偶联反应小结PPT
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偶联反应课件
H R'
R
Pd II -X
偶联反应课件
R-Pd II -X H R'
H R'
Sonogashira 反 应
H
R'
R'
PdCl 2 (PP 3 ) 2 CuI, Et 2 NH
(Ph 3 P) 2 Pd
[Et 2 NH 2 ]Cl
R'
R
R'
R' (PPh 3 ) 2 Pd(0)
R' RX
R (Ph 3 P) 2 Pd
In general, most of the cross-coupling reactions require a good leaving group w hich is directly attached at or immediately adjacent to a carbon atom w ith sp2 (allylic or benzylic) or sp (propargylic hybridization. Presumably, coordination at these unsaturated centers may facilitate the cleavage of the corresponding C-X bond. As to the unstabilized alkyl complexes, due to their kinetic instability, formation of side products occasionally becomes the major in the cross-coupling reactions of such aliphatic substrates. Several approaches h a v e b een em p lo y ed to so lv e th is 偶p联ro反b应le课m件.
偶联反应ppt总合演示文稿
优点：
1.反应对水不敏感； 2.可允许多种活性官能团存在； 3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应； 4.硼试剂易于合成，稳定性好； 5.这类反应的无机副产物是无毒的且易于除去，可以保证其适用于实验室且可以用 于工业 化生产。
-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能团。
偶联反应ppt总合演示文稿
第1页，共48页。
偶联反应ppt总合
第2页，共48页。
概要
偶联反应基本概念 偶联反应基本类型
偶联反应基本应用
第3页，共48页。
基本概念
历史上碳基的研究获得的6次诺贝尔奖：
• 1912 Grignard Reaction，Victor Grignard(1871－1935), France
• 1950 Diels-Alder Reaction, Otto Paul Hermann Diels (1876－ 1954), Kurt Alder(1902－ 1958), Germany
• 1963 Ziegler-Natta catalyst, Karl Waldemar Ziegler ( 1898 – 1973), Germany, Giulio Natta (1903 - 1979), Italy
是有机合成中很重要的一个偶联反应，目前总数占到现在所有交叉偶联反应的一半以上。
1977 年Kosugi等首次报道了有关过渡金属钯催化的Stille反应。
➢最早发现的stille偶联反应是锡与酰氯的反应.
Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Mifita, T. Chem. Lett. 1977, 1423.
N2+Cl- +
NaOH
1.反应对水不敏感； 2.可允许多种活性官能团存在； 3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应； 4.硼试剂易于合成，稳定性好； 5.这类反应的无机副产物是无毒的且易于除去，可以保证其适用于实验室且可以用 于工业 化生产。
-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能团。
偶联反应ppt总合演示文稿
第1页，共48页。
偶联反应ppt总合
第2页，共48页。
概要
偶联反应基本概念 偶联反应基本类型
偶联反应基本应用
第3页，共48页。
基本概念
历史上碳基的研究获得的6次诺贝尔奖：
• 1912 Grignard Reaction，Victor Grignard(1871－1935), France
• 1950 Diels-Alder Reaction, Otto Paul Hermann Diels (1876－ 1954), Kurt Alder(1902－ 1958), Germany
• 1963 Ziegler-Natta catalyst, Karl Waldemar Ziegler ( 1898 – 1973), Germany, Giulio Natta (1903 - 1979), Italy
是有机合成中很重要的一个偶联反应，目前总数占到现在所有交叉偶联反应的一半以上。
1977 年Kosugi等首次报道了有关过渡金属钯催化的Stille反应。
➢最早发现的stille偶联反应是锡与酰氯的反应.
Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Mifita, T. Chem. Lett. 1977, 1423.
N2+Cl- +
NaOH
Heck反应及金属催化偶联反应课件
过渡金属催化的交叉偶联反应
Transition Metal Catalyzed Cross Coupling
Organic Chemist
A
B
A
B
The formation of carbon–carbon bonds is a fundamental reaction in organic synthesis the efficiency of which has interested organic chemists for a long time ago. Aryl–aryl bond formation has been known for more than a century and was one of the first reactions involving a transition metal.1 Modern synthetic chemistry is also sustained by the use of transition-metal catalysts as powerful tools for carbon– carbon bond-forming processes.2 Among these, carbon–carbon coupling reactions through the activation of carbon–hydrogen bonds,3 as well as addition reactions,4 have experienced an increasing interest in the preparation of molecules, the access to which is not so straightforward using other methodologies. On the other hand, the transition-metal catalysed carbon–carbon bond formation developed in the 1970s represented a milestone in synthetic organic chemistry that allowed the cross coupling of substrates in ways that would have previously been thought impossible
Transition Metal Catalyzed Cross Coupling
Organic Chemist
A
B
A
B
The formation of carbon–carbon bonds is a fundamental reaction in organic synthesis the efficiency of which has interested organic chemists for a long time ago. Aryl–aryl bond formation has been known for more than a century and was one of the first reactions involving a transition metal.1 Modern synthetic chemistry is also sustained by the use of transition-metal catalysts as powerful tools for carbon– carbon bond-forming processes.2 Among these, carbon–carbon coupling reactions through the activation of carbon–hydrogen bonds,3 as well as addition reactions,4 have experienced an increasing interest in the preparation of molecules, the access to which is not so straightforward using other methodologies. On the other hand, the transition-metal catalysed carbon–carbon bond formation developed in the 1970s represented a milestone in synthetic organic chemistry that allowed the cross coupling of substrates in ways that would have previously been thought impossible
药明康德Pd催化的偶联反应MA070818精品PPT课件
在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的 偶联反应，称之为Suzuki偶联反应，或Suzuki-Miyaura 偶联反应。
R1 BY2
+
R2 X
[P d ] base
R1 R2
BY2 = B(OR)2, 9-BBN, B(CHCH3CH(CH3)2) X = I, Br, Cl, OSO2(CnF2n+1), n = 0,1,4
合成反应讲座(五)
Pd催化的偶联反应
化学合成部执行主任:
药明康德版权所有
1
内容简介
Pd 催化的偶联反应有较多类型，目前用途最广泛 的主要有以下三类:
1. Suzuki 反应 2. Heck 反应 3. Sonogashira 反应
2
第一部分： Suzuki 反应
3
1. 前 言
1.1 Suzuki反应的通式
TMS 1.nBuLi,THF -78oC, 15min
TMS
2. B(OMe)3
I
-78oC-25oC,30min (HO)2B
3. H+/HCl
Chem. Eur. J. 2003, 9, 4430-4441
8
2. 有机硼试剂的合成
2.2 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯
对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来 说, 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。1995年由 Ishiyama率先取得了突破: 通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反应 制备相应的芳基硼酸酯 (yield: 60-98%)。这个方法还有一个突出的优 点就是还可以原位制备硼酸酯, 然后“一锅法”和芳基卤反应用于芳基芳基偶联反应。
4
1. 前 言
Suzuki芳基偶联反应PPT演示文稿
8
• 碘代 芳 烃 在室温下可与Pd(PPh3)4氧化加成，而嗅代和 氯代芳烃分别在80℃和135℃下可与Pd(PPh3)4氧化加成， 由于这种氧化加成活性的差异，因此多卤代芳烃在反应中 存在着明显的化学选择性
9
• 同 种 卤 原子取代的多卤代芳烃在偶联反 应中存在区域选择性
10
• 卤代 芳 烃 对空间位阻的敏感性上也存在着一定的差异。 碘代芳烃与芳基硼酸偶联对空间位阻不太敏感，溴代芳烃 对空间位阻比较敏感
23
• 5 碱 及 反应条件 • Na2 CO3是 Suzuki芳基偶联反应常用的碱，在无水条件
下Ti2CO3或K3P04替Na2CO3。研究发现在Suzuki催化 偶联循环中四价硼酸盐中间物种主要通过碱金属离子的模 板效应实现向金属中心迁移，阳离子的大小是模板效应的 关键，因此，在存在空间位阻的偶联反应中，弱碱作用下， 反应缓慢，产率较低;强碱作用下，反应速率快，产率高。 氟离 子 对硼具有较强的亲合性，与芳基硼酸形成芳基氟 硼酸盐阴离子〔ArBF3一或ArBF2(OH) - /AxBF(OH)2」 后，易于实现阴离子向金属中心迁移，因此，可以Bu4NF, CsF, KF等替代偶联反应中的碱,
14
• 当 三 氟 甲基磺酸酯的芳基上带吸电子基时，有利于偶联 反应;在不同的磺酸酯基中，三氟磺酸酯基的反应活性较 高，但与溴代或碘代芳烃的活性相比，1, Br> OTf
• Ni(O)也可催化芳基磺酸酯与芳基硼酸的偶联反应
15
• 重 氮 盐 的亲电性特别强，电子效应及空 间位阻对偶联反应影响不大，反应中不需 加入碱，且反应活性比溴代芳烃强
5
• 亲电试剂 • 2.1 卤代芳烃 • 溴代 或 碘 代芳烃是Suzuki芳基偶联反应
• 碘代 芳 烃 在室温下可与Pd(PPh3)4氧化加成，而嗅代和 氯代芳烃分别在80℃和135℃下可与Pd(PPh3)4氧化加成， 由于这种氧化加成活性的差异，因此多卤代芳烃在反应中 存在着明显的化学选择性
9
• 同 种 卤 原子取代的多卤代芳烃在偶联反 应中存在区域选择性
10
• 卤代 芳 烃 对空间位阻的敏感性上也存在着一定的差异。 碘代芳烃与芳基硼酸偶联对空间位阻不太敏感，溴代芳烃 对空间位阻比较敏感
23
• 5 碱 及 反应条件 • Na2 CO3是 Suzuki芳基偶联反应常用的碱，在无水条件
下Ti2CO3或K3P04替Na2CO3。研究发现在Suzuki催化 偶联循环中四价硼酸盐中间物种主要通过碱金属离子的模 板效应实现向金属中心迁移，阳离子的大小是模板效应的 关键，因此，在存在空间位阻的偶联反应中，弱碱作用下， 反应缓慢，产率较低;强碱作用下，反应速率快，产率高。 氟离 子 对硼具有较强的亲合性，与芳基硼酸形成芳基氟 硼酸盐阴离子〔ArBF3一或ArBF2(OH) - /AxBF(OH)2」 后，易于实现阴离子向金属中心迁移，因此，可以Bu4NF, CsF, KF等替代偶联反应中的碱,
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• 当 三 氟 甲基磺酸酯的芳基上带吸电子基时，有利于偶联 反应;在不同的磺酸酯基中，三氟磺酸酯基的反应活性较 高，但与溴代或碘代芳烃的活性相比，1, Br> OTf
• Ni(O)也可催化芳基磺酸酯与芳基硼酸的偶联反应
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• 重 氮 盐 的亲电性特别强，电子效应及空 间位阻对偶联反应影响不大，反应中不需 加入碱，且反应活性比溴代芳烃强
5
• 亲电试剂 • 2.1 卤代芳烃 • 溴代 或 碘 代芳烃是Suzuki芳基偶联反应
最新碳碳键的形成偶联反应及其进展PPT课件
减少溶剂的用量, 废物排放少. 在追求绿色GDP的形势下尤其 受到追捧.
Blettner C. G. 及其同事研究了在微波促进下PEG支载的 Suzuki偶联成联芳烃的反应。他们使用PEG6000 （支载能力为 0.33m equiv/g），支载卤代芳烃(碘苯和2-溴噻吩)与1.2当量的 苯硼酸，通过使用75W的微波能反应1～2分钟，得到了转化率 普遍为95%以上的一系列产物，并且产物与PEG间的酯键在 900W下作用10min仍然保持稳定。但缺电子的苯硼酸的转化率 只有73%，而且产物与PEG酯键的水解率才8%。
1992年，Snieckus V.等人用这种方法有效的合成 了取代的联萘酚。
Br
1) Ar-B(OH)2
Pd(PPh3)4-Na2CO3 aq.
OMOM OMOM
DME-reflux
2) TMSI - CH3CN - rt Ar=phenyl 87%
Ar=2-naphthyl 83%
Br
Ar
OMOM OMOM
2. 以氯代芳烃作为底物
目前用于Suzuki偶联反应的卤代烃主要使用碘代和溴代芳 烃，由于它们在价格及其稳定性方面的限制，开发廉价稳定 的氯代芳烃作为替代物成为很有意义的一项研究。由于氯原 子上的孤电子对参与了芳环的共轭，使得氯代芳烃的反应活 性大大降低，当氯代芳环上拥有强吸电子基团，如三氟甲基， 硝基，氰基，羰基等时，也会发生Suzuki-Miyaura交叉偶联 反应，且产率也很高。
Br +
Na2CO3
CF3
OH
nBu4NBr
OH
F3C
B(OH)2 H2O
99% yield
在这里铵盐被认为扮演了两个角色：首先，它们有助
于有机物的溶解；其次，它们通过与硼酸生成 [ArB(OH)3]-[R4N]+，促进了偶联反应的进行。
Blettner C. G. 及其同事研究了在微波促进下PEG支载的 Suzuki偶联成联芳烃的反应。他们使用PEG6000 （支载能力为 0.33m equiv/g），支载卤代芳烃(碘苯和2-溴噻吩)与1.2当量的 苯硼酸，通过使用75W的微波能反应1～2分钟，得到了转化率 普遍为95%以上的一系列产物，并且产物与PEG间的酯键在 900W下作用10min仍然保持稳定。但缺电子的苯硼酸的转化率 只有73%，而且产物与PEG酯键的水解率才8%。
1992年，Snieckus V.等人用这种方法有效的合成 了取代的联萘酚。
Br
1) Ar-B(OH)2
Pd(PPh3)4-Na2CO3 aq.
OMOM OMOM
DME-reflux
2) TMSI - CH3CN - rt Ar=phenyl 87%
Ar=2-naphthyl 83%
Br
Ar
OMOM OMOM
2. 以氯代芳烃作为底物
目前用于Suzuki偶联反应的卤代烃主要使用碘代和溴代芳 烃，由于它们在价格及其稳定性方面的限制，开发廉价稳定 的氯代芳烃作为替代物成为很有意义的一项研究。由于氯原 子上的孤电子对参与了芳环的共轭，使得氯代芳烃的反应活 性大大降低，当氯代芳环上拥有强吸电子基团，如三氟甲基， 硝基，氰基，羰基等时，也会发生Suzuki-Miyaura交叉偶联 反应，且产率也很高。
Br +
Na2CO3
CF3
OH
nBu4NBr
OH
F3C
B(OH)2 H2O
99% yield
在这里铵盐被认为扮演了两个角色：首先，它们有助
于有机物的溶解；其次，它们通过与硼酸生成 [ArB(OH)3]-[R4N]+，促进了偶联反应的进行。
suzuki偶联反应ppt课件
响。
卤代芳烃与Pd(0)氧化加成，与1moL的碱生成有机钯氢氧
化物中间体，取代了键极性较弱的钯卤键，含强极性的
Pd-OH的中间体具有强的亲电性；同时另1moL的碱与芳基
硼酸生成四价硼酸盐中间体，具有很强的富电性，有利
于向Pd金属中心迁移。两方面的协同作用可形成有机钯
配合物Ar-Pd-Ar’，还原消除生成芳基偶联的产物 。
学习交流PPT
16
有机偏振发光材料
Br N
CnH2n+1Br OH NaH DMF
Br N
c
OCnH2n+1
R
R
Br
OH
CnH2n+1Br K2CO3/acetone
Br
PdCl2(dppf)CH2Cl2
O
OCnH2n+1
KOAc/DMSO
OO BB
B O
R
OO
Pd(PPh3)4/K2CO3 toluene, ethanol
目前，Suzuki-Miyaura交叉偶联反应已逐渐成为现代 有机合成中关于碳-碳键的生成的最为有效的方法 之一 。
学习交流PPT
4
铃木章凭借研发“有机合成中的钯催化的交叉 偶联”与美国科学家理查德赫克、日本科学家 根岸英一共同获得2010年诺贝尔化学奖。
学习交流PPT
5
u
r
a
交
叉 偶
这是个普通的催化循环过程，主要包括三个步骤，
H2n+1CnO
K2PtCl4
N
OCnH2n+1
2-ethoxyethanol H2O
R
OCnH2n+1 + c
H2n+1CnO H2n+1CnO
卤代芳烃与Pd(0)氧化加成，与1moL的碱生成有机钯氢氧
化物中间体，取代了键极性较弱的钯卤键，含强极性的
Pd-OH的中间体具有强的亲电性；同时另1moL的碱与芳基
硼酸生成四价硼酸盐中间体，具有很强的富电性，有利
于向Pd金属中心迁移。两方面的协同作用可形成有机钯
配合物Ar-Pd-Ar’，还原消除生成芳基偶联的产物 。
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16
有机偏振发光材料
Br N
CnH2n+1Br OH NaH DMF
Br N
c
OCnH2n+1
R
R
Br
OH
CnH2n+1Br K2CO3/acetone
Br
PdCl2(dppf)CH2Cl2
O
OCnH2n+1
KOAc/DMSO
OO BB
B O
R
OO
Pd(PPh3)4/K2CO3 toluene, ethanol
目前，Suzuki-Miyaura交叉偶联反应已逐渐成为现代 有机合成中关于碳-碳键的生成的最为有效的方法 之一 。
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4
铃木章凭借研发“有机合成中的钯催化的交叉 偶联”与美国科学家理查德赫克、日本科学家 根岸英一共同获得2010年诺贝尔化学奖。
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5
u
r
a
交
叉 偶
这是个普通的催化循环过程，主要包括三个步骤，
H2n+1CnO
K2PtCl4
N
OCnH2n+1
2-ethoxyethanol H2O
R
OCnH2n+1 + c
H2n+1CnO H2n+1CnO
最新Kumada偶联反应课件PPT
• 但无论什么风格，苏轼首肯的是有自然之姿的作品。 他十分注重书法的神采、骨力、意韵等，他赞美颜 真卿的字“清雄”、“清远”，评论永禅师的书法 “骨气深稳，体兼众妙，精能之至，反造疏淡”， 评论张旭草书“颓然天放，略有点画处，而意态自 足，号称神逸”，评禇遂良的字“清远萧散”，评 欧阳修的字“神采秀发，膏润无穷”，评秦少游的 字“有东晋风味”，都可看出他在书法风格上的美 学追求，他追求这样一种“清水出芙蓉，天然去雕 饰”的冲和淡远、自然萧散的风格。这种风格和中 国古代从清真到平淡的自然风尚是一致的。
• 此后，1975年 Murahashi 等将此反应拓展
至钯催化。
苏轼书法浅析
——苏轼书法， 到底好在哪里？
• 苏轼（1037年1月8日－1101年8月24日）， 字子瞻，又字和仲，号东坡居士，眉州眉山 （今四川眉山市）人，中国北宋文豪，“唐 宋八大家”之一。其诗，词，赋，散文，均 成就极高，且善书法和绘画，是中国文学艺 术史上罕见的全才，也是中国数千年历史上 被公认文学艺术造诣最杰出的大家之一。其 散文与欧阳修并称欧苏；诗与黄庭坚并称苏 黄，又与陆游并称苏陆；词与辛弃疾并称苏 辛；其画则开创了湖州画派。现存诗3900余 首，代表作品有《水调歌头·中秋》、《赤 壁赋》、《念奴娇·赤壁怀古》、【游山西 村】等
• 苏轼在书法美学思想方面强调笔墨寓意深刻，透露 出深厚的文人学养。追求含蕴丰富的意境。并能将 线条、文辞与意境完美结合起来。崇尚一种“清水 出芙蓉，天然去雕饰”的冲和淡远、自然萧散的艺 术风格。
谢谢观看！
用笔之法：
• 一：不刻意求工 • 二：偏侧锋 • 三: 横细竖粗 • 四：笔力凝重
文辞完美地结合起来。苏书追求 一种“清水出芙蓉，天然去雕饰” 的冲和淡远、自然萧散的风格， 其书法美学思想对后世影响深远”之首，其成就十分显著。 苏书从“二王”、颜真卿、柳公权、褚遂良、徐浩、 李北海、杨凝式各家吸取营养，在笔墨寄情、意境 营造和风格评价方面颇多新意，体现出丰富的美学 思想，对后世影响深远。依笔者浅见，苏轼书法的 美学思想主要体现在以下三方面：
芳卤的偶联(Ullmann反应)课件
（2）氧化加成/ 还原消除机理：
Cu X
Cu CuX
Cu
Cu
X
-CuX Cu
X
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
反应活性讨论
1）不同芳卤对反应的影响 进行偶联反应的芳卤的活性次序为：ArI>ArBr>ArCl，
卤素的邻位有吸电子的基团存在时，Ullmann反应活 性提高。 2）不对称二芳基化合物的合成 如采用两种活性相差较大的卤代芳烃进行偶联，则可以 得到满意的不对称芳基化合物。通常为了减少活泼芳 卤的自身对称偶联，可使用活性较低的氯化物或溴化 物。为了保证不活泼卤代芳烃能顺利反应，则可使用 碘代的芳烃。
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过渡金属催化的Ullmann反应
早期的Ullmann 反应中需要苛刻的反应条件（高温， 强碱当量的铜或者铜盐，较长的反应时间），而且产 率不高，导致了这个反应较难推广应用。在Ullmann 反应一百多年的发展过程中，化学家们发展了很多方 法来克服以上缺点。在钯和镍催化剂被发现和应用以 后，人们发现钯和镍具有反应条件温和、反应简单以 及后处理简单等优点
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
氰基化反应制备苯甲腈类化合物
Ullmann反应也已应用于卤代芳烃制备苯甲腈的氰基 化反应，在卤代芳烃的氰基化反应中，以Cu、Pd或Ni 等过渡金属络合物作催化剂催化反应。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
该方法操作简单安全, 不需要高压反应釜.反应机理 类似于直接提供氢气为还原剂的Pd/C 催化卤代芳烃偶 合反应．这一体系中利用锌与水反应当场生成氢气使 二价钯还原生成零价钯催化剂, 从而实现新的催化循 环.
乌尔曼偶联反应CNPPT课件
Reaction conditions: bromobenzene (1.0 mmol), imidazole (1.5 mmol), K2CO3 (2.0 mmol), CuI (0.1 mmol), and ligand (0.1 mmol) in 3 mL of DMF at 110 C under N2 atmosphere for 24 h.
Wanzhi Chen Tetrahedron 64 (2008) 4254-4259
二、乌尔曼反应---卤代苯与含氮杂环的反应
Wanzhi Chen Tetrahedron 64 (2008) 4254-4259
二、乌尔曼反应---卤代苯与含氮杂环的反应
3. 邻菲罗啉类配体
Stephen L. Buchwald JOC Vol. 72, No. 16, 2007 6190-6199
THE END
THANK YOU
SUCCESS
2019/7/23
二、乌尔曼反应---卤代苯与含氮杂环的反应
Stephen L. Buchwald JOC Vol. 72, No. 16, 2007 6190-6199
THANK YOU
SUCCESS
2019/7/23
4. ᵝ-酮酯 Weiliang Bao JOC 2007, 72, 3863-3867
Weiliang Bao JOC 2007, 72, 3863-3867
5. 氨基酸
N,N-取代甘氨酸
L-脯氨酸
H. Zhang, Q.Cai, D. Ma, J. Org. Chem. 2005, 70, 5164
机理 H. Zhang, Q.Cai, D. Ma, J. Org. Chem. 2005, 70, 5164
Wanzhi Chen Tetrahedron 64 (2008) 4254-4259
二、乌尔曼反应---卤代苯与含氮杂环的反应
Wanzhi Chen Tetrahedron 64 (2008) 4254-4259
二、乌尔曼反应---卤代苯与含氮杂环的反应
3. 邻菲罗啉类配体
Stephen L. Buchwald JOC Vol. 72, No. 16, 2007 6190-6199
THE END
THANK YOU
SUCCESS
2019/7/23
二、乌尔曼反应---卤代苯与含氮杂环的反应
Stephen L. Buchwald JOC Vol. 72, No. 16, 2007 6190-6199
THANK YOU
SUCCESS
2019/7/23
4. ᵝ-酮酯 Weiliang Bao JOC 2007, 72, 3863-3867
Weiliang Bao JOC 2007, 72, 3863-3867
5. 氨基酸
N,N-取代甘氨酸
L-脯氨酸
H. Zhang, Q.Cai, D. Ma, J. Org. Chem. 2005, 70, 5164
机理 H. Zhang, Q.Cai, D. Ma, J. Org. Chem. 2005, 70, 5164
偶联反应小结ppt课件
2. Buchwald-Hartwig coupling (C-N, C-O, C-S Formation: C-X + Nu (N, O, S)-H) 3. a-Arylation of Ketone (C-C Formation: C-X + C-H) 4. Heck, Sonogashira coupling (Alkene and alkyne Formation: C-X + C-H)
CH2CH2CH3 Ni - P h L2
L2 Ph
Ph H3C CH3
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
CH2 = CHCH3 + P hH
P hCH2CH2CH3
H [Ni P] H * P h M g B r H C C Me + C H C CHCH CH B r 2 2 2 2
*
P h
(3) 反 应 中 涉 及 的 双 键 的 立 体 化 学
C a t a l y s t + + R ' X R M X ' R R ' M X X '
Cross-Coupling Reactions Kumada-Corriu (1972) Sonogashira (1975) Catalyst Ni or Pd Pd/CuI M Mg Cu R Aryl, alkyl, vinyl Aryl, alkyl R' Aryl, alkyl, vinyl Aryl, alkyl, vinyl X Cl, Br, I, OTs Br, I
P R 2 F e P R 2 R = M ed m p f R = P hd p p f H B 10 1 0 P h P h P h P h d p p c
suzuki偶联反应ppt课件
Suzuki-Miyaura交叉偶联反应
姓名：陈庆 学号：2
2011-5-8
学习交流PPT
1
Suzuki偶联反应简介
Suzuki偶联反应的应用
学习交流PPT
2
偶
联
反
应 Suzuki反应的问世
简
日本北海道大学Akira Suzuki教授发现
介
B (O H )2 B r
3% P d(P P h3)4
• 3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯， Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于 反应的后处理的优点，因此是实验室目前最常用的一类催 化剂。
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8
• 4. 反应：在Suzuki芳基偶联反应中，通常要求芳基硼酸的量
相对于卤代芳烃过量10％，以保证应有的产率，因为脱硼作
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14
含杂原子的联芳基合成
M eO O C
Br +
N
O 2N
Pd (PPh3)4 B(O H )2
aq. N a2CO 3
benzene
M eO O C N
N O 2
J . O rg. Chem . 1984, 49, 5237.
H O B
S
O H B
H O
O H
O B
S
O B
O
O
NO 2
响。
卤代芳烃与Pd(0)氧化加成，与1moL的碱生成有机钯氢氧
化物中间体，取代了键极性较弱的钯卤键，含强极性的
Pd-OH的中间体具有强的亲电性；同时另1moL的碱与芳基
硼酸生成四价硼酸盐中间体，具有很强的富电性，有利
于向Pd金属中心迁移。两方面的协同作用可形成有机钯
姓名：陈庆 学号：2
2011-5-8
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1
Suzuki偶联反应简介
Suzuki偶联反应的应用
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2
偶
联
反
应 Suzuki反应的问世
简
日本北海道大学Akira Suzuki教授发现
介
B (O H )2 B r
3% P d(P P h3)4
• 3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯， Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于 反应的后处理的优点，因此是实验室目前最常用的一类催 化剂。
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8
• 4. 反应：在Suzuki芳基偶联反应中，通常要求芳基硼酸的量
相对于卤代芳烃过量10％，以保证应有的产率，因为脱硼作
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14
含杂原子的联芳基合成
M eO O C
Br +
N
O 2N
Pd (PPh3)4 B(O H )2
aq. N a2CO 3
benzene
M eO O C N
N O 2
J . O rg. Chem . 1984, 49, 5237.
H O B
S
O H B
H O
O H
O B
S
O B
O
O
NO 2
响。
卤代芳烃与Pd(0)氧化加成，与1moL的碱生成有机钯氢氧
化物中间体，取代了键极性较弱的钯卤键，含强极性的
Pd-OH的中间体具有强的亲电性；同时另1moL的碱与芳基
硼酸生成四价硼酸盐中间体，具有很强的富电性，有利
于向Pd金属中心迁移。两方面的协同作用可形成有机钯
抗体偶联药物 ppt课件
抗体偶联药物
抗体偶联药物
定义 原理 对Ag、Ab、连接子和药物分子的要求 抗体的突变 几种ADC定点偶联方法的比较 连接方式 ADC偶联比的测定方法 上市的药品 前景 挑战
精品资料
抗体偶联药物
抗体偶联药物
三、对抗体、药物、连接子、靶标和抗原的要求
抗体偶联药 物
溶 药物
解 度
分子
抗体偶联药物
⑤ADCs药物特殊 靶点的寻找
抗体偶联药物
①抗原大量特异性的表 达在靶细胞表面在正常 组织或细胞表面不表达 或少表达
③一定的内吞 速率
②抗原应尽量不分泌，因为 分泌型抗原可与血液循环中 抗体结合，从而导致与肿瘤 细胞结合的抗体减少
要求
④有合适的内吞转运
途径
抗体偶联药物
靶向功能，能够有效地将 细胞毒分子输送到靶细胞；
具有较低的免疫原性。 具有合适的连接位点，偶
抗体偶联药物
ADCs产业化制备工艺复杂，包括重组抗体制备、化学药 物与抗体的偶联反应、ADCs的制剂与质控等环节，任一环 节出现问题，都会影响其安全性和有效性。
抗体与药物 Βιβλιοθήκη 偶联比不确 定，影响药物 的疗效挑战
ADCs中连接臂、抗 体和药物三者的连接 效率和稳定性
④开发不同作用机 制的新型细胞毒素
抗体偶联药物
溶 药物
解 度
分子
药物的分子量较小，从而减少发生免疫原性的 风险；抗体的分子量也要很小，IgG抗体的分 子量约为150kD，毛细管内皮层和细胞外间隙 难以透过如此巨大的抗体或偶联分子，抗体的 分子量太小，会影响其在体内的半衰期。
抗体偶联药物
• 应在水性缓冲溶液中具有适 当的溶解度，以便于偶联抗 体
抗体偶联药物 - Description of the sub contents 1.在血浆中稳定，避免细胞毒素提前释
抗体偶联药物
定义 原理 对Ag、Ab、连接子和药物分子的要求 抗体的突变 几种ADC定点偶联方法的比较 连接方式 ADC偶联比的测定方法 上市的药品 前景 挑战
精品资料
抗体偶联药物
抗体偶联药物
三、对抗体、药物、连接子、靶标和抗原的要求
抗体偶联药 物
溶 药物
解 度
分子
抗体偶联药物
⑤ADCs药物特殊 靶点的寻找
抗体偶联药物
①抗原大量特异性的表 达在靶细胞表面在正常 组织或细胞表面不表达 或少表达
③一定的内吞 速率
②抗原应尽量不分泌，因为 分泌型抗原可与血液循环中 抗体结合，从而导致与肿瘤 细胞结合的抗体减少
要求
④有合适的内吞转运
途径
抗体偶联药物
靶向功能，能够有效地将 细胞毒分子输送到靶细胞；
具有较低的免疫原性。 具有合适的连接位点，偶
抗体偶联药物
ADCs产业化制备工艺复杂，包括重组抗体制备、化学药 物与抗体的偶联反应、ADCs的制剂与质控等环节，任一环 节出现问题，都会影响其安全性和有效性。
抗体与药物 Βιβλιοθήκη 偶联比不确 定，影响药物 的疗效挑战
ADCs中连接臂、抗 体和药物三者的连接 效率和稳定性
④开发不同作用机 制的新型细胞毒素
抗体偶联药物
溶 药物
解 度
分子
药物的分子量较小，从而减少发生免疫原性的 风险；抗体的分子量也要很小，IgG抗体的分 子量约为150kD，毛细管内皮层和细胞外间隙 难以透过如此巨大的抗体或偶联分子，抗体的 分子量太小，会影响其在体内的半衰期。
抗体偶联药物
• 应在水性缓冲溶液中具有适 当的溶解度，以便于偶联抗 体
抗体偶联药物 - Description of the sub contents 1.在血浆中稳定，避免细胞毒素提前释
偶联反应 课件
Miyaura, N. Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide. Springer: 2002. Steven, V. L.; Thomas, A. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400.
5
The general catalytic cycle
19
Preparation of organozinc
InsertiLeabharlann n of ZincR X+
Zn
THF, 5-45℃
R
Zn
> 85%
X = I, Br ; R =alkyl, aryl, benzyl, ally
Iodine-Zinc Exchange
R I cat CuI Et2Zn R2Zn
The true breakthrough
9
Introduction of organometallic reagents
1972 Mg 75 77 79 81 Li Sn B Cu 95 Ge 97 Mn
M=
1970 75 80 85 90 95 2000
76 Al, Zn, Zr
88 Si, Pb, Bi, Sb
Heck Reaction
11
The mechanism of Heck Reaction
12
The mechanism of Heck Reaction
13
The mechanism of Heck Reaction
14
The mechanism of Heck Reaction
15
Application
《金属催化偶联反应》课件
金属催化偶联反应的未来发展方向
绿色化学：减少反 应中的有害物质， 提高反应效率
反应机理研究：深 入研究反应机理， 提高反应选择性
新型催化剂开发： 开发新型催化剂， 提高反应活性和选 择性
应用领域拓展：拓展 金属催化偶联反应的 应用领域，如药物合 成、材料科学等
感谢您的观看
汇报人：
应用：广泛应用 于有机合成、药 物合成等领域
优点：反应条件 温和，选择性高， 产物纯度高
均相与多相催化偶联反应的比较
均相催化偶联 反应：反应物 和催化剂处于 相同的浓度和 状态，反应速 度快，但选择
性较差。
多相催化偶联 反应：反应物 和催化剂处于 不同的浓度和 状态，反应速 度较慢，但选
择性较好。
金属催化的偶联反应
定义：金属催化的偶联反应是指在金属催化剂的作用下，两个或多个分子或原子通过 化学反应结合在一起，形成新的化合物的过程。
特点：反应速度快，选择性高，产物纯度高，环境友好。
应用：广泛应用于有机合成、药物合成、材料科学等领域。
研究进展：近年来，金属催化的偶联反应在反应机理、催化剂设计、反应条件优化 等方面取得了重要进展。
金属催化偶联反应的氧化还原机理
氧化还原反应： 金属催化偶联 反应中，氧化 还原反应是主 要的反应类型。
电子转移：在氧 化还原反应中， 电子从一个原子 或分子转移到另 一个原子或分子， 形成新的化学键。
氧化剂和还原剂： 在氧化还原反应 中，氧化剂和还 原剂是重要的反
应物质。
氧化还原反应的 平衡：在氧化还 原反应中，氧化 剂和还原剂的浓 度会影响反应的
金属催化偶联反 应的应用
在有机合成中的应用
合成有机化合物：通过金属催化偶 联反应合成各种有机化合物
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63% ee (S)
(S)-(R)-PPFA
59% ee (R)
PPh2 NMe2 H Me
(S) - (R) - PPFA
14
H RC Me2N
CH2 PPh2
(S)-Valphos (R = i-Pr) 81% ee (S) (R)-t-Leuphos (R = t-Bu) 94% ee (R)
PhCH2CH2CH3
11
[ Ni-P* ]
H
H2C CHCH 2CH 2Br + PhMgBr
H2C C
H C* Me Ph
12
(3) 反应中涉及的双键的立体化学
Ph
Br +
NiCl2L2 MeMgBr
Ph
CH 3
Ph
+
NiCl2L2 MeMgBr
Ph
Br
CH 3
Ph
MgBr + ArX NiCl2 ( dmpe )
X Cl, Br, I, OTs Br, I Cl, Br, I, OTs
Cl, Br, I, OTs
Cl, Br, I, OTs Br, I, OTs
3
1. Kumada, Suzuki, Stille, Negishi, Hiyama coupling (C-C Formation：C-X + C-M)
PhBu
dppp > dmpf > dppe > dmpe > dppc > cis - dpen Ph2PPh2PCH=CHPPh2 n = 2 dppe dmpe cis-dpen n = 3 dppp n = 4 dppb
PR2
R = Me dmpf
4
General Mechanism
5
Kumada, Kumada-Corriu Coupling
1960年Chatt和Shaw:
X L2Ni
X
R
L2Ni + X
1
R'MgX
1970年Uchino等:
R L2Ni +
R' 2
MgX2
(bipy)Ni R R
3
+ R'-X
(bipy)Ni R' + R-R X
R'
Aryl, alkyl, vinyl
Aryl, alkyl, vinyl
Aryl, alkyl, vinyl, alkynyl, benzyl, allyl Aryl, alkyl, vinyl, benzyl, allyl, acyl Aryl, alkyl, alkynyl
Aryl, alkyl, vinyl
Dynamic kinetic Resolution
R1 R2 C R4 R3
Ph Ph
Fe
R = Ph dppf
H10B10
dppc
Ph
PR2
Ph
9
10
格氏试剂上烷基部分的异构化
Cl
Mg Cl
L2Ni
+
Ph H3C CH 3
H3C CH 3
Ni L2 Ph
CH2 = CHCH3
H - Ni - Ph L2
Ph H3C CH 3
CH2 = CHCH3 +
PhH
CH2CH2CH3 Ni - Ph L2
Sp3 C-X substrate?
7
MgXX'
RMgX
2 RMgX
L2NiX2
5
L2NiR2
6
2 MgX2
R'X'
R-R
R' L2 Ni X'
7
R - R'
3
R'
L2 Ni R
2
R'X'
R'X'
R' L2 Ni R
8
配体的影响
PhCl + BuMgBr
NiCl2L2 ( 1 % )
Et2O, reflux 20h
4
6
RMgX + R'X' NiX2L2
R - R' + MgXX'
催化剂: 溶剂: 反应条件:
R’X’:
NiX2L2 ( L2 = 双 膦 )
Et2O or THF 0 oC ~ R.T., reflux, 1 ~ 20 h,
[Ni] / R’X’ = 10 -2 ~ 10 sp2 碳 的 卤 化 物
2. Buchwald-Hartwig coupling (C-N, C-O, C-S Formation: C-X + Nu (N, O, S)H)
3.a-Arylation of Ketone (C-C Formation: C-X + C-H)
4. Heck, Sonogashira coupling (Alkene and alkyne Formation: C-X + C-H)
偶联反应 Cross-Coupling Reaction
1
经典反应式
R'-X Substrate
+ R-MX'
Catalyst (Ni or Pd
R--R'
+ MXX'
Coupling Partner ......?) Coupling Product Metal Halide
(Organic (Organometallic Electrophile) Nucleophile)
R = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzyl R' = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzyl, acyl X = I, Br, Cl, OTf, OTs M = Mg, Zn, Cu, Sn, Si, B,...... Cat. = Pd, Ni, others Cu Fe......
Ph
Ar
Ph
+
Ar
13
(4) 碳－碳键的不对称形成 (Asymmetric formation of carbon-carbon single bonds)
PhMeCHMgCl +
[ Ni * ]
*
Br
PhMeCHCH = CH2
PPFA Y: 83 ~ 99% ee: 52 ~ 63%
(R)-(S)-PPFA
2
R'-X + R-MX'
Catalyst R-R' + MXX'
Cross-Coupling Catalyst M
R
Reactions
Kumada-Corriu (1972)
Ni or Pd Mg Aryl, alkyl, vinyl
Sonogashira (1975) Pd/CuI Cu Aryl, alkyl
Negishi (1977) Stille (1978) Suzuki (1979)
Ni or Pd Zn Aryl, allyl, benzyl, propargyl
Pd
Sn Aryl, vinyl,benzyl,
alkynyl
Pd
B Aryl, alkyl
Hiyama (1988)
Ni or Pd Si Aryl