羟基与羰基的保护

TBDPSO TIPSO
OPMB OH
MOMCl,DIEA, CH2Cl2
TBDPSO
OPMB
OMOM
HCl(gas)/iPrOH,55oC
CO2CH3
O
TIPSO
OPMB OMOM OPMB OH
CO2CH3 O
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3.3 EE（CH3CH2OCH3CH-OR）保护羟基
EE的性质和THP很相似。
硅醚保护基
三甲基硅醚 (TMS-OR)
叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR) 叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR )
苄醚保护基 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚
其他保护基 2020/3/24
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硅醚保护的优点
硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有：
易保护，也容易去保护
非芳性的胺可以使催化剂活性降低，阻碍O-脱苄； 在氢化体系中加入Na2CO3可以防止苄基被裂解，但可使 双键发生还原。
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A cH N
O B n
N H A c M eO O
H
10% Pd/C /H 2
A cH N
O H
N H A c M eO O
H
J. A m . C hem . Soc. 1971, 93, 1746
C6H5
J .O r g . C h e m , 1 9 9 2 , 5 7 , 1 7 2 2
Bu4N+F-/THF
O Si
O THP
HO THPO
C6H5
Ph Ph
Can. J. Chem . 1975, 53, 2975
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三异丙基硅醚保护 ---(TIPS-OR)
酸性水解时，有较大体积的TIPS醚比叔丁基二甲基硅醚 要更稳定些。但稳定性比叔丁基二苯基硅基差。TIPS基碱 性水解时比TBDMS基或TBDPS基稳定。相对于仲羟基， TIPS基对伯羟基有更好的选择性。
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OTr
HO
O
AcHN OM e
BnBr, NaH
DM F
OTr
BnO
O
AcHN OM e
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1529
O
O H B n C l
K 2C O 3/E tO H
O
O
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苄基的脱保护:
B:苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法，Pd是理想 的催化剂，用Pt时会产生芳环上的氢化作用。
一般情况下，在TBDMS基团存在时，断裂DEIPS( 二乙基异 丙基硅基) 基团是较容易的。但实际得出的一些结果是相反的。 在这些例子中，分子结构中空间阻碍是产生相反选择性的原因。
烷基硅醚在酸中容易去保护，而酚基醚在碱性条件下更容易
去保护。降低硅的碱性还可以用于改变Lewis酸催化反应的结
果，并且有助于选择性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基
Si O R '
Si O R '
Si O R '
Ph Si O R ' Ph
T M S-O R ' T E S-O R ' T B D M S-O R ' T IPS-O R ' T B D PS-O R '
一般而言，对于没有什么位阻的伯醇和仲醇，尽量不 要选用TMS作为保护基团，因为得到的产物一般在硅胶 这样弱的酸性条件下也会被裂解掉。
SEM-作为羟基的保护基，其主要特点为：脱保护 可以通过四烷基氟化胺来脱去。SEM醚对分解四氢吡 喃基(THP)和叔丁基二甲基硅醚(TBS)的酸性条件 (AcOH-H2O, THF, 45oC, 7小时)是稳定的。
R OH
+
TM SOCH2CH2OCH2Cl
DIEA,CH2Cl2
TM S RO O
RO O
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C:它对碱稳定, 在碱性水解时的稳定性约为三甲基硅醚的 104倍。相对来说对酸敏感些。TBS醚的生成和断裂的难 易取决于空间因素，因此常常用于对多官能团，位阻不 同的分子进行选择性保护。
E:TBS醚的断裂除了常用的四烷基氟化胺外，许多情况下 也可用酸来断。当分子内没有对强酸敏感的官能基存在时， 可用 HCl-MeOH, HCl-Dioxane 体系去除TBS，若有对强 酸敏感的官能基存在时，则可选用AcOH-THF体系去除。
TBDPSO HO
C6H5
DHP/PPTS
TBDPSO THPO
C6H5
RCC
PPTS/EtOH/50oC
C6H5
R
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OH OTHP
C C C6H5
OH OH
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3.2 MOM保护羟基
MOM是一般是通过MOMCl-DIEA 引入；其对 酸还是较为稳定的，一般它的脱除需要在强酸条件下 进行。
（约100倍），而TBDPS保护基对碱的稳定性比TBDMS要
差。
B:由于该保护基的分子量较大，容易使底物固化而易于
分离。TBDPS保护基对许多与TBDMS保护基不相容的试剂
显出比TBDMS基团更好的稳定性。
H O
O H i-P r2 N E t/t-B D P S iC l/C H 2 C l2
T B D P S O O H
但它在中等强度的酸性条件（1N HCl，回流，10小时）下
的挥发度而利于气相色谱和质谱分析。
AcO O OTES
AcO O OTES
HO
TMSCl, imdazole
HO HOBzO OAc
1
TMSO HO
Me2HSiOBzO OAc 2
J. Org.Chem. 1996, 61, 2065
C H 2O B n T M S C l, im d azo le
在含有多官能团复杂分子的合成中，如何选择性保护羟基 和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键所在，如紫杉醇 的全合成。
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应用最广泛的几种保护基
羟基保护主要将其转变为相应的醚或酯，以醚更为常 见。一般用于羟基保护的醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基 醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基 甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多，但在糖及核糖 化学中较为多见。
TM S Bu4N+F-
ROH+ CH2O+H2CCH2 + M e3SiF
TL, 1980,3343
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其他羟基保护基
4.1 烯丙基保护羟基
有关碳水化合物的文献中，烯丙醚用来保护醇是很常见 的，原因在于烯丙醚通常可用各种方法形成糖苷。显然，烯 丙醚不能与强的的亲电试剂共存，如溴、催化氢化的试剂。
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硅醚保护的稳定性
硅醚对酸和碱都敏感； 但是不同的硅醚对酸，碱有相 对的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素 。
在酸中的稳定性为：
TMS (1)<TES (64)<TBDMS (20,000)<TIPS (700,000)<TBDPS (5,000,000)
Si O R '
羟基的保护与去保护
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羟基的保护
羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中 ，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、 聚醚、某些氨基酸的侧链。另外，羟基也是有机合成中一个 很重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、羧基等多 种官能团。
在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱 水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要将羟基 保护起来。
O
TB S O
O
A cO H /H 2O /TH F H O
O O
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TB S O N H B oc
TB S O N H B oc
TetrahedronLett.1988,29,6331
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叔丁基二苯基硅醚 ---(TBDPS-OR)
A:在酸性水解条件下TBDPS保护基比TBDMS更加稳定
X M e O
X P hP h X
P h
2.1 苄基醚保护羟基
A:一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱，但酚 羟基的苄基醚保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流 即可。回流情况下，这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中要 快四倍左右，因此一般用乙腈做溶剂居多。若反应速度慢 可用DMF做溶剂，提高反应温度，或加NaI,KI催化反应。
H O
O PM B
M O M O
N(O CH 3)CH 3
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O PM B
TIPSO Tf/CH 2Cl2
TIPSO
M O M O
2,6-lutidine
N(O CH 3)CH 3
J. Org. Chem . 1995, 60, 7796
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苄醚类保护及脱除
苄醚类主要有苄基，对甲氧苄基及三苯甲基醚
可以提高碱性条下水解反应的灵敏性，而对酸的敏感性降低。
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三甲基硅醚(TMSOR)
许多硅基化试剂(如TMSCl，TMSOTf)均可用于在各种
醇中引入三甲基硅基。一般来说，空间位阻较小的醇最容
易硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解,三甲基
硅基化广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高
Байду номын сангаас
C H 2O B n
O O
O H
D M F
O O
O T B D M S
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J. A m . C h em . S o c. 1972, 94, 6190
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叔丁基二甲基硅醚 ---(TBDMS-OR or TBS-OR)
A:一般来说，在分子中羟基位阻不大时主要通过TBSCl 对羟基进行保护。 但当羟基位阻较大时则采用较强的硅 醚化试剂TBSOTf来实现。
在碱中稳定性为：
TMS (1)<TES (10-100)<TBDMS~TBDPS (20,000)< TIPS (100,000)
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硅醚去保护
硅醚可以用酸或碱或四烷基氟化胺脱去
在用TBAF裂解硅醚后，分解产生的四丁铵离子有时通过 柱层析或HPLC很难除干净，而季铵盐的质谱丰度 (Bu4N+: 242)又特别的强有时会干扰质谱，因此这时需 要使用四甲基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除。
O O
THP
OO M OM
O O EE
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3.1 THP(2-四氢吡喃)保护羟基
THP醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映 体，因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。（有时它会 使NMR谱的表达有点困难）。尽管如此， 它仍是有机合成 中一个非常有用的保护基团，它的成本低，易于分离，对大 多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于被出去。通常，几 乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来 引入THP基团。
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对甲氧基苄基醚
特点：羟基上对甲氧基苄基保护的方法和苄基类似。 一般而言，对甲氧基苄醚在合成中更为常用。
C lH 2 C
O M e
B n O O O H HH
N a H , D M F
B n O O M P M HH
但脱除除了氢解的方法外，还可以氧化除去。但甲 氧基取代的苄基醚较未取代的苄基醚更容易通过氧化去保 护。
C H 3 C N
H O H
T B S O T f
C H 3 C N
P y . C H 3 C N
HJ .O rg .C h e m .1 9 8 7 ,5 2 ,6 2 2
T B S O
B:生成的叔丁基二甲基硅醚在多种有机反应中是相当稳 定的，在一定条件下去保护时一般不会影响其他官能团。
C:在伯、仲醇中，TBS基相对来说较易于与伯醇反应。
B n O
O HH
D D Q M P MC H 2C l2-H 2O
B n O
O HH
O H
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T etrahedronL ett.1988,29,2459
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烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚
烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚在羟基保护中也是 较为多用的一类，常用的有THP (2-四氢吡喃)，MOM （甲氧基甲基），EE（2-乙氧基乙基），这类保护基都 对酸不稳定，因此一般都是在酸性条件下脱保护。它们 对酸的稳定性是MOM>EE>THP
随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活 性均有较大的变化。当分子中有多官能团时，空间效应 及电子效应是影响反应的主要因素。
任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如TBAF脱除， 其主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之 间的亲和性。
在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行保护
硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基上 的氧原子结合，这正是与其他保护基的不同之处。
O O
HO
HO OTBDMS
O
O EEO
H2C CHOEt
TsOH
HO OTBDMS
J.Am .Chem .Soc. 1981,103,2427
CO2C2H5 EEO
PPTS
OH HO
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J.Am.Chem .Soc. 1986,108,1035
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3.4 SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-)保护羟基