工序。由于不同滤 器的滤过性能不同，故应根据具体情况合理选择， 才能达到最佳效果。
（一）注射剂生产中常用的滤器有：
✓垂熔玻璃滤器
✓微孔滤膜滤器
✓钛滤器
✓板框压滤机
✓砂滤棒
精品课件
1.垂熔玻璃滤器
有垂熔玻璃滤球、垂熔玻璃滤棒和 垂熔玻璃漏斗三种。在注射剂生产 中主要用于精滤或膜滤前的预滤。
精品课件
（二）滤过方法
注射剂生产中的滤过，一般采用预滤与精滤相结合 的方法。如板框压滤机→垂熔玻璃滤球→微孔膜滤 器。
滤过的动力压差，可采用高位静压滤过、减压滤过 或加压滤过：
1.高位静压滤过装置利用液位产生的静压力进行滤过，其特点 是压力稳定，滤过质量好，但流速稍慢；
2.减压滤过装置滤过速度快，但压力不够稳定，滤层易松动， 影响质量；
配液用具和容器的材料宜采用玻璃、不锈钢、搪瓷、 耐酸耐碱和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等，不宜采 用铝、铁、铜制器具。大量生产时常用不锈钢夹层 配液罐，既可通蒸汽加热，又可通冷水冷却。
配液的所有用具和容器在使用前均应用硫酸重铬酸 钾清洗或其他适宜洗涤剂清洗，然后用纯化水反复 冲洗，最后用新鲜的注射用水荡洗或灭菌后使用。
采用流通蒸汽灭菌，虽不能保证杀灭所有的芽胞，但 只要在注射剂生产过程中严格控制微生物的污染，室 内空气经滤过和层流洁净技术处理，用具等均用规定 方法处理后经大量新鲜的注射用水清洗或干燥灭菌后 使用，产品中微生物污染量将减少。这是注射剂生产 中主动性防止注射液被污染的措施之一。
精品课件
（二）注射剂的检漏
(3) 本品稳定性与温度有关。实验表明，用100℃流通 蒸汽30分钟灭菌，含量降低3%；而100℃流通蒸汽15 分钟灭菌，含量仅降低2%，故以100℃流通蒸汽15分 钟灭菌为宜。
浓溶液
滤过
（除去杂质！）
稀释
注射液
精品课件
对于不易滤清的药液，可加0.1%~0.3%的注射用活 性炭处理，其吸附、助滤和脱色等作用。但要注
意可能对主药产生吸附而使含量下降。活性炭在酸 性条件下吸附能力强，一般均在酸性环境中使用。 配制所用注射用水，其储存时间不得超过12小时。 配制的药液，需经过pH、含量等项检查，合格后进 入下一工序。
大量生产时必须进行干燥，多采用隧道式干热灭菌机， 以避免存放时滋长微生物。
干燥或灭菌操作时，均应避免空气中微粒的污染，可 配备局部层流装置以保持空气的洁净。
灭菌后的安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时
间不应超过24小时。
精品课件
三、注射液的配制
（一）原辅料的准备与投料
供注射剂生产所用原料必须达到注射用规格，符合 《中国药典》及国家有关对注射剂原料质量标准的要 求。辅料也应符合《中国药典》或国家其他有关质量 标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。
洗涤方法：甩水洗涤法、加压气水喷射洗涤法和超 声洗涤法。其中，超声洗涤法是采用超声波洗涤与 气水喷射式洗涤相结合的方法，具清洗洁净度高、 速度快等特点。
精品课件
2.安瓿的干燥或灭菌
小量生产时，用新鲜的注射用水洗净后，可以直接灌 装药液，但要控制余水，保证药液的浓度。一般安瓿 洗净后要在烘箱内120~140℃温度下进行干燥，若用于 无菌操作或低温灭菌的安瓿还需180℃干热灭菌1.5小 时。
精品课件
注射用水的制备 安瓿的前处理
注射液的配制
成品的制备
精品课件
注射剂容器和处理方法 注射液的配制 注射液的滤过 注射剂的灌封 注射剂灭菌和检漏 注射剂的质量检查 注射剂的印字与包装
精品课件
二、注射剂容器和处理方法
（一）注射剂容器
注射剂用的玻璃容器或塑料容器均应符合国家有关 注射用容器的标准规定，容器的密封性需用适宜的 方法验证。
精品课件
100级层流罩下的无菌灌装线
灌装药液时应注意： （1）剂量准确：要做到剂量准确，注入量应比标示
量稍多。 （2）药液不沾瓶：为防止灌封器针头“挂水”，活
塞中心常有毛细孔，可使针头挂的水滴缩回并调 节灌封速度，过快时药液易溅至瓶壁而沾瓶。 （3）通惰性气体时既要求不使药液溅至瓶颈，又要 使安瓿空间空气除尽。一般采用空安瓿先充惰性 气体，灌封药液后再充一次效果较好。
0.05g
碳酸氢钠 49g
亚硫酸氢钠 2g
注射用水加到 1000ml
精品课件
➢注解
(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加 入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠 盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以 增强本品的稳定性。
(2) 本品易氧化水解，原辅料的质量，特别是维生素原 料和碳酸氢钠，是影响Vc注射液的关键。空气中的氧 气、溶液pH和金属离子（特别是铜离子）对其稳定性 影响较大。因此，处方中加入抗氧剂（亚硫酸氢钠）、 金属离子络合剂（依地酸二钠）及pH调节剂，工艺中 采用充惰性气体等措施，以提高产品稳定性。
按处方计算投料量，称量时均应两人核对，避免差错。 药物若含结晶水，应注意处方是否要求换算成无水药 物的用量。
可见异物与稳定性是注射剂生产中突出的问题，而原
辅料的质量优劣与此有直接关系，因此生产中改换原
辅料的生产厂家时，在生产前均应作小样试制，检验
合格后方能使用。
精品课件
（二）配制用具的选择与处理
制备的注射剂必须经过质量检查，每种注射剂均 有具体规定，包括含量、pH以及特定的检查项目。 除此之外，尚需符合《中国药典》现行版注射剂 项下的各项规定，包括装量、可见异物、无菌检 查、热原或内毒素检查等。
精品课件
八、注射剂的印字与包装
完成灭菌的产品，每支安瓿或每瓶注射液均需及 时印字或贴签，内容包括注射剂名称、规格及批 号等。目前广泛使用的印字包装机，为印字、装 盒、贴签及包装等联成一体的半自动生产线，提 高了安瓿的印包效率。