GLP-1受体激动剂

2型糖尿病患者的β细胞结构紊乱、细胞数量减少
Butler et al. Diabetes 2003;52:102–10; Meier. Diabetologia 2008;51:703-13
成人胰岛更新时间长达数年
胰岛的存活时间（年）
提示2型糖尿病患者β细胞需要长达数年的保护才能获益
6 5年
5
4
护和改善，从而延缓疾病进程 • 成人胰岛的更新需要2.5~5年，提示人GLP-1类似物对
2型糖尿病患者β细胞的影响可能需要长时间才能获益
主要内容
2型糖尿病需要多因素综合管理
人GLP-1类似物—早期应用、长期获益
多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展
胰岛素分泌减少
肠促胰素分泌减少
脂解作用增加
胰高糖素生成增加
0 –12 –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4
诊断后时间 （年）
• 多数常规治疗方法无法改变β细胞功能
68
Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008
β细胞的葡萄糖敏感性 (胰岛素分泌率)
β细胞
体外研究
第一时相胰岛素 分泌
动物实验
β细胞凋亡
β细胞量
Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–32.； Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91
体重
抗凝 （阿司匹林）
治疗目标
﹤110 mg/dl ﹤140 mg/dl 140-180 mg/dl0 总体：≤6.5%（个体化控制目标） 对健康状况不佳者可放宽
﹤ 130/80 mmHg
男性﹥40 mg/dl; 女性﹥50 mg/dl
﹤ 150 mg/dl 最高危≤ 70 mg/dl; 高危﹤ 100 mg/dl 至少减少体重5-10%; 或者避免体重增加
GLP-1受体激动剂，何时用？用多久？
LIRA-2013-19
主要内容
2型糖尿病需要多因素综合管理 人GLP-1类似物 — 早期应用、长期获益
β细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因
β细胞功能 (%, HOMA-B)
100
诊断时患者已经丧失
50%的β细胞功能
80
60
40
20 诊断前β细胞功能推算
心血管疾病二级预防和高危患者的一级预防
2010年中国指南
监测指标 血糖(mmol/L)
HbA1c(%)
空腹 非空腹
血压(mmHg)
HDL-C(mmol/L)
甘油三酯(mmol/L)
LDL-C(mmol/L)
体重指数(kg/m2) 尿白蛋白/肌酐比值
(mg/mmol) 0 尿白蛋白排泄率
男性 女性
未合并冠心病 合并冠心病
• 2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年 • 研究的干预措施在研究开始8年后结束 • 强化治疗包括生活方式、血糖、血压、血脂等多因素干预 • 计划在随机入组后的第4、第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标
随访期间心血管事件累积发生率
70 HR=0.41 (0.25-0.67), P=0.0003
60
50
常规治疗组
40
59%
30
20
强化治疗组
10
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
随访年数
随访期间累积死亡率
70 HR=0.54 (0.32-0.89), P=0.015
60
50
40
常规治疗组
46%
30
20
强化治疗组
10
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
男性 女性
主动有氧活动（分钟/周）
目标值
3.9-7.2 ≤10.0
<7.0
<130/80
>1.0 >1.3
<1.7
<2.6 <2.07
<24
<2.5(22mg/g) <3.5(31mg/g)
<20μg/min (30mg/24小时)
>150
• 强调用“综合性糖尿病管理方案”代替常规的糖尿病管理
• 即“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅仅是关注
• Steno-2研究显示：长期强化综合管理可以显著减少终
点事件
早
长
期
期
、
综
长
合
期
管
保
理
护
多
β 细 胞
重 因 素
主要内容
2型糖尿病需要多因素综合管理
人GLP-1类似物 — 早期应用、长期获益
人GLP-1类似物利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用
2型糖尿病患者
β细胞功能 (HOMA-B)
分泌能力
胰岛素原/胰岛素
随访年数
病程较短的患者，早期强化多因素干预，并长期坚持可以显著改善患者的预后
任何心血管事件累积发生率（%） 累积死亡率（%）
Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358:580-91
小结
• 多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展
• 国内外指南一致强调，T2DM应针对多重因素综合治疗
于“血糖的达标”
• 指南强调综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝
Handelsman Y at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April; 中国2型糖尿病防治指南2010版
Steno-2研究：
长期强化综合管理显著降低死亡率和心血管事件
高血糖
肾脏葡萄糖 重吸收增加
肝糖产生增加
神经传导异常
葡萄糖摄取减少
Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture
国内外糖尿病指南均强调综合性糖尿病管理
2011年AACE指南
项目
空腹血糖
餐后2小时
血
糖
住院患者
HbA1C
血压
HDL-C
血 脂
Fra Baidu bibliotek
TG
LDL-C (mg/dl)
3
2.5 年
2 1
0 体瘦者
(n=17)
成人非糖尿病个体，年龄43~94岁
体瘦者BMI<25kg/m2，体胖者BMI>25kg/m2
体胖者
(n=31)
Butler PC, et al. Diabetes 2004; (S2):1479-P
小结
• 2型糖尿病的进展根源是胰岛β细胞功能紊乱 • β细胞功能在T2DM诊断时已衰减至约50%，须尽早保