脓毒症心肌损伤机制的研究进展
2020脓毒症致心肌损伤模型的研究进展
目前，SIMI 动物模型的研究与应用已经相对成熟。制备 SIMI 的动物 模型主要有三种方法：宿主屏障破坏，毒素注射和病原体注射。 2.1 宿主屏障破坏模型
盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and puncture，CLP)即通过人为的盲 肠结扎和穿刺诱发多菌性腹膜炎，动物会出现典型脓毒症症状。在此脓毒
1976 年，Kimes 等[15]从胚胎期 BDIX 大鼠心室组织中获得可以体外 培养增殖的 H9c2 心肌细胞株。H9c2 心肌细胞可以传代分化，在低血清 培养基中向骨骼肌分化，而在维甲酸诱导下则呈现心肌细胞表型，但此株 细胞即使分化，依然缺乏心肌细胞样的节律性搏动。研究发现体外培养的 H9c2 细胞在 LPS 处理下出现明显的炎症反应，为利用 H9c2 细胞建立 SIMI 模型提供基础。此后研究发现黄芪多糖通过下调 miR-127、大黄素 通过下调 miR-223 的表达来改善 LPS 诱导的心肌损伤，提示 microRNA 可能是 SIMI 治疗的一个重要靶点[16]。 3.2.2 小鼠心房 HL-1 细胞株
脓毒症对心血管损害的病理生理学机制研究现状
.综述.脓毒症对心血管损害的病理生理学机制研究现状▲曹莉(广西壮族自治区南溪山医院内科重症医学科，桂林市541002)【提要】脓毒症是多种病原微生物感染性疾病的共同终末期。
目前，尽管重症疾病的药物治疗及支持疗法已 取得显著进展，但脓毒症仍然是临床,尤其是重症监护病区患者死亡最常见的原因之一，而脓毒症发病机制的欠明 确是直接影响对患者实施有效治疗的最主要原因。
本文就脓毒症对患者微血管的损伤，尤其是导致脓毒性心肌病 的病理生理学机制研究进展综述如下。
【关键词】脓毒症；血管内皮损伤；微循环；脓毒性心肌病；综述【中图分类号】R59 【文献标识码】A【文章编号】1673-7768(2〇19)014)043 4)4D01：10. 16121/45-1347/r.2019.01.13脓毒症作为多种病原微生物感染性疾病的终末期，一直以来，人们对其发生机制及临床处理均存在许多困惑。
1992年医学界提出的脓毒症定义是“全 身炎症反应综合征”（S IR S)[1]，但现在这一定义被认为不能充分反映脓毒症的病理生理进程，而且通常 不能早期发现患者潜在的致命的以低血压为特征的脓毒性休克[2]。
2010年学者们将脓毒症的定义更新为“一种严重的内皮功能障碍综合征，是由血管内和 血管外感染造成的可逆转或不可逆转的微循环损伤，导致多器官功能衰竭”[34]。
2016年脓毒症被重新定义为“由于宿主对感染的反应失调而导致危及生命 的器官功能障碍”[5]，这一定义虽然有所改进，但仍 未涉及器官功能障碍的基本机制即微循环损害或衰竭[2]。
脓毒性休克是微循环衰竭的表现形式之一，其 病理生理学特征为尽管机体全身和局部血流量正常，但仍存在组织低灌注[6]。
而持续组织低灌注是导致包括心脏在内的多器官衰竭的根本原因[7]。
本文就 脓毒症对微血管作用的病理生理学机制研究现状综。
1胺毒症影响微循环毛细血管前小动脉、毛细血管和毛细血管后静脉 壁均排列着一层连续的内皮细胞，这些内皮细胞是心、肺、脑、肝、肾和其他器官组织血液交换的主要场所。
脓毒症心肌病发病机制与应用研究进展
脓毒症心肌病发病机制与应用研究进展摘要：脓毒症主要是由于全身出现了感染进而引发了炎症，在临床治疗过程中，属于细菌感染类型或者是可疑感染灶。
每一年全球死于严重脓素症的患者有很多，此病凶险，而且病死率非常高，而且大多数是由于心肌梗死而亡。
最近几年，全球关于抗感染的治疗技术日益提高，但是脓毒症病死率依然很高，此病往往会引发心肌病，需要的费用较高，耗资较大，对于患者生活质量带来较大影响。
所以在临床治疗中，关于脓毒症心肌病发病机制以及应用的研究从未停止过，并且也取得了不错的成就，而本次通过知网收集整理了部分核心成果进行了分析，希望可以为脓毒症心肌病更了的治疗提供理论参考。
关键词：脓毒症；心肌病；发病机制；研究进展引言最近几年，心功能监测技术水平也在不断提高，对于脓毒症心肌病，人们也有了新的认知，但是关于脓毒症心肌病发病机制方面依然没有较大的突破，各个学者仍需在此方面加大研究的力度。
本文将重点放在了脓毒症心肌病发病机制与应用研究进展方面，对各个学者研究成果进行总结，选取其中最具代表性的内容进行了分析，具体内容如下所示。
一、关于脓毒症心肌病发病机制的研究胡青，曹小平等人针对脓毒性心肌病的发病机制及治疗进行分析，阐述了发病机制包括血流动力学及心肌改变、线粒体裂变、心肌细胞凋亡和自噬、钙离子失衡、炎性机制和免疫调节机制，其治疗包括常规治疗、β1受体阻滞剂治疗、褪黑激素、5-羟色胺3受体拮抗剂、右美托咪定和中医治疗等。
朱莉娟，谭利平在对脓毒性心肌病的诊断和治疗研究进展的分析中，站在流行学角度，对SIC的发病机制、诊断、治疗进行了阐述，表明发病机制包括超抗原与TOLL样受体（TLRS）相互作用，在诊断时可采用影像学技术、生物标记物；治疗时可使用多巴酚丁胺、钙离子增敏剂、β受体阻滞剂艾司洛尔。
林乐清，金光勇针对脓毒症心肌抑制发病机制的分子研究进展进行了分析，提出脓毒症心肌抑制发病的分子机制复杂，包括心肌抑制因子、NO及NOS、Toll样受体(TLR)及其下游信号通路、组蛋白及high mobility group box－1(HMGB－1)、钠离子、钙离子以及自主神经系统。
脓毒症心肌损伤机制研究及治疗进展
１ ． ２ 发病 机制 ： 脓 毒症发 病机 制 尚未 明了 ， 目前证 实 ， 脓毒 症 在早期就 已存 在心肌 的器 质性 损伤 ， 并且 其发生几 率相 当 高 ， 这类患者 容易伴 随出现低 血压 心力 衰竭 以及心律 失常 。脓 毒 症涉及到 复杂的全身炎 症 网络效应 Ｊ 、 基 因多 态性 、 免疫 功能 障碍 、 凝 血功能异 常 、 组 织损 伤 以及 宿主 对不 同感染病 原微 生 物及其毒 素的异常反应 等多 个方 面 Ｊ ， 与 机体 多系统 、 多器 官 病理生理改变 密切 相关 ， 其发病机制仍要深入研究分析 Ｊ 。 ２ 脓 毒症心肌损伤的症状表现 般情况 下 ， 脓毒 症都会 经过 两个 临床 阶段 ， 首先 是高 排 的暖休克 阶段 ， 在此 阶段时 ， 患者心排量正 常或者略 微增加 ， 外 周循环阻力 降低 ； 但 是慢 慢随 患者病 症进 程 ， 进 入低排 冷休 克 阶段 ， 在 此阶段时 ， 患者 心排 量会相对减少 ， 外周血管 阻 力因细 胞因子过量 Ｎ Ｏ （ 一氧化氮 ） 等 因素 降低 ， 显示预后较差 。同时 ， 电有大量事实显示 ， 在烧 伤脓 毒症患 者 中， 血浆 Ｃ Ｋ—ＭＢ、 ｃ Ｔ ｎ Ｉ 与ｅ Ｔ ｎ Ｔ的水平都显著 增加 ， 显 示此 时心肌 细胞 的结构 已 出现 明显性的部分损伤 。在脓毒症过 程 中， 心肌细胞损 害多为 细胞 亚微结构 的改变 ， 心肌 内肌 钙蛋 白裂解 为较 小片段 ， 心肌 细胞 膜通透性增加 ， 从 而导致血浆肌钙蛋 白水平的升高 Ｊ 。 ３ 脓毒症 心肌损伤的研究综述
２ ０ １ ３年第 ２ ２期
脓毒症心肌病研究进展
脓毒症是宿主对感染的免疫反应失调而引起，危及生命的器官功能障碍综合征[1]，是重症患者死亡的重要原因之一。
最新的统计数据发现[2]，脓毒症患者的死亡率高达24.3%，而脓毒症心肌病的发生是患者死亡的重要原因。
1984年，PARKER 等[3]首次发现脓毒症患者中发生了可逆性心肌功能障碍。
近年来，随着心功能监测技术的发展，特别是床旁超声心动图的广泛应用，人们对于脓毒症心肌病有了新的认识。
但至今为止，脓毒症心肌病的具体机制仍未完全阐明，脓毒症心肌病的深入研究也面临着各种各样的问题。
本文就脓毒症心肌病的最新研究进展进行综述。
1脓毒症心肌病的定义及特点脓毒症心肌病在目前国际上暂无统一的定义，比较公认的定义为：脓毒症导致的可逆性心肌功能障碍[4]。
主要有3个特点：（1）射血分数降低，大多数临床研究以左室射血分数（LVEF ）≤0.50作为诊断标准；（2）左心室扩张；（3）可在疾病控制早期恢复正常，存在可逆性。
因此，超声心动图在脓毒症心电图的诊断和评估中具有重要意义。
2脓毒症心肌病的流行病学脓毒症患者中脓毒症心肌病的发生率高。
BOUHE⁃MAD 等[5]的研究中，脓毒症心肌病的发生率为20%。
PULIDO 等[6]的研究中，脓毒症心肌病的发生率高达64%。
多数研究的病例数少，研究中脓毒症心肌病的发生率存在着显著差异，迄今为止缺乏大样本数据的支持。
VIEILLARD⁃BARON 等[7]在对67例脓毒性休克患者研究中发现，发病6h 内约有20%的患者会发生脓毒症心肌病，到发病后1~3d 发生率可增高至60%以上。
这可能是受到了脓毒症早期外周血管张力降低、左心室代偿、疾病进展等因素的影响。
脓毒症心肌病是脓毒症的重要并发症之一，BERRIOS 等[8]通过meta 分析发现，脓毒症心肌病患者的死亡率高达52%。
但是该研究发现，纳入的研究中脓毒症心肌病的定义不规范，研究的异质性大，结论可能并不准确。
WENG 等[9]进一步的小样本研究发现，脓毒症心肌病患者的28d 死亡率升高。
应激颗粒的激活在脓毒症心肌细胞损伤中作用机制的研究演示稿件
维持细胞功能
应激颗粒能够维持心肌细 胞的正常功能，包括收缩 和舒张功能，有助于维持 心脏的正常生理状态。
调节细胞自噬
应激颗粒能够诱导心肌细 胞的自噬过程，清除受损 的细胞器和蛋白质，有助 于维持细胞的稳态。
应激颗粒对心肌细胞的损伤作用
诱导细胞凋亡
在某些情况下，应激颗粒的过度激活可能导致心肌细胞的凋亡， 从而加重心肌损伤。
应激颗粒在脓毒症心肌细胞损伤中发挥重要 作用，可能成为治疗脓毒症心肌损伤的潜在 靶点。
药物研发
针对应激颗粒的治疗策略和药物研发，可能 为脓毒症心肌损伤的治疗提供新的途径。
针对应激颗粒的治疗策略和药物研发
抑制应激颗粒形成
研究抑制应激颗粒形成的药物或策略，以减轻脓毒症心肌细胞的 损伤。
调节应激颗粒相关信号通路
应激颗粒的激活机制
当细胞面临压力或应激时，细胞内的氧化还原状态、pH值、能量状态等发生变 化，这些变化会触发应激颗粒的激活。
应激颗粒的激活是一个自我调节的过程，一旦形成，应激颗粒会进一步影响细胞 内的其他分子和细胞器的功能，以应对应激条件。
03
脓毒症心肌细胞损伤的机制
脓毒症心肌细胞损伤的病理生理过程
抑制细胞增殖
应激颗粒可能抑制心肌细胞的增殖，影响心肌的再生和修复能力 。
促进炎症反应
应激颗粒可能诱导炎症反应，加重心肌细胞的损伤和功能障碍。
应激颗粒在脓毒症心肌细胞损伤中的调控机制
信号转导途径
应激颗粒的激活和调控涉及多种信号转导途径，包括PI3K-Akt、ERK、JNK等，这些途 径参与了应激颗粒对心肌细胞的保护和损伤作用。
基因表达调控
应激颗粒通过调控相关基因的表达来发挥其作用，这些基因涉及细胞凋亡、自噬、炎症 反应等方面。
脓毒症心肌损伤机制研究进展
细胞 因子 细胞 因子 以促炎 或抗炎 的方 式起 作 用 ，且促 炎 细胞 因子 和 抗 炎 细胞 因子 之 间 的相 互 作 用 和 动态平 衡 在维持 体 内稳定 的 内部 环境 中起重 要 作 用 ¨ 。文 献 记 录促 炎 细 胞 因子 ，特 别 是 ＴＮＦ一０【、 ＩＬ．１Ｂ可 以在 脓 毒 血症 时 被 检 测 到 ，并 且 在 脓 毒 症 发 病过 程 中起 到 关 键 作 用 。ＴＮＦ．仅 和 ＩＬ．１ Ｂ可 导 致来 自祖 细胞 的 巨 噬细 胞 增 多 ，并 且使 巨噬 细胞
现 ，冠 状微 血 管血 流 量分 布不 均 ，微 血 管 阻力 增 加 ， 对血 管扩 张剂 反应 降低 和 中性 粒细 胞跨 内皮迁 移现 象 ，从 而可 能增 加心 肌细胞 炎症 、血 管渗漏 和水肿 形 成 ，从 而导 致 心脏顺 应 性 降低 。 随着 内毒素 及 细 胞 因子 的持 续存 在 ，导致 血管 内皮 细胞功 能受损 ，冠 脉微 血管处 于 收缩状 态 ，冠 脉循 环 阻力 增加 ，这些 因 素可 能是 导致 心肌损 伤 的原 因 。
ＤＯＩ １０．１１７６８／ｎｋｊｗｚｚｚｚ２０１８０５２８
脓毒 症是 一种 由微 生 物感 染 引起 ，导致 宿 主 调 节功 能异 常 ，包 括 炎 性 因子 级 联 释 放 ，内 皮 功 能 障 碍 ，细胞 凋亡 ，免疫 抑 制 ，最 终 导 致 多 器 官 功 能 障碍 的疾 病综 合 征 ¨ｊ。其 对 心 肌 的 损 伤 程 度 是 患 者 预 后 的关键 。据 流行病 学调 查 研 究 ，约 ４０％ 的脓 毒 症 患者 出现 心肌 损伤 ，有 心 肌 损 伤 的 患 者病 死 率 明显 增 高 引。
血液 动 力学 的改 变 心肌 细胞 代 Nhomakorabea 的变化
中医药治疗脓毒症心肌病的研究进展
中医药治疗脓毒症心肌病的研究进展李豆豆,倪 琦,林 化摘要 脓毒症心肌病是由脓毒症导致的心肌结构改变及功能障碍,是脓毒症病死率升高的主要原因之一㊂近年来,许多研究发现中医药在治疗脓毒症心肌病的心肌损伤方面起到一定的作用㊂本研究针对单味中药㊁中药汤剂及中药注射液治疗脓毒症心肌病的研究进行综述,得出中医药在一定程度上可以缓解脓毒症心肌病的心肌损伤,降低病死率㊂这为更合理地应用中医药治疗脓毒症心肌病提供了理论依据㊂关键词 脓毒症;心肌病;中医治疗;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2024.07.019 脓毒症病人易出现不同程度的心肌抑制,甚至发生心力衰竭,导致死亡率升高㊂脓毒症引起的心功能障碍称为脓毒症心肌病,具有高发病率㊁高病死率以及治疗费用高的特点[1]㊂至今其发病机制未完全阐明㊁诊断标准未统一[2]㊂目前大多数研究者认为脓毒症心肌病是由病原体侵入机体后产生的免疫系统与心血管系统相互作用导致的[3]㊂然而,单纯依靠现代医学进行治疗效果常不理想,近年来许多应用中医药治疗脓毒症心肌病的基础及临床研究均取得了一定的成果㊂本研究就中医药治疗脓毒症心肌病的研究进展进行综述㊂1 中医学对脓毒症心肌病的认识中医学没有脓毒症及脓毒症心肌病的具体病名㊂根据其临床症状和演变过程来看,与‘伤寒论“和‘温病条辩“中所论述的温热病有诸多相似之处,多由外感邪毒入侵所致㊂现多将脓毒症分为毒血证㊁瘀血证㊁腑气不通证及急性虚证等证型,其治法主要包括 清热解毒 活血化瘀 通下 及 扶正 等[4],又因‘素问㊃热病论“中述 今夫热病者,皆伤寒之类也 ,故可属于 外感热病 温病 厥证 及 脱证 等范畴,并将脓毒症心肌病划分于 心悸 胸痹 喘证 以及 水肿 等范畴[5]㊂王今达等将脓毒症病因归为 毒邪入侵㊁正气不足 ,并提出了由 毒热证 瘀血证 急性虚症 及 腑气不通证 组成的 四证四法 理论[6]㊂由于脓毒症心基金项目 广西中医药大学博士科研启动基金项目(No.2019BS036);广西壮族自治区教育厅广西高校中青年教师科研基础能力提升项目(No.2020KY07005,2024KY1439);广西中医药大学第一附属医院博士科研启动基金项目(No.2020BS002);广西卫生职业技术学院高层次人才专项研究课题(No.GXWZY202304)作者单位 广西中医药大学第一附属医院(南宁530023)通讯作者 林化,E -mail :*****************引用信息 李豆豆,倪琦,林化.中医药治疗脓毒症心肌病的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(7):1270-1273.肌病的中医病因病机及证型尚未统一,多沿用脓毒症的治疗方法㊂目前认为清热解毒㊁活血化瘀以及扶正等治法可以对脓毒症心肌抑制起一定的保护作用[4]㊂因此,其病机多为毒邪入里化热侵害心肌㊁血液瘀阻导致心肌抑制㊁糟粕郁积化热加重炎症反应以及正虚邪盛加重心肌功能抑制等㊂2 单味中药治疗脓毒症心肌病脓毒症心肌病多被认为是外感热邪致病,常采用清热解毒凉血类的药物,其中以大黄㊁黄连等单味药为主㊂由于脓毒症心肌病病人多伴有自身基础疾病以及病久不愈引起的正气不足,且正气不足也影响脓毒症心肌病的预后,因此也会采用补益正气㊁活血化瘀类的中药,如丹参㊁川芎[7]以及姜黄等㊂2.1 大黄大黄有效成分以蒽苷㊁大黄多糖㊁大黄酸㊁大黄素以及大黄苷元等为主[8]㊂脓毒症心肌病发病时多存在全身炎症反应导致的心脏及其他器官损伤㊂而大黄酸㊁大黄素等对多种菌群有较强的抑制作用,能够抑制外毒素引起的全身炎症反应㊂有研究表明,大黄素能在一定范围内预防氧化应激与炎症反应,对脓毒症大鼠心肌损伤具有保护作用[9]㊂此外,大黄生用具有抗凝活血的作用,对于脓毒症心肌病发病期间心排血量减少引起的心肌缺血以及预防血栓形成具有良好的疗效㊂2.2 黄连素黄连素又称小檗碱,是从黄连和黄柏两味清湿热药中提炼出来的,不仅具有较强的抗菌作用,并且具有兴奋心脏㊁增强心肌收缩力㊁抗心律失常的作用,常用于治疗外感热毒证引起的脓毒症心肌病㊂晋金兰等[10]研究表明,黄连素可减轻脓毒症大鼠的心肌损伤,增强心肌的肌力从而调节收缩和舒张节律㊂Chen 等[11]研究发现,小檗碱可以通过抑制Toll 样受体4(TLR4)/核转录因子-κB (NF -κB )信号通路来减轻心肌损伤㊂因此,黄连素对于改善脓毒症心肌病的心肌损伤具有一定的价值㊂2.3丹参酮ⅡA丹参属于活血化瘀类的中药,可用于治疗瘀血引起的脓毒症心肌病㊂在药理学方面,丹参酮ⅡA是丹参的主要药理成分[12]㊂刘旭东等[13]研究发现,丹参酮ⅡA 对于脓毒症大鼠心肌外周血管内皮的损伤具有保护作用,提示丹参酮ⅡA具有恢复外周微小血管损伤㊁改善血流量从而改善脓毒症心肌病心肌灌注不足的作用㊂此外,丹参酮ⅡA本身具有活血的功效,能抑制血小板凝集㊁抗血栓形成,也在一定程度上改善了心肌灌注㊂2.4川芎嗪川芎也属于活血化瘀类的药材,同样能治疗脓毒症心肌病瘀血阻滞证㊂在药理学方面,川芎嗪是川芎主要的药理成分,可以抑制炎症,降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α),改善微循环,对心功能有改善作用[14]㊂刘炳炜等[15]研究表明,川芎嗪对脓毒症心肌损害具有保护作用㊂有研究采用左卡尼汀注射液联合丹参川芎嗪注射液治疗脓毒症心肌损伤病人,证实了川芎嗪对于脓毒症引起的心肌伤损具有良好的保护作用[16]㊂2.5姜黄素姜黄多用于活血行气止痛,姜黄素是从姜黄的根茎中提炼出的最主要的有效成分,不仅具有活血化瘀㊁抗血小板聚集的作用,还具有抑制炎性因子㊁清除氧自由基及抗氧化㊁保护脏器的作用[17-18]㊂中医认为,气为血之帅,气机畅通血液也会随着畅通无阻㊂因此,在脓毒症心肌病瘀血证的治疗中,多会加上姜黄等活血化瘀药㊂此外,刘颖等[19]研究发现,姜黄素对于脓毒症大鼠发病后受损的心肌组织细胞具有修复作用,可以保护心功能㊂然而,由于姜黄素的水溶性差,代谢和化学稳定性较低,限制了姜黄素的临床应用,如何提高其稳定性和生物利用率是未来能否有效应用姜黄素治疗脓毒症心肌病的一个关键点㊂3中药汤剂治疗脓毒症心肌病目前,临床上运用中医的整体观念和辨证论治的特点,将中药汤剂与现代医学结合,能更快㊁更有效地治疗脓毒症心肌病㊂3.1黄连解毒汤‘素问㊃阴阳应象大论“指出: 南方生热,热生火,火生苦,苦生心 火热受邪,心病生焉㊂ 故可见外感火热之毒易伤心㊂因此, 清热解毒 是中医学治疗脓毒症心肌病方法之一[20]㊂黄连解毒汤是中医经典方药,由黄芩㊁黄连㊁黄柏㊁栀子4味清热解毒药组成,能清泻三焦火毒之邪㊂在网络药理学研究方面,其主要有抗炎㊁抗菌㊁抗氧化㊁改善脑缺血㊁保护心肌以及胃肠黏膜等作用[21]㊂龙敏等[22]研究发现,黄连解毒汤与西药联合治疗脓毒症心肌损伤不仅可以减轻心肌损伤,保护心肌组织,提高临床疗效,还能降低炎性因子水平,降低病死率㊂3.2升降散‘素问㊃六节脏论“指出 心者,生之本,神之变也,其华在面,其充在血脉㊂ 故可见血脉的通畅对于心脏尤为重要㊂升降散作为治疗温病的经方,由僵蚕㊁姜黄㊁蝉蜕以及大黄组成,其功效主要是升清降浊㊁清热散风㊂在药理研究方面,其能降低毛细血管通透性,抑制非特异性免疫和细胞免疫;改善凝血㊁抗血栓;抑制炎症反应;抗炎性因子㊁清除氧自由基以及抗氧化保护脏器㊂沈芸等[23]研究表明,升降散对脓毒症大鼠心肌具有保护作用㊂由此可见,升降散治疗脓毒症心肌病有一定的疗效㊂3.3补阳还五汤中医认为, 气为血之帅,血为气之母㊂气行则血行,气滞则血瘀㊂ 故气与血相互依存,相互为用㊂在脓毒症心肌病的病机中,正气虚无力运血,可引起瘀血证;而瘀血停滞,又耗伤正气㊂因此,益气扶正㊁活血化瘀是脓毒症心肌病瘀血证和急性虚证的重要治则㊂补阳还五汤是由黄芪等补气药与红花等活血药配伍组成,具有活血而不伤正气,补通相结合的特点㊂在药理学中,其具有抗炎㊁改善脓毒症的心肌损伤等功效[24]㊂邵丹等[25]研究表明,补阳还五汤能改善脓毒症病人免疫抑制状态,对于减轻心肌损伤具有一定的疗效㊂3.4茯苓四逆汤茯苓四逆汤出自‘伤寒论“中 发汗,若下之,病仍不解,烦躁者 ㊂它是温阳育阴㊁活血利水的代表方,多用于治疗脓毒症心肌病中阴阳两虚㊁四肢厥逆的急性虚症㊂方以四逆汤温经回阳,人参益气生津,茯苓益阴㊂在药理学中,其能抑制炎症反应,保护心肌㊂王评等[26]研究表明,茯苓四逆汤对脓毒症大鼠心肌抑制具有良好保护作用㊂黄壑霏等[27]研究发现,茯苓四逆汤能通过负反馈调节TLR-4/NF-κB信号通路,缓解脓毒症引起的心肌抑制㊂3.5大黄黄连泻心汤该方出自‘伤寒论“中 心下痞,按之濡,其脉关上浮者,大黄黄连泻心汤主之 ㊂它由大黄㊁黄连组成,治法为清热解毒,多用于治疗热毒引起的脓毒症心肌病㊂在药理学中,具有抗菌抗炎㊁抗氧化以及提高免疫等作用㊂刘启予等[28]研究表明,大黄黄连泻心汤能够通过多种途径以及多靶点治疗脓毒血症心肌抑制㊂4中药注射液治疗脓毒症心肌病为了更方便地应用中医药治疗疾病,临床上衍生出一些中成药物的静脉制剂,其中以血必净注射液㊁参附注射液㊁参麦注射液应用最为广泛[7]㊂4.1血必净注射液血必净注射液被称为是 菌毒炎并治 的复合药物,是从血府逐瘀汤化裁而来的㊂由红花㊁芍药㊁当归㊁川芎以及丹参5种中草药组成,具有活血化瘀㊁扶正固本以及清热散毒㊁疏通经络的功效㊂在现代药理学研究中,其由约30多种生物活性化合物构成,包括红花黄色素A㊁川芎嗪㊁丹参素㊁阿魏酸等[29],具有抑制血小板聚集㊁改善微循环和凝血功能㊁清除氧自由基㊁调节免疫功能㊁抗氧化㊁抗炎㊁抑菌以及抑制内毒素等作用[30-31]㊂在脓毒症心肌病发病期间,全身炎症反应可能导致微血管内皮损伤,持续低血压和器官衰竭,甚至危及生命[32]㊂有研究表明,血必净注射液能够有效预防脓毒症病人的微循环障碍及血管内皮细胞损伤,极大地改善病人预后[3]㊂目前,国内各大医院的重症监护室(ICU)已广泛采用西医联合血必净注射液治疗脓毒症心肌病[33],对改善脓毒症心肌病治疗效果和预后发挥了有利的影响㊂4.2参附注射液参附注射液是由红参及附子组成的中成药制剂,依据经方参附汤化裁而来,具有温阳补气㊁益气固脱㊁回阳救逆的功效[34]㊂在现代药理学中,其有效成分是人参皂苷及乌头碱[35]㊂研究表明,人参皂苷及乌头碱对多种危重症疾病导致的心肌细胞损伤具有一定的保护作用[36],尤其是在脓毒症心肌病病人心肌抑制的情况下,其能清除细菌内毒素,降低炎症反应,增强心肌收缩力,升高血压,增加心排血量,改善微循环及组织灌注,从而修复受损心肌组织,改善预后,降低病死率[37-40]㊂王翔等[41]研究表明,参附注射液联合糖皮质激素辅助治疗脓毒症疗效显著,能减轻炎症反应,提升免疫力,修复受损心肌组织㊂李莹莹等[42]对脓毒症合并心肌损伤的病人分别使用集束化治疗和集束化加用参附注射液联合治疗,证明参附注射液对于心肌细胞有一定的保护作用㊂因此,参附注射液在脓毒症心肌病的治疗中具有重要的价值㊂4.3参麦注射液参麦注射液组方出自生脉散,方中均有人参㊁麦冬,具有益气养阴生津㊁大补元气固脱之功效㊂现代药理研究证明,其有效成分有人参皂苷㊁麦冬多糖㊁麦冬皂苷㊁麦冬黄酮㊁人参多糖等,具有调节免疫㊁抗氧化应激㊁抗炎以及保护心肌的作用[43]㊂于仁龙[44]研究表明,应用极化液联合参麦注射液治疗可改善脓毒症心肌损害病人的心肌功能㊂何聪等[45]研究发现,参麦注射液对脓毒症心肌损伤病人心肌可起到一定的保护作用㊂5小结综上所述,许多研究表明中医药治疗脓毒症心肌病有一定优势,为未来中西医协同治疗脓毒症心肌病提供了新的思路及理论依据㊂但目前许多中药干预脓毒症心肌病作用的研究仍局限于基础研究,中药方剂治疗脓毒症心肌病需要大样本的临床随机对照研究去获得更好的循证医学证据,国内也缺少相应的临床数据及诊疗经验;加之脓毒症心肌病本身的特异性等问题都需要大量临床试验进一步深入研究㊂未来不仅需要更好地利用现代技术进一步研究中医药对脓毒症心肌病的干预机制,如何更合理地通过辨证论治将中医药与现代医学相结合治疗脓毒症心肌病是未来需要继续关注和努力的方向㊂参考文献:[1]FLEISCHMANN 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脓毒症心肌病的发病机制研究进展
基金项目：南京市医学科技发展基金资助项目（ＹＫＫ２０１３０）通信作者：李灼，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｚｈｕｏ２００４＠１２６．ｃｏｍ脓毒症心肌病的发病机制研究进展李心瑶 陈俊 李灼（南京医科大学附属儿童医院急诊／重症医学科，江苏南京２１０００８）【摘要】脓毒症是宿主对感染的反应失调而导致威胁生命的器官功能障碍，脓毒症心肌病是严重脓毒症和脓毒性休克的并发症，死亡率高，预后不良，但目前脓毒症心肌病的病理生理机制暂不明确，尚无针对性的治疗措施。
现总结目前关于脓毒症引起心肌功能障碍相关机制的研究现状，为未来的研究和干预方向提供新思路。
【关键词】脓毒症心肌病；损伤相关分子模式；病原体相关分子模式；线粒体功能障碍；铁死亡；细胞焦亡【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０１ ０１２ＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＳｅｐｔｉｃＣａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙＬＩＸｉｎｙａｏ，ＣＨＥＮＪｕｎ，ＬＩＺｈｕｏ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｍｅｒｇｅｎｃｙ／ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅ，Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００８，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｓｅｐｓｉｓｉｓａｌｉｆｅ ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇｏｒｇａｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｔｈｅｈｏｓｔ’ｓｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｓｅｐｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｉｓａｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｅｖｅｒｅｓｅｐｓｉｓａｎｄｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ，ｗｉｔｈｈｉｇｈｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｓｅｐｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｉｓｃｕｒｒｅｎｔｌｙｕｎｃｌｅａｒ，ａｎｄｔｈｅｒｅｉｓｎｏｔａｒｇｅｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅａｓｕｒｅ．Ｔｈｅｐｕｒｐｏｓｅｏｆｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｉｓｔｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｓｅｐｓｉｓ，ａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｆｕｔｕｒｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｄｉｒｅｃｔｉｏｎ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｓｅｐｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ；Ｄａｍａｇｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ；Ｐａｔｈｏｇｅｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ；Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ；Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ；Ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ ２０１６年第三次脓毒症与脓毒性休克定义的国际共识［１］将脓毒症定义为宿主对感染的反应失调而导致威胁生命的器官功能障碍。
脓毒血症心肌抑制
脓毒症心肌抑制的临床表现及发病机制研究进展脓毒症是感染后导致的全身性炎症反应，可出现多器官功能衰竭，严重脓毒症和脓毒性休克是非心脏重症患者死亡的主要原因。
研究显示，脓毒症病死率为27%，约40% 脓毒症患者可出现心脏功能紊乱；心肌抑制患者在最初24 h 内接受了更多的液体复苏，病死率明显高于无心肌抑制患者，当出现脓毒症心肌抑制时病死率上升至70%。
因此脓毒症诱导的心肌抑制是脓毒症死亡的主要因素，但至今其发病机制仍未明确。
本文就其临床表现及可能发病机制进行综述。
1 脓毒症心肌抑制的特点脓毒性休克早期表现为暖休克，即高动力代谢、心排血量(CO) 增加、外周血管阻力降低、心动过速等；此后约3/4 患者出现低动力学表现，即左室射血分数(LVEF) 下降、心室扩张。
当脓毒症诱发心肌抑制而未出现心肌结构改变时，称之为脓毒性心肌病。
心肌抑制具有以下特点：①尽管儿茶酚胺水平上升，但CO 突然下降；②液体复苏后血压反而突然下降；③突然出现可逆性的LVEF 下降；④突然出现双侧心室扩张。
2 脓毒症心肌抑制的流行病学研究心肌抑制与急性心力衰竭（心衰）具有类似的临床表现。
作为二者的重要诱发因素，感染诱发心衰和脓毒症心肌抑制的患者并非同一群体，没有心衰病史的脓毒症患者更易发展为心肌抑制。
心肌抑制的诊断率与评估的时间以及心血管复苏的程度有关。
研究发现心肌抑制发生率在脓毒性休克最初6h 为20%，而在1-3d 时升至60%。
3 脓毒症心肌抑制的临床表现3.1 超声心动的改变：随着超声心动的检查，更多的研究指标用于描述脓毒症心肌抑制的表现。
3.2 LVEF：休克持续超过48 h 者，24% - 44% 出现左心室收缩功能障碍。
脓毒症患者心肌抑制程度根据LVEF 分为：①轻度：0.40< LVE F≤0.50;②中度：0.30但是存活患者的低LVEF 是可逆转的，7- 10 d 可完全恢复至正常范围内。
研究显示，在最初的液体复苏阶段，高动力状态下LVEF>0.55 是脓毒症的独立危险因素；从这一点说明，低LVEF 反而是对机体的一种保护措施。
β１_受体阻滞剂防治脓毒症心肌病作用的研究进展
㊀㊀［摘要］㊀脓毒症心肌病是脓毒症引起的可逆性心肌损伤，是一种非缺血性急性心功能障碍，可显著增加脓毒症患者的病死率㊂β１受体阻滞剂具有抗应激㊁抗氧化㊁调节免疫和抑制细胞死亡及保护心肌的作用㊂该文对β１受体阻滞剂防治脓毒症心肌病作用的研究进展作一综述㊂㊀㊀［关键词］㊀脓毒症；㊀脓毒症心肌病；㊀β１受体阻滞剂；㊀艾司洛尔；㊀药理作用㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ４５３ ９㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２４）０２－０２２７－０６㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２４．０２．２０Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆβ１⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒｓｏｎｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｅｐｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉｏ⁃ｍｙｏｐａｔｈｙ㊀ＨＵＳｈｅｎｇｈｕｉ１，ＹＡＯＬｉｙｉｎｇ１，ＷＥＩＷｅｉ２，ＧＡＯＹａｎ２．１．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌ，ｔｈｅＦｏｕｒｔｈＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ１５０００１，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅＦｏｕｒｔｈＡｆｆｉｌｉ⁃ａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ１５０００１，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｓｅｐｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ（ＳＩＣ）ｉｓａｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｊｕｒｙｃａｕｓｅｄｂｙｓｅｐｓｉｓ．Ｉｔｉｓａｎｏｎ⁃ｉｓｃｈｅｍｉｃａｃｕｔｅｃａｒｄｉａｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｔｈａｔｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅｏｆｓｅｐｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄβ１⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒｓｈａｖｅａｎｔｉ⁃ｓｔｒｅｓｓ，ａｎｔｉ⁃ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｉｍｍｕｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｓ，ａｎｄｈａｖｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｐｒｏｔｅｃ⁃ｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆβ１⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒｓｏｎｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＳＩＣ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｓｅｐｓｉｓ；㊀Ｓｅｐｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ（ＳＩＣ）；㊀β１⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒ；㊀Ｅｓｍｏｌｏｌ；㊀Ｐｈａｒｍａ⁃ｃｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔ㊀㊀脓毒症心肌病（ｓｅｐｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ，ＳＩＣ）是脓毒症所致的常见并发症之一，其特点是可逆性的心脏功能抑制㊂近年来，虽然ＳＩＣ发生率在各项研究结果中差异较大，但预后结论渐渐趋于一致：脓毒症早期发生心脏功能障碍可显著增加患者不良结局和病死率［１］㊂如何早期诊断和治疗ＳＩＣ，有效抑制疾病的演变过程，降低患者死亡风险，是现代医学亟待解决的问题之一㊂以机制为出发点，探寻特异有效的治疗药物是ＳＩＣ的关键研究方向之一㊂ＳＩＣ涉及交感神经亢进㊁炎症反应㊁免疫抑制㊁线粒体损伤以及细胞死亡等多种机制，机制之间相互诱导，相互促进，形成恶性循环，最终导致心脏等器官功能障碍［２］㊂研究显示，β１受体阻滞剂治疗ＳＩＣ有多种优点，其同时针对氧化应激㊁炎症和免疫反应以及细胞死亡等多种靶点，可以有效抑制脓毒症心肌损伤，维持心脏功能，提高患者生存率，但因其负性肌力作用在ＳＩＣ中未被广泛使用㊂为进一步研究和规范的临床应用提供帮助，本文对β１受体阻滞剂防治ＳＩＣ作用的研究进展综述如下㊂１㊀ＳＩＣ的发病机制１ １㊀交感神经过度活化㊀交感神经激活发生于脓毒症早期，贯穿于脓毒症多脏器损伤过程中㊂持续过度的交感神经激活与患者的不良预后显著相关［３］㊂当脓毒症和ＳＩＣ发生时，机体处于应激状态，交感－肾上腺髓质系统被持续激活，产生释放大量儿茶酚胺㊂β１受体主要表达于心肌细胞膜上，参与心脏功能调节㊂当儿茶酚胺作用于心脏β１受体时，可增加心率和心脏做功，进而发生氧耗竭㊂当儿茶酚胺与免疫细胞表面β受体结合时，激活Ｇ蛋白信号通路使核因子⁃κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ⁃κＢ，ＮＦ⁃κＢ）易位，发生炎症反应和过度凋亡等生物学行为，多种促炎细胞因子如白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）⁃６㊁肿瘤坏死因子⁃α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α，ＴＮＦ⁃α）被释放到循环血液中，促进机体炎症级联反应［４］㊂高浓度的儿茶酚胺激活Ｇβγ／ＰＩ３Ｋ信号通路抑制Ａｋｔ磷酸化，可导致免疫和心肌细胞凋亡，损害机体免疫防御能力，抑制免疫反应并加重心脏炎症细胞浸润［５］㊂持续的肾上腺素能刺激下调β１受体敏感性和功能，改变心脏受体比例，不利于内外源性儿茶酚胺维持循环，与死亡风险升高相关㊂心脏功能主要依赖于交感神经和迷走神经调节，通过β⁃肾上腺素能受体阻断能调节交感神经的兴奋，平衡交感神经和迷走神经功能，优化心脏β受体表达，拮抗儿茶酚胺毒性作用，减弱这种高肾上腺素能反应，进而提高心室工作效率，增加心输出量［６］㊂显著上调α１肾上腺素受体，有助于静脉回流，增加心室前负荷，从而增加心脏每搏量㊂β１受体阻滞剂可增加内皮细胞对儿茶酚胺敏感性，提高血管张力，有利于稳定血流动力学参数［７］㊂β１受体阻滞剂可通过改善心脏和血管功能进而改善血流动力学效应，还具有调节非血流动力学效应作用，如平衡机体抗炎和炎症状态㊁减少自由基产生㊁维持组织器官功能等㊂１ ２㊀炎症反应失控㊀炎症反应失控是发生脓毒症心肌抑制的关键机制之一，失控的炎症反应可抑制心脏兴奋收缩相关基因的表达，阻断心肌细胞ＰＫＡ通路，继而减少细胞内肌球蛋白重链７Ｂ收缩蛋白含量，最终导致心脏收缩功能障碍［８］㊂发生脓毒症时，大量病原体相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰｓ）［如脂多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）㊁细菌ＤＮＡ㊁病原体脂蛋白等］和损伤相关分子模式（ｄａｍａｇｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ，ＤＡＭＰｓ）［细胞外组蛋白㊁线粒体源性ＰＡＭＰｓ㊁高迁徙率族蛋白Ｂ１等］与免疫细胞和心肌细胞表面Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）特异性结合，激活细胞内信号转导通路ＮＦ⁃κＢ㊁ｐ３８／ＭＡＰＫ㊁ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３㊁ＳＴＩＮＧ／ＩＲＦ３等，触发炎症级联反应，爆发式产生各种损伤因子（如ＩＬ⁃６㊁ＩＬ⁃１８㊁ＴＮＦ⁃α㊁补体等）㊂各种损伤因子正反馈调控炎症和免疫，诱导一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ，ＮＯ）和活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）等心肌抑制物质大量产生释放，加重组织器官结构破坏和功能障碍［９］㊂如ＩＬ⁃１８诱导其他损伤因子进一步产生释放，破坏Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞免疫平衡，促进淋巴细胞凋亡，损害机体凝血功能，进而损害心脏［１０］㊂ＩＬ⁃６㊁ＮＯ等心肌抑制物质促进ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３通路相关蛋白表达，直接或间接增加心肌细胞死亡，加重脓毒症心功能障碍［１１］㊂１ ３㊀凝血功能紊乱㊀凝血功能紊乱与ＳＩＣ的发生㊁发展密切相关㊂凝血功能紊乱与炎症反应相互影响，形成复杂的网络交叉通路，引发脓毒症心脏等器官衰竭，增加患者死亡风险［１２］㊂脓毒症引发的凝血功能紊乱包括凝血功能的异常激活㊁生理性抗凝功能（如抗凝血酶Ⅲ㊁蛋白Ｃ系统等）受损以及纤溶系统的抑制等，微血管广泛微血栓形成，最终加重心肌损伤，引发脓毒症心功能障碍㊂有研究显示，通过阻断ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３信号通路，抑制脓毒症炎症风暴，可以间接地调节凝血功能，减轻血管内皮损伤和脓毒症心肌损伤，改善预后［１３］㊂这些研究仍缺乏大量临床数据支持，需要进一步研究探讨㊂１ ４㊀线粒体损伤和三磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＴＰ）生产减少㊀线粒体是细胞能量代谢和生物发生的调控中心，ＳＩＣ线粒体损伤可直接导致心肌抑制㊂ＳＩＣ线粒体损伤主要表现为ＲＯＳ超载㊁线粒体膜电位下降㊁ＡＴＰ生成减少以及线粒体自噬减少等［１４］㊂炎症因子可致ＲＯＳ和ＮＯ增加，损害心肌细胞抗氧化系统［超氧化物歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）㊁谷胱甘肽（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，ＧＳＨ）㊁谷胱甘肽过氧化物酶（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＧＰＸ）等］，导致氧化和抗氧化系统失衡㊂超载的ＲＯＳ和ＮＯ使线粒体膜失去电位梯度，干扰电子传递链，氧化磷酸化受损，ＡＴＰ生成减少㊂ＲＯＳ超负荷还会损害线粒体内蛋白质和脂质，促进细胞色素Ｃ（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＣ，ＣｙｓＣ）释放，进一步损伤内质网等其他微细结构，促进胞内肌钙蛋白磷酸化，最终影响胞内钙离子水平和降低肌丝钙敏感性，影响心室收缩和舒张功能㊂ＣｙｓＣ启动了天冬氨酸蛋白水解酶（ｃａｓｐａｓｅ）诱导的细胞凋亡级联反应，导致心肌细胞凋亡㊂脓毒症导致心肌抑制时，线粒体自噬不足，无法及时清除损伤㊁衰老的线粒体，使ＲＯＳ㊁ＮＯ等心肌抑制物质进一步蓄积，加重心肌抑制㊂而使用线粒体自噬诱导剂以增加线粒体自噬，可改善线粒体功能，并减轻脓毒症心肌抑制程度［１５］㊂１ ５㊀细胞死亡㊀脓毒症期间发生的细胞死亡方式包括经典的细胞凋亡㊁细胞焦亡㊁坏死性凋亡以及自噬相关凋亡细胞死亡等［１６］㊂脓毒症细胞凋亡的启动和执行主要依靠线粒体和外源性凋亡途径，胞内刺激因素（氧化应激㊁钙超载㊁ＤＮＡ损伤等）和细胞外应激信号（ＴＮＦ⁃α㊁Ｆａｓ配体和ＴＮＦ相关凋亡诱导配体）与相应受体特异性结合，激活酶ｃａｓｐａｓｅ⁃３㊁ｃａｓｐａｓｅ⁃６㊁ｃａｓｐａｓｅ⁃７，导致细胞肌丝蛋白裂解，最终导致细胞凋亡［１７］㊂细胞凋亡释放焦亡启动信号，激活ＮＯＤ样受体蛋白３（ＮＯＤ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３，ＮＬＲＰ３）炎症小体㊁ｃａｓｐａｓｅ⁃１和ＩＬ⁃１β，使细胞膜孔道异常开放，胞内ＤＡＭＰｓ释放，促进细胞焦亡并加重炎症反应㊂研究发现ＩＬ⁃１β可致肌细胞肌球蛋白萎缩，直接损害心室收缩和舒张功能，导致脓毒症心肌抑制㊂通过抑制ＮＬＲＰ３／ＩＬ⁃１β通路，进而抑制细胞焦亡经典通路，有效减少ｃａｓｐａｓｅ⁃１和ＩＬ⁃１β等有害介质产生，是从机制出发的有效治疗脓毒症心肌抑制方法之一［１８］㊂铁死亡是一种区别于凋亡的铁依赖性和过氧化驱动的调节性细胞死亡，在脓毒症及其器官功能衰竭过程中发挥作用㊂该致病机制及相关治疗靶点是近年来的研究热点㊂脓毒症发生心肌抑制时，氧化应激㊁炎症反应等都会导致ＧＳＨ耗竭和ＧＰＸ４表达下调，以及铁含量和致死脂质过氧化物水平增加，从而诱导心肌细胞发生铁死亡，加重心肌损伤，导致心功能丧失［１９⁃２０］㊂心肌细胞自噬与炎症有关㊂研究发现，脓毒症发生时，炎症风暴会明显提高心肌细胞自噬相关蛋白ＬＣ３和Ｂｅｃｌｉｎ⁃１的表达，继而增加心肌细胞自噬，抑制心功能［２１］㊂适当的细胞自噬可促进树突状细胞㊁Ｂ细胞等免疫细胞的发育和分化，从而增强机体免疫，可抵抗脓毒症的免疫麻痹，而线粒体自噬可以及时清除受损的线粒体，减轻心脏氧化损伤和炎症刺激［２２］㊂因此，平衡免疫和心肌细胞自噬状态，是未来自噬相关靶点研究难题之一㊂２㊀β１受体阻滞剂防治ＳＩＣ的作用机制２ １㊀艾司洛尔防治ＳＩＣ的作用㊀β１受体阻滞剂广泛用于心血管系统疾病，与抑制心室重塑，提高患者生存质量和改善预后有关㊂超短效β１受体阻滞剂是一种良好的控制心率药物，其中艾司洛尔的使用风险较低㊂艾司洛尔作为选择性超短效β１受体阻滞剂，可在１ｍｉｎ内起效，半衰期短，通过红细胞代谢，不影响肝肾功能，所产生的负性肌力作用基本能通过停药或者放慢输注速度而消除，更适用于重症患者［２３］㊂研究证实，患者在患脓毒症前服用β１受体阻滞剂，可显著改善预后［２４］㊂这为β１受体阻滞剂治疗脓毒症心肌抑制提供了前瞻性评估㊂Ｈａｓｅｇａｗａ等［２５］指出β１受体阻滞剂对脓毒症性休克患者预后有益，且发现艾司洛尔对患者生存率的影响比其他β１受体阻滞剂更有优势㊂拮抗交感神经兴奋如前所述，交感神经亢进在ＳＩＣ时持续存在，儿茶酚胺蓄积可增加心肌耗氧，造成组织灌注不足和代谢紊乱㊂艾司洛尔可直接拮抗儿茶酚胺毒性作用，逆转上述交感神经兴奋作用㊂在临床上，用来快速控制心率是艾司洛尔最常见的作用，降低心率可增加心脏前负荷，促进毛细血管新生，增加心肌组织灌注和氧供㊂刘欢［２６］研究发现，经艾司洛尔控制心率后，脓毒症患者的２８ｄ病死率降低，ＩＣＵ住院时间减少㊂Ａｂｏａｂ等［２７］在动物实验中发现，艾司洛尔可显著降低内毒素刺激后交感神经活性和间接增加迷走神经张力，继而产生有益的心脏效应，提高心室效率㊂交感神经能促进炎症反应，艾司洛尔拮抗交感神经兴奋后可同时产生抗炎作用㊂２ ２㊀调节炎症和免疫反应㊀循环炎症因子水平与ＳＩＣ严重程度密切相关，及时控制炎症反应，降低循环系统中炎症水平对防治脓毒症心脏等器官功能障碍至关重要㊂学者在腹腔感染的脓毒症模型中发现，经艾司洛尔治疗后，大鼠心肌酶水平降低和心肌炎症细胞浸润程度减轻，其作用机制是艾司洛尔降低血清致炎因子（如ＩＬ⁃６和ＴＮＦ⁃α）水平，提高抗炎因子ＩＬ⁃１０水平，说明艾司洛尔平衡了脓毒症机体炎症和抗炎状态，保护了心肌结构，且这种抗炎作用与剂量呈正相关㊂这在临床也得到了证实［２８⁃２９］㊂武冬等［３０］的研究进一步明确了炎症和凋亡与ＴＬＲ⁃４／ＮＦ⁃κＢ／ｐ５３通路密切相关，艾司洛尔通过抑制ＴＬＲ⁃４／ＮＦ⁃κＢ通路可以有效发挥抗炎和抗凋亡作用㊂ＩＬ⁃６／ＳＴＡＴ３在脓毒症过程中处于激活状态，与炎症㊁凝血功能和细胞死亡等多种机制有关㊂研究提示，ＩＬ⁃６／ＳＴＡＴ３通路通过调节线粒体相关内质网膜（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｅｓ，ＭＡＭｓ）上的蛋白ＦＵＮＤＣ１，进而干扰ＭＡＭｓ的形成，在ＬＰＳ诱导的心肌功能障碍中起关键作用［３１］㊂张欣桐等［３２］指出艾司洛尔作用于ＩＬ⁃６／ＳＴＡＴ３信号通路，发挥对脓毒症急性肝损伤的保护作用㊂目前尚没有直接数据说明艾司洛尔与ＦＵＮＤＣ１相关ＭＡＭｓ是否存在联系，但是艾司洛尔通过ＳＴＡＴ３通路，调节炎症㊁凝血等多种机制，从而改善脓毒症心功能的优点可以证实㊂艾司洛尔可稳定免疫功能㊂Ｄｕｒａｎｄ等［３３］的研究显示，激活β１受体可抑制脓毒症免疫反应，导致免疫麻痹㊂而艾司洛尔阻断β１受体后，脓毒症大鼠体内损伤因子水平整体下降，大鼠脾脏ＣＤ４＋Ｔ细胞和调节性Ｔ淋巴细胞比例得以恢复，ＣＤ４＋Ｔ细胞的增殖能力也得到了维持，提高了心室效率㊂Ｍａ等［３４］发现艾司洛尔显著减少Ｔ淋巴细胞凋亡且恢复Ｔｈ２／Ｔｈ１比率，原因是艾司洛尔作用于Ａｋｔ／Ｂｃｌ⁃２／ｃａｓｐａｓｅ⁃３通路，提高了机体免疫能力㊂该实验指出低剂量艾司洛尔在ＳＩＣ防治中具有更明显的免疫调节效应，这与之前艾司洛尔抗炎和免疫调节作用具有剂量依赖特点的数据相矛盾㊂有研究证实，抑制脓毒症炎症反应可能有助于预防血栓形成，并控制病情，防止病情恶化［３５］㊂艾司洛尔可通过调控多条炎症通路，间接稳定脓毒症凝血系统㊂艾司洛尔是否直接调控凝血功能和具体机制尚未明确㊂２ ３㊀调控线粒体氧化应激损伤㊀线粒体功能状态是心肌氧利用障碍的主要决定因素㊂一项动物实验显示，艾司洛尔组的脓毒症大鼠心肌ＳＯＤ含量和抗凋亡蛋白Ｂｃｌ⁃２水平升高，而心肌丙二醛含量和ｃａｓｐａｓｅ⁃３㊁Ｂａｘ等促凋亡蛋白减少，并在电子显微镜下观察到艾司洛尔治疗后的心肌线粒体超微结构损伤减轻，说明艾司洛尔抑制了线粒体氧化应激，减轻了线粒体损伤，增强了抗氧化防御能力以及抗凋亡作用［３６］㊂另一项实验发现，艾司洛尔剂量依赖式地提高了脓毒症小鼠心肌细胞线粒体膜电位，增强了氧化还原酶活性，且减少了诱导型一氧化氮合酶产生，从而增加了ＡＴＰ生成及减少了ＲＯＳ㊁ＮＯ等心肌抑制物质产生，增强了线粒体呼吸，增加了心脏氧供给和减少了心肌损伤［３０］㊂适当的线粒体自噬能保证线粒体质量，稳定线粒体功能㊂Ｂｅｃｌｉｎ⁃１自噬靶点治疗在脓毒症及脓毒症心脏损伤治疗中有很大潜力，Ｂｅｃｌｉｎ⁃１可通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）信号转导增加线粒体自噬体数量，预防脓毒症继发性器官损伤［３７］㊂Ｌｉｕ等［３８］的研究指出，经艾司洛尔处理后，脓毒症大鼠心肌损伤降低，原因是艾司洛尔适当增加了自噬相关蛋白的表达，即通过Ｂｅｃｌｉｎ⁃１靶向治疗，保证线粒体稳态以及抑制炎症反应，从而减轻心脏损伤㊂２ ４㊀减少细胞死亡㊀艾司洛尔可减少细胞凋亡，从而减轻ＬＰＳ引起的心脏功能损害，其中机制与艾司洛尔抑制ＪＮＫ和ｐ３８活化有关［６］㊂ＪＮＫ和ｐ３８是炎症和凋亡的重要调控因子，抑制其活化可显著降低体内细胞因子（如ＴＮＦ⁃α）水平，进而有效抑制细胞外凋亡途径㊂另外，艾司洛尔通过保护线粒体可阻断线粒体凋亡途径，进一步减少心肌细胞凋亡㊂艾司洛尔抑制凋亡的同时减弱了ＮＬＲＰ３炎症小体的启动信号，进而阻断ＮＬＲＰ３／ｃａｓｐａｓｅ⁃１／ＧＳＤＭＤ通路，发挥抗细胞焦亡作用，且作用于上游靶点的艾司洛尔同时拮抗了下游的ＩＬ⁃１β及ＩＬ⁃１８，具有更好的抗焦亡作用，并改善小鼠的短期预后［３９］㊂艾司洛尔亦参与了脓毒症铁死亡调控，其通过抗炎㊁抗氧化应激等作用，可减少炎症介质和ＲＯＳ产生释放，阻止心肌细胞发生铁死亡［１９］㊂另外，通过ＳＴＡＴ３信号通路调节ＧＳＨ和ＧＰＸ４等表达，艾司洛尔可能减少胞内铁蓄积，进而减少心肌细胞发生铁死亡，抑制败血症心肌损伤［２０］㊂以上证据表明，艾司洛尔参与调节ＳＩＣ细胞死亡的多种机制，从而减少细胞死亡，维持心脏功能㊂２ ５㊀对心肌收缩力和血流动力学的影响㊀β１受体阻滞剂降低血压和负性肌力作用使其在脓毒症心肌抑制的治疗中受到广泛争议，临床医师始终担忧艾司洛尔治疗感染性休克的安全性㊂一项纳入１４项随机对照研究的Ｍｅｔａ分析表示［４０］，艾司洛尔控制心率后，脓毒症休克患者平均动脉压㊁心指数以及每搏输出量指数均无明显变化，但没有明确艾司洛尔控制心率的合适区间㊂大多数学者认为，利用艾司洛尔将心率控制在８０ １００次／ｍｉｎ之间，才有利于平衡其获益和损害［４１］㊂艾司洛尔已被证明具有通过心脏和血管改善血流动力学效应功能㊂Ｌｉｕ等［４２］研究进一步证实了艾司洛尔和微循环之间的联系：艾司洛尔对心肌组织灌注和氧代谢具有积极影响，重新耦合了心室－动脉，并恢复心肌组织 血管瀑布 现象，进而改善微循环㊂上述为小样本实验研究的结果，未来仍需多中心㊁大规模㊁高质量的随机对照试验证实㊂有研究指出，过早运用β１受体阻滞剂，会影响脓毒症心脏的代偿，反而降低心指数和组织灌注压［４３］㊂因此，学者建议在对脓毒症休克患者进行充分的液体复苏后给予艾司洛尔缓慢滴定，以避免在脓毒症代偿期给药引起的不良结局㊂２ ６㊀艾司洛尔给药方案㊀艾司洛尔给药方式（是否给予负荷剂量）㊁疗程以及停药时机等给药方案尚缺乏统一认识㊂大部分实验研究给药初始剂量是基于体重的给药剂量（最常见的是０ ０５ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｍｉｎ－１）或标准给药（最常见的是２５ｍｇ／ｈ）滴定至心率降低２０％或心率７０ １００次／ｍｉｎ，考虑到其负性肌力作用，艾司洛尔的给药应从低剂量开始，缓慢滴定给药，并根据患者血流动力学指标调节给药速度㊂此外，临床上运用艾司洛尔应该综合评判患者临床特点㊁基础疾病㊁病情严重程度，并遵从个体化原则㊂３㊀结语综上所述，脓毒症患者早期容易新发心功能障碍㊂心脏的维护与改善脓毒症患者结局有重要关系㊂在ＳＩＣ的治疗中，除了进行充分的液体复苏㊁抗感染以及血管活性药治疗等必要措施外，针对心脏的优势保护对降低患者病死率有重要作用㊂β１受体阻滞剂在脓毒症等危重疾病的治疗中有一定的前景㊂相对于改善血流动力学效果而言，其对非血流动力学效应的影响更显著㊂其针对炎症和免疫反应㊁氧化应激㊁线粒体损伤以及细胞死亡等发生机制防治ＳＩＣ，具有多途径㊁多靶点㊁多层次的优点㊂临床应用应积极加强监测心功能，权衡艾司洛尔为患者预后带来的获益和损害，对ＳＩＣ患者进行适时㊁适量的β１受体阻滞剂干预㊂参考文献［１］ＬｉｎＨ，ＷａｎｇＷ，ＬｅｅＭ，ｅｔａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｓｅｐｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ：ｂａｓｉｃｓｃｉｅｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｒｅｓｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０２０，１１：２１０．［２］ＢｉＣＦ，ＬｉｕＪ，ＹａｎｇＬＳ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｓｅｐｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＪＩｎｆｌａｍｍＲｅｓ，２０２２，１５：４２７５－４２９０．［３］ＢｅｒｇｍａｎｎＭ，ＳａｕｔｎｅｒＴ．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｖａｓｏａｃｔｉｖｅｃａｔ⁃ｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ［Ｊ］．ＷｉｅｎＫｌｉｎＷｏｃｈｅｎｓｃｈｒ，２００２，１１４（１７⁃１８）：７５２－７６１．［４］ＡｎｉｎａｔＣ，ＳｅｇｕｉｎＰ，ＤｅｓｃｈｅｅｍａｅｋｅｒＰＮ，ｅｔａｌ．Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓｉｎｄｕｃｅａｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００８，３６（３）：８４８－８５４．［５］李㊀超，刘㊀军，吴允孚．儿茶酚胺免疫调节效应的研究进展［Ｊ］．中华危重病急救医学，２０１９，３１（１０）：１２９５－１２９８．［６］ＷａｎｇＺ，ＷｕＱ，ＮｉｅＸ，ｅｔａｌ．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｏｆｅｓｍｏｌｏｌａｔｔｅｎｕａｔｅｓｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＳｕｒｇＲｅｓ，２０１６，２００（１）：２８３－２８９．［７］ＫｉｍｍｏｕｎＡ，ＬｏｕｉｓＨ，ＡｌＫａｔｔａｎｉＮ，ｅｔａｌ．β１⁃Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｃａｒｄｉａｃａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２０１５，４３（９）：ｅ３３２－ｅ３４０．［８］ＸｅｒｒｉＡ，ＧａｌｌａｒｄｏＦ，ＫｏｂｅｒＦ，ｅｔａｌ．Ｆｅｍａｌｅｈｏｒｍｏｎｅｓｐｒｅｖｅｎｔｓｅｐｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉａｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ａｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０２２，１２（１）：４９３９．［９］高薇薇，王㊀枭，关㊀鹏，等．ｃＧＡＳ⁃ＳＴＩＮＧ信号通路与脓毒症肠屏障功能障碍相关性的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（１）：１０２－１０６．［１０］黄雨晴，廖品琥．ＩＬ⁃１８与脓毒症关系的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０１８，１１（５）：５０３－５０７．［１１］ＺｈｅｎＧ，ＬｉａｎｇＷ，ＪｉａＨ，ｅｔａｌ．Ｍｅｌａｔｏｎｉｎｒｅｌｉｅｖｅｓｓｅｐｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｊｕｒｙｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＭｉｎｅｒｖａＭｅｄ，２０２２，１１３（６）：９８３－９８９．［１２］ＵｈｅｌＦ，Ｐｅｔｅｒｓ⁃ＳｅｎｇｅｒｓＨ，ＦａｌａｈｉＦ，ｅｔａｌ．Ｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｈｏｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｒａｎｓｉｅｎｔａｎｄｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｉｎｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｐｓｉｓ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄ，２０２０，４６（８）：１５７６－１５８９．［１３］ＬｕＹ，ＬｉＤ，ＨｕａｎｇＹ，ｅｔａｌ．ＰｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｅｕｐａｔｉｌｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｓｅｐｓｉｓｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＪＩｎｆｌａｍｍＲｅｓ，２０２３，１６：１０２７－１０４２．［１４］ＬｉｕＳ，ＣｈｏｎｇＷ．ＲｏｌｅｓｏｆｌｎｃＲＮＡｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓ⁃ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｓｅｐｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２１，１２：８０２０８５．［１５］ＷａｎｇＹ，ＪａｓｐｅｒＨ，ＴｏａｎＳ，ｅｔａｌ．Ｍｉｔｏｐｈａｇｙｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓｔｈｅｍｉｔｏ⁃ｃｈｏｎｄｒｉａｌｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏａｔｔｅｎｕａｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＲｅｄｏｘＢｉｏｌ，２０２１，４５：１０２０４９．［１６］ＭａｌｌａｒｐｕＣＳ，ＰｏｎｎａｎａＭ，ＰｒａｓａｄＳ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔｃｅｌｌｄｅａｔｈｍａｒｋｅｒｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｉｎｃｒｉｔｉｃａｌｃａｒｅｐａｔｉｅｎｔｓｕｒｖｉｖｏｒｓｄｉａｇｎｏｓｅｄｗｉｔｈｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．ＩｍｍｕｎｏｌＬｅｔｔ，２０２１，２３１：１－１０．［１７］ＺｈａｎｇＧ，ＤｏｎｇＤ，ＷａｎＸ，ｅｔａｌ．Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｄｅａｔｈｉｎｓｅｐｓｉｓ：ｍｅｃｈ⁃ａｎｉｓｍｓａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ（ｒｅｖｉｅｗ）［Ｊ］．ＭｏｌＭｅｄＲｅｐ，２０２２，２６（２）：２５７．［１８］ＢｕｓｃｈＫ，ＫｎｙＭ，ＨｕａｎｇＮ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮＬＲＰ３／ＩＬ⁃１βａｘｉｓｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｓｅｐｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＪＣａｃｈｅｘｉａＳａｒｃｏｐｅｎｉａＭｕｓｃｌｅ，２０２１，１２（６）：１６５３－１６６８．［１９］ＬｉｕＣ，ＺｏｕＱ，ＴａｎｇＨ，ｅｔａｌ．Ｍｅｌａｎｉｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓａｌｌｅｖｉａｔｅｓｅｐｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｊｕｒｙｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａ⁃ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏａｃｔＭａｔｅｒ，２０２２，２４：３１３－３２１．［２０］ＳｕｎＨ，ＣｈｅｎＤ，ＸｉｎＷ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｓａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙｔｏｔｒｅａｔｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０２３，１４：１１４６６５１．［２１］ＨｏｌｌｅｎｂｅｒｇＳＭ，ＳｉｎｇｅｒＭ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｓｅｐｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉｏ⁃ｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＣａｒｄｉｏｌ，２０２１，１８（６）：４２４－４３４．［２２］ＹｉｎＸ，ＸｉｎＨ，ＭａｏＳ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｓｅｐｓｉｓ：ｐｒｏ⁃ｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｉｎｊｕｒｙｔｏｏｒｇａｎｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈｙｓｉｏｌ，２０１９，１０：１０７１．［２３］ＮｉＣ，ＰｅｉＬ，ＺｈｏｕＭ，ｅｔａｌ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｅｓｍｏｌｏｌｔｏｃｏｎｔｒｏｌｈｅａｒｔｒａｔｅａｎｄａｒｔｉｆｉｃｉａｌｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｒａｐｉｄｚｅｒｏ⁃ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎｅｍｅｒｇｅｎｃｙｃｏｒｏｎａｒｙＣＴＡ［Ｊ］．ＪＨｅａｌｔｈｃＥｎｇ，２０２２，２０２２：７３６３５８９．［２４］ＴａｎＫ，ＨａｒａｚｉｍＭ，ＳｉｍｐｓｏｎＡ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｅｍｏｒ⁃ｂｉｄｂｅｔａ⁃ｂｌｏｃｋｅｒｅｘｐｏｓｕｒｅａｎｄｓｅｐｓｉｓｏｕｔｃｏｍｅｓ ｔｈｅｂｅｔａ⁃ｂｌｏｃｋｅｒｓｉｎＥｕｒｏｐｅａｎａｎｄＡｕｓｔｒａｌｉａｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎｓｅｐｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ（ＢＥＡＳＴ）ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２０２１，４９（９）：１４９３－１５０３．［２５］ＨａｓｅｇａｗａＤ，ＳａｔｏＲ，ＮｉｓｈｉｄａＯ．β１⁃ｂｌｏｃｋｅｒｉｎｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．ＪＩｎｔｅｎ⁃ｓｉｖｅＣａｒｅ，２０２１，９（１）：３９．［２６］刘㊀欢．艾司洛尔治疗脓毒性休克伴心动过速的随机对照研究［Ｄ］．郑州：郑州大学，２０１９．［２７］ＡｂｏａｂＪ，ＭａｙａｕｄＬ，ＳｅｂｉｌｌｅＶ，ｅｔａｌ．Ｅｓｍｏｌｏｌｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｖａｇａｌｎｅｒｖｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉｃｐｉｇｓ［Ｊ］．ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄＥｘｐ，２０１８，６（１）：１４．［２８］ＬｕＹ，ＹａｎｇＹ，ＨｅＸ，ｅｔａｌ．Ｅｓｍｏｌｏｌｒｅｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｉｎｆｌａｍ⁃ｍａｔｉｏｎｉｎｅａｒｌｙｓｅｐｓｉｓｒａｔｓｗｉｔｈａｂｄｏｍｉｎａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＥｍｅｒｇＭｅｄ，２０１７，３５（１０）：１４８０－１４８４．［２９］ＣｏｃｃｈｉＭＮ，ＤａｒｇｉｎＪ，ＣｈａｓｅＭ，ｅｔａｌ．Ｅｓｍｏｌｏｌｔｏｔｒｅａｔｔｈｅｈｅｍｏ⁃ｄｙｎａｍｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２０２２，５７（４）：５０８－５１７．［３０］武㊀冬，符莹莹，刘丹平，等．艾司洛尔对脓毒症大鼠心肌细胞线粒体膜电位及心肌组织ＮＦ⁃κＢ表达的影响［Ｊ］．生物医学工程与临床，２０１９，２３（４）：３７９－３８６．［３１］ＪｉａｎｇＴ，ＰｅｎｇＤ，ＳｈｉＷ，ｅｔａｌ．ＩＬ⁃６／ＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｃａｒ⁃ｄｉａｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＦＵＮＤＣ１⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｓｅｐｓｉｓｍｉｃｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣａｒｄｉｏｖａｓｃＭｅｄ，２０２２，８：７９０６１２．［３２］张欣桐，蒲㊀晨，杜转环，等．基于ＳＴＡＴ３信号通路探讨艾司洛尔对脓毒症大鼠急性肝损伤的保护作用［Ｊ］．中国急救医学，２０２２，４２（１）：５８－６３．［３３］ＤｕｒａｎｄＭ，ＨａｇｉｍｏｎｔＥ，ＬｏｕｉｓＨ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅβ１⁃ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｓｅｐｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴ⁃Ｃｅｌｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２０２２，５０（９）：ｅ７０７－ｅ７１８．［３４］ＭａＹ，ＣｈｅｎｇＺ，ＺｈｅｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｌｏｗｄｏｓｅｏｆｅｓｍｏｌｏｌａｔｔｅｎｕａｔｅｓｓｅｐｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａｍｏｄｕｌａｔｉｎｇＴ⁃ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｄｉｆｆｒｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２０２３，５９（５）：７７１－７７８．［３５］ＡｎＡＹ，ＢａｇｈｅｌａＡＺｈａｎｇＰ，ｅｔａｌ．ＳｅｖｅｒｅＣＯＶＩＤ⁃１９ａｎｄｎｏｎ⁃ＣＯＶＩＤ⁃１９ｓｅｖｅｒｅｓｅｐｓｉｓｃｏｎｖｅｒｇｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙａｆｔｅｒａｗｅｅｋｉｎｔｈｅｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｅｕｎｉｔ，ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇｃｏｍｍｏｎｄｉｓｅａｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２３，１４：１１６７９１７．［３６］思㊀飞，甄玲玲，王映珍，等．艾司洛尔对脓毒症大鼠心肌细胞凋亡影响的实验研究［Ｊ］．第三军医大学学报，２０２０，４２（１３）：１２９２－１３００．［３７］ＳｕｎＹ，ＹａｏＸ，ＺｈａｎｇＱＪ，ｅｔａｌ．Ｂｅｃｌｉｎ⁃１⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏ⁃ｔｅｃｔｓｔｈｅｈｅａｒｔｄｕｒｉｎｇｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１８，１３８（２０）：２２４７－２２６２．［３８］ＬｉｕＭＸ，ＹａｎｇＪ，ＱｉｎＹ，ｅｔａｌ．ＥｓｍｏｌｏｌｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔＬＰＳ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉａｃｉｎｊｕｒｙｖｉａｔｈｅＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ／ＵＬＫ１ｐａｔｈｗａｙｉｎｒａｔ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２０２３，５９（３）：４６９－４７６．［３９］李㊀盼，张欣桐，刘景卓，等．艾司洛尔通过阻断ＮＬＲＰ３／Ｃａｓｐａｓｅ⁃１／ＧＳＤＭＤ通路抑制早期脓毒症大鼠心脏炎症反应及焦亡［Ｊ］．中国急救医学，２０２１，４１（９）：７９０－７９６．［４０］ＨｕａｎｇＰ，ＺｈｅｎｇＸ，ＬｉｕＺ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｅｓｍｏｌｏｌｆｏｒｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｎｄｏｍ⁃ｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０２１，１２：６８２２３２．［４１］ＷａｎｇＪ，ＧａｏＸ，ＨｅＺ，ｅｔａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｓｍｏｌｏｌｏｎｃａｒ⁃ｄｉａｃｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｐｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｂｙｓｐｅｃｋ⁃ｔｒａｃｋｉｎｇｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＢＭＣＡｎｅｓ⁃ｔｈｅｓｉｏｌ，２０２３，２３（１）：５１．［４２］ＬｉｕＺ，ＰａｎＣ，ＬｉｕＪ，ｅｔａｌ．Ｅｓｍｏｌｏｌｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｖａｓｃｕｌａｒｗａｔｅｒｆａｌｌｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｍｅａｓｕｒｅｄｂｙｃｒｉｔｉｃａｌｃｌｏ⁃ｓｕｒｅｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｍｅａｎｓｙｓｔｅｍｉｃｆｉｌｌｉｎｇｐｒｅｓｓｕｒｅ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｏｂｓｅｒ⁃ｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅ，２０２２，１０（１）：１．［４３］ＬｅｖｙＢ，ＦｒｉｔｚＣ，ＰｉｏｎａＣ，ｅｔａｌ．Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃａｎｄａｎｔｉ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅａｒｌｙｅｓｍｏｌｏｌｕｓｅｉｎｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ：ａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅ，２０２１，２５（１）：２１．［收稿日期㊀２０２３－０７－０９］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式胡盛惠，姚立影，魏㊀薇，等．β１受体阻滞剂防治脓毒症心肌病作用的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２４，１７（２）：２２７－２３２．。
川芎嗪治疗严重脓毒症心肌损伤的临床研究
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【 关键词】严
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迷走神经与脓毒症心肌损伤的研究进展
迷走神经与脓毒症心肌损伤的研究进展脓毒症可导致多器官功能损害，心脏作为全身血液循环的关键器官，是脓毒症最易受损的靶器官之一。
脓毒症心肌损伤不仅存在于休克的“低动力”阶段，也存在于“高动力”阶段，是以血流动力学和心肌力学变化为特征的心功能障碍，表现为心脏收缩和舒张功能受损、左右心室扩大、左室射血分数下降等。
研究发现在脓毒症患者中，心功能正常、泵功能减弱、严重泵功能衰竭（EF ≤40%）分别占40% 、40%、20%，其中心功能障碍患者病死率达70%。
因此，研究脓毒症心肌损伤的机制，并探索具有临床应用前景的治疗方案具有重要意义。
目前，迷走神经在改善心肌损伤方面的作用是研究热点之一，但脓毒症心肌损伤与迷走神经的关系尚不十分清楚。
本文主要对迷走神经改善脓毒症心肌损伤的机制及相关干预措施进行综述，以期为脓毒症心肌损伤的研究和治疗提供新思路。
1 迷走神經在脓毒症心肌损伤中的作用机制脓毒症心肌损伤的基础和临床研究已60余年，目前了解的主要机制有心肌细胞内钙超载、氧自由基产生、线粒体膜脂改变、心肌能量代谢异常、循环与微循环改变、一氧化氮影响等，尤以脓毒症炎症介质所致的心肌抑制日益受到重视，而迷走神经在控制炎症方面的作用机制及治疗也逐渐被认知。
在脓毒症实验中，刺激迷走神经能抑制血清肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素1（interlerkin-1，IL-1）、高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1）等炎症因子释放，从而抑制全身炎症反应，减轻脓毒症心肌损伤，提高生存率，故迷走神经在控制炎症中起重要作用[1]。
在脓毒症大鼠模型中，迷走神经切断组与假手术组动物病死率分别为64.7%、34%，迷走神经切断后大鼠的血清细胞因子TNF-α、白介素6（interlerkin-6，IL-6）等升高[2]，这也证明，迷走神经是控制炎症的调节器。
小儿脓毒症心肌损伤的临床治疗方案探究
小儿脓毒症心肌损伤 的临床治疗方案探究
瞿 颖 如
（ 山西省儿童 医院妇幼保健 院， 山西 太原 ０ ３ ０ ０ ０ １ ）
【 摘 要】目的 分析探讨小儿脓毒症心肌损伤患者采用磷酸肌酸钠的治疗效果。方法 选￣２ ｏ １ ３ 年７ ｆ Ｊ 至２ ０ １ ４ 年８ 月我院诊治的５ ６ 例小
儿脓毒症心肌损伤 患者 。 随机 分为２ 组， 观察组和对照组 ， 对照组给 予维生素Ｃ， 观察组在 维生素 Ｃ 的基础上给 予磷酸肌酸钠 ， 检 测两组 患儿血 中肌钙蛋 白的含量 。结果 观察组血 中肌钙蛋 白含量与对照组 比较 降低 明显， 差异有统计 学意义（ Ｐ ＜Ｏ ． ０ ５ ｏ结论 脓毒症 心肌损 伤患儿给 予磷酸肌 酸钠的治疗效果较好 ， 可以在临床使 用。
策略 Ⅱ 】 冲 国普通外科杂志 ， ２ ０ １ ２ ， ２ １ （ ０ ２ ） ： １ ２ ７ － １ ３ １ ． ｆ ５ １ 田驹 ， 郑树 国， 李建伟 ， 等． 腹腔镜 手术治疗 区域 型肝胆 管结石 病的疗效Ⅱ １ ． 中华消化外科 杂志， ２ ０ １ ２ ， １ １ （ ０ ３ ） ： ２ ５ ６ — ２ ５ ９ ．
３ Ｏ － ＿ ４ ５ 分钟 内滴完 。 １ ． ３ 疗效评价标准
脓毒症是感染引起 的全身 性炎症反应 ， 病情严重 能够导致感 染性休克 、 多功 能脏器衰竭 ， 是 临床上 的重症 。脓毒症的发生率 、 病死率 比较高 ， 主要死 因是心功能不全 。脓毒症的一个 常见并发 症是心肌损伤 。有研究报道 ， ４ ， Ｊ Ｌ ， 脓毒症 中有５ ０ ％ 左右发生心肌 损伤 。 心肌损 伤的传统标志物有肌酸激酶同工酶 、 肌钙蛋 白， 肌酸 激 酶同工 酶的敏感性 高、 特异性 低 ， 肌钙蛋 白的特异 性和敏感性 都高 。脓毒症引起 的心肌 隐匿性损伤时 ， 肌酸激酶同工酶和肌钙 蛋 白升高。 脓毒症能引起高代谢状态 ， 增Ｊ １ １ ， Ｌ ， 输出量 ， 降低全身血 管 的阻力。 出现一过性心室扩张和心功能障碍。 脓毒症引起心功 能不全 的原 因 目前 尚不清楚 ，脓毒 症能够略升高Ｎ Ｔ — ｐ ｍ Ｂ Ｎ Ｐ ， 心 肌损伤时 明显升高Ｎ Ｔ － ｐ ｒ ｏ Ｂ Ｎ Ｐ ， 与心肌酶升高呈正 比。可能原 因 是脓毒症释放 大量炎症 因子 ， 如肿瘤坏死 因子 、 降钙 素基 因的相 关肽 、白细胞介 素等 ，心肌 细胞在炎症 因子 的诱导下 大量分泌 Ｎ Ｔ － ｐ ｒ ｏ Ｂ Ｎ Ｐ 。心肌损伤 时肌钙蛋 白、 Ｃ Ｋ － ＭＢ 、 Ｎ Ｔ － ｐ ｒ ｏ Ｂ Ｎ Ｐ 会升 高 ， 其 ＠Ｎ Ｔ — ｐ ｒ ｏ Ｂ Ｎ Ｐ 明显升高 。脓毒症产生 的白细胞介素 、 肿瘤坏死 因子 、 革兰氏阴性菌产生 的 内毒素属 于心肌 抑制因子 ， 内毒素和 细胞 因子直接损 害心肌 ， 引起心肌收缩功 能障碍 ， 增加心 室舒 张 末压力 ， 增加室壁压 ， ￣ Ｎ Ｔ － ｐ ｒ ｏ Ｂ Ｎ Ｐ 。冠状动脉在脓毒素 的作用 下局部血流紊乱 ， 心肌 细胞 出现微循环 障碍 ， 导致心肌缺血 。
脓毒症心肌病的研究进展
・372・中国中西医结合急救杂志2019年5月第26卷第3期Chin J TCM WM Crit Care,May2019,Vol.26・No.3•综述.脓毒症心肌病的研究进展李昕原吴彩军郭楠姜尚上付跃峰韩志华北京中医药大学东直门医院急诊ICU北京中医药大学脓毒症研究所，100700通信作者：吴彩军，Email:wucaijun@【摘要】脓毒症心肌病是临床上脓毒症最常见的并发症之一.脓毒症心肌病的发生机制目前尚未完全阐明，临床病死率在由脓毒症引起的器官损伤患者中一直处于较高水平。
因此，改善脓毒症患者的心功能障碍和心肌损伤状况，对提高脓毒症患者的临床疗效意义极大。
现通过阅读相关文献并加以总结，就近年来脓毒症心肌病在中西医方面的研究及治疗进展加以综述。
【关键词】脓毒症心肌病；研究进展；中西医治疗DOI:10.3969/j.issn.1008-9691.2019.03.030Research progress of septic cardiomyopathy Li Xinyuan,Wu Caijun,Guo Nan,Jiang Shangshang,Fu Yuefeng,Han ZhihuaDepartment of E mergency Intensive Care Unit,Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine,Institute ofSepsis of Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100700,ChinaCorresponding author:Wu Caijun,Email:u)ucaijun@[Abstract】Septic cardiomyopathy is one of the most common complications of sepsis in clinics.Up to now,thepathogenesis of septic cardiomyopathy has not been fully elucidated,and the clinical mortality has been at a relativelyhigh level in patients with organ injury caused by sepsis,so that improving the cardiac dysfunction and myocardial injuryof septic patients is of great significance in improving their prognoses.In this article,the related literatures regarding theresearch and therapeutic progress of septic cardiomyopathy in traditional Chinese and western medicine in recent yearswere read and summarized.[Key words】Septic cardiomyopathy;Research progress;Treatmenl of traditional Chinese and westernmedicineDOI:10.3969/j.issn.1008-9691.2019.03.030脓毒症是宿主对感染的过度应激、免疫失调所致的一种全身性多器官功能障碍综合征(MODS),也是危重患者的重要死亡原因，脓毒症病死率极高,达24.3%，严重威胁患者的生命安全'，而脓毒症心肌病是脓毒症最常见的并发症之一，也是脓毒症患者的第一位死亡原因。
中医药治疗脓毒症心肌损伤的研究进展
人／１０万人／年 、病 死率 为 １７％ 。而心 脏是 容易受 累 的 热 、瘀 血 、痰浊 内阻 ，瘀 滞 络 脉 ，进而 损 伤各 脏 器 ，引 发
靶 器官之一 ，４０％～５０％的脓毒症患者可发 生心肌损伤 口］。 脓 毒症 。王今 达等 将脓 毒症 病 因概括 为邪毒 入侵 （严
心肌 损伤 可加重 疾病 的演变 过程 ，增加 多脏 器衰 竭及 重 感 染 、中毒 、休 克 等 ）或各 种 创 伤 （外 伤 、烧 伤 、烫
中医药 优势 特色 ，提 出未来进 一步研 究及 改进 的 问题 。 认 同 ，近年 总结 出了 ＭＯＤＳ中西 医结合 “菌 毒 炎并 治 ”
１ 中医学对 脓毒 症心肌 损伤 的认 识 传 统 的 中医学没有 脓毒 症与 脓毒症 心 肌损伤 的概
念 。根 据脓 毒症 的临 床表现 ，脓毒 症 可属于 中 医学 “外 感热病 ”“血证 ”“暴 喘”“神 昏”“脏 竭证 ”“脱证 ”等 病 的 范畴 。 １．１ 脓 毒 症 心肌 损 伤 的病 因病 机 对 脓 毒 症 病 因 病 机 的探讨 主要 以 《伤寒论 》和 温病学 说有 关理 论为 基 础 ，综 合六 经 辨证 、卫 气 营血 辨 证 、三焦 辨 证 等辨 证 方 法 ，目前 认 识 较 为统 一 ，与 正虚 、热 毒 、瘀 血 等 关 系 密 切 。张 云松等 认 为温 毒 内蕴是 主要病 因 ．正 气亏虚 为
死亡 风 险 ，病 死率 为 ７０％一９０％，而 无 心 肌损 伤 的 患者 伤 、手术 等 ），导 致正 邪交 争 、正气 耗 疗脓 毒症 进展 过程 中 的心肌 损 伤 邪 实 。心为 五脏六 腑之 大主 ，主神 主血脉 。总 宰机体 生
和 “四证 四法 ”的辨 证 治疗 原 则 ，即对脓 毒 症及 重 症 感 染性 疾病 采用 “细菌 、内毒 素 、炎性 介 质并治 ”：其 中“毒 热证 ”采 用 清热解 毒法 ，“血瘀证 ”采用 活血 化瘀 法 ，“急 性 虚证 ”采用扶 正 固本法 ，“腑实 证”采用 通里攻下 法 ¨９ｌ 多组对 患者 四诊信 息采 集及 回顾性 调查 的研 究总 结也 基本 符合 此 四大 证 ＿＝ｌ ｏ－，但 临 床 还常 见 虚实 夹 杂 、痰 浊 、 血虚 等证 。证 型 的规 范化 统一 为临床 辨证 论治 提供 了便捷 思路 ，但 临床多种 证 型常相错 杂 ，一方 面要 综合 考量 ，加 强 对复 杂证 型 的研 究 ，一 方 面要 重 视痰 湿 、血 虚等 相对 少见 的证型探 索 。
脓毒症引起心肌病的研究进展
脓毒症引起心肌病的研究进展张二飞;赵晓英;张莉;闫汝虎;孙冬冬;侯立朝【期刊名称】《中国心血管杂志》【年(卷),期】2018(023)005【摘要】脓毒症是机体对感染反应的失控引发的危及生命的全身性疾病,特点是发病率高、病死率高和花费高.尽管大量的研究发现各种有益的治疗方法,但临床获益不明显,脓毒症的总体病死率并未降低.而脓毒症引起脏器损伤的患者,尤其心脏功能障碍,其病死率更高.因此,改善脓毒症后的心功能障碍和心肌损伤能改善患者的预后.本文对近期脓毒症引起心肌损伤的机制和相关治疗方法的研究进展进行综述.%Sepsis, the uncontrolled organism's response to an infection, triggers life-threatening systemic disease characterized by high morbidity, high motality and high costs. Although a large number of studies have found various beneficial treatments, the clinical benefit is not obvious, and the overall mortality rate of sepsis has not decreased. The sepsis caused organ damage, especially heart dysfunction, has a higher mortality. Therefore, to improve cardiac dysfunction and myocardial injury after sepsis can improve the prognosis of patients. This article reviews on the recent progress in the mechanism of sepsis-induced myocardial damage and the improvement of related treatment methods.【总页数】4页(P433-436)【作者】张二飞;赵晓英;张莉;闫汝虎;孙冬冬;侯立朝【作者单位】712300西安,中国人民解放军空军军医大学第一附属医院麻醉科;716000,延安大学附属医院麻醉科;712300西安,中国人民解放军空军军医大学第一附属医院麻醉科;030001太原,山西医科大学第二医院麻醉科;712300西安,中国人民解放军空军军医大学第一附属医院麻醉科;712300西安,中国人民解放军空军军医大学第一附属医院麻醉科;712300西安,中国人民解放军空军军医大学第一附属医院心内科;712300西安,中国人民解放军空军军医大学第一附属医院麻醉科【正文语种】中文【相关文献】1.脓毒症心肌病研究进展 [J], 董瑞安;陈晓迎2.脓毒症心肌病的研究进展 [J], Li Xinyuan;Wu Caijun;Guo Nan;Jiang Shangshang;Fu Yuefeng;Han Zhihua3.脓毒症型心肌病的研究进展 [J], 王颍骅; 何奔4.氧化应激在脓毒症心肌病中的研究进展 [J], 马淑青;唐其柱5.脓毒症心肌病发病机制的研究进展 [J], 于涛;冯瑛;张丽丽;董道磊;管甲亮;徐文华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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心功能障碍是严重脓毒症的常见并发症。
近10年来统计数据显示，脓毒症患者中40% 50%可发生心肌抑制，7%发生心力衰竭［1］。
本文就脓毒症心肌损伤的发病机制做一综述。
1脓毒症时循环、微循环方面的改变脓毒症时将经历两个不同的临床时期，起初是“高排”的暖休克时期，这个时期心排量正常或增加，外周循环阻力降低；随着病情发展转到“低排”的冷休克时期，这个时期心排量减少，外周血管阻力因细胞因子、过量一氧化氮（NO）等因素降低，预示预后较差。
心功能障碍主要表现在心脏收缩功能受损，如左室射血分数（LVEF）下降，左室收缩峰压/左室舒张末期压（LVPP/ LVEDP）下降。
左右心室功能方面：外周血管阻力降低，导致左室后负荷降低。
同时左室射血分数下降，左室舒张末期容积降低。
然而右室后负荷因急性肺损伤导致肺血管阻力增加［2］。
脓毒症患者中，心肌细胞受损多表现在亚、微结构的改变，由于炎性因子、自由基等的损害心肌内肌钙蛋白裂解，另外细胞膜通透性增加，导致低分子的肌钙蛋白释放到血液中，肌钙蛋白水平升高［3］。
在电镜下可以观察到，脓毒症大鼠静脉注射内毒素（LPS）后6h可出现部分心肌细胞线粒体增多肿胀、线粒体嵴结构消失、肌丝溶解；24h多数线粒体会出现空泡样变性，心肌纤维出现断裂［4］。
2脓毒症时可能导致心肌损伤的机制2．1循环抑制物2．1．1细胞因子对心肌的损伤脓毒症时机体可产生炎性因子，这些炎性因子可通过直接或间接方式造成心肌损伤。
肿瘤坏死因子－α（TNF－α）和白细胞介素（IL）已被证明是在脓毒症病程发展中起到核心作用的介质。
脓毒症时机体过度产生的细胞因子主要有TNF －α、IL－1β和IL－6。
其主要的损伤机制为：①激活细胞膜上的神经鞘磷脂酶，抑制钙转运、刺激组织性和诱导性NO，从而影响心肌细胞兴奋收缩偶联，使心肌收缩力降低；研究提示［5］，TNF－α、IL－6能降低心肌细胞的动作电位时程，降低钙瞬变峰值，并使肌浆网释放Ca2+减少；另有研究［6］则证实IL－1β减弱大鼠心肌细胞的L型钙通道的Ca2+内流，使肌浆网释放Ca2+减少，而对兴奋收缩偶联产生影响。
②延迟效应，即细胞因子所诱导的β肾上腺素能受体反映性降低，进而影响心脏功能。
③刺激心肌肽水解酶、蛋白水解酶的激活，从而降解关键性的收缩蛋白，如肌钙蛋白等，进而影响心肌细胞收缩能力。
临床实验表明，脓毒症的患者血清TNF－α水平较正常人体明显升高，且与肌钙蛋白T（cTnT）的变化呈正相关；并且大量促炎症细胞因子可以引起凝血功能的紊乱［7］。
2．1．2TOLL样受体（TLRs）TLRs是存在于固有免疫中的模式识别受体。
TLRs胞外段是由多个氨基酸序列组成的识别病原体分子模式的结构域；胞内段为参与天然免疫的蛋白质结构域，具有连接特异免疫与非特异免疫、参与启动信号传导的作用。
当病原体微生物突破机体的皮肤、黏膜等物理屏障时，TLRs可以识别微生物的结构分子，激活免疫应答。
近年来，越来越多的研究表明TLRs识别域识别了各自的配体（即不同微生物的细胞成份）后，多种相关的细胞内信号传导通路被激活。
·841·Journal of Clinical and Experimental Medicine Vol．12，No．2Jan．2013其中之一是核因子途径，正常情况下核转录因子（NF－κB）与其抑制因子结合，不发挥活性作用。
脓毒症时，由于LPS的刺激，机体内TLR4在cD14和MD－2的协同参与作用下，将信号转导进入胞内，NF－κB被快速激活，激活的NF－κB快速移至胞核，同时启动多种炎性因子的转录，产生过量的炎性因子对组织和器官造成损害［8］。
动物实验表明：TLR4表达量的多少与前炎症因子释放量直接相关，且通过调控其信号转导通路调节炎性免疫反应，影响脓毒症的发展［9］。
2．2线粒体功能障碍、氧化应激、心肌细胞内Ca2+超载2．2．1线粒体功能障碍线粒体是能量代谢、合成ATP、呼吸链传递的的主要场所，近期研究表明脓毒症急性期线粒体是受损的主要目标。
电镜下观察，脓毒症线粒体会出现肿胀、紊乱、嵴消失、空泡变性等改变。
脓毒症时，氧自由基直接攻击线粒体的膜蛋白和核苷酸等，破坏线粒体膜的完整及生物酶的活性，导致细胞损伤、死亡［10］。
线粒体膜的损伤可导致呼吸链氧化磷酸化障碍，影响ATP生成，导致能量代谢障碍；线粒体上的功能蛋白参与信号传递、Ca2+浓度调节等过程，心肌细胞线粒体膜功能蛋白的变化可导致心肌细胞信号传导异常、兴奋－收缩藕联障碍［11］。
2．2．2氧化应激损伤氧化应激是指活性氧（ROS）产生过多或代谢障碍并超过内源性抗氧化系统对其的清除能力时，过剩的ROS参与生物大分子氧化的过程，导致脂质过氧化、蛋白质变性，核酸受损及线粒体、内质网等细胞器损伤。
机体在正常情况下，可通过自由基清除系统清除氧自由基。
但脓毒症时，由于组织缺血缺氧等因素，氧自由基清除系统功能下降甚至丧失，出现氧自由基的急剧堆积，这些氧自由基通过攻击细胞膜磷脂多聚不饱和脂肪酸侧链上的氢原子等。
激发自由基连锁增值反应，引起细胞膜流动性降低、钙离子通透性增加。
导致心肌细胞收缩功能下降，造成心肌急性或慢性损伤［12］。
正常生理条件下，线粒体电子传递链是细胞内产生ROS的主要部位，尤其是线粒体复合体I和复合体Ⅲ，脓毒症的发病过程中由于心肌线粒体通透性转换、线粒体膜损伤及细胞色素复合体功能受损均导致线粒体氧化磷酸化功能障碍，使电子由复合体Ⅲ等复合酶直接与氧分子结合形成大量氧自由基（O2－）。
同时，线粒体内抗氧化酶如过氧化氢酶等活性下降，引起H2O2在细胞内清除减少而大量堆积。
线粒体内过度堆积的ROS一方面可直接损伤线粒体，加重氧化磷酸化障碍，产生更多ROS；另一方面可通过线粒体通透性转运孔进入细胞质，达到一定阈值后可激活线粒体周围的细胞质膜上的氧化酶，产生更多的ROS，进一步加重线粒体损伤，形成线粒体损伤－ROS－线粒体损伤的恶性循环［13，14］。
2．2．3细胞钙超载钙离子作为体内重要的第二信使，参与心肌细胞兴奋－收缩等，钙离子转运在脓毒症发病过程也起重要作用，脓毒症时L型钙通道减少、肌原纤维对钙离子敏感性的降低，从而引起细胞内外钙离子稳态失衡，进而造成心肌收缩、舒张功能障碍。
研究显示，脓毒症时心肌细胞L型通道由于内毒素影响受到抑制，导致心脏收缩力降低；舒张期由于钙流不能及时摄取到肌浆网，导致处在复极中的心肌细胞内Ca2+浓度不能迅速下降，致使舒张功能降低［15］。
正常线粒体膜上有多种钙离子转运系统，脓毒症时线粒体受损，线粒体积聚过量的钙离子，超过了其承受能力，导致细胞内钙超载，引起线粒体通透性转运孔（MPTP）的开放。
MPTP开放大量分子释放进入细胞胞浆，进一步导致线粒体肿胀、功能失调，继发心肌损伤和收缩功能障碍［16］。
2．3NO的影响一氧化氮合酶（NOS）活化产生NO，结构型NOS（cNOS）源性NO可以调节冠脉血流，调整血管的紧张性，抑制血小板聚集等正常生理效应。
诱生型NOS（iNOS）源性NO可以抑制线粒体呼吸相关酶，促进促炎性因子释放，这种双相作用取决于它在细胞内的含量。
在脓毒症时，由于炎性因子等的刺激诱生性一氧化氮所产生的NO是组织性一氧化氮的100倍。
生理性NO水平降低，过量产生的iNOS源性NO就会处于失控状态，进而产生毒性作用，如其产生的亚硝酸盐可抑制心肌能量产生，诱导心肌收缩功能障碍［17，18］。
2．4肾素－血管紧张素系统（RAS）的改变RAS的作用主要有：强烈的缩血管及促血管增生；刺激醛固酮的产生，导致水、钠潴留，血流量增多；使冠状动脉收缩，导致冠脉血流量下降，心肌耗氧量增加，致使心肌缺血、变性；增加肺毛细血管通透性和紧张性，减少肺泡间质细胞的存活，导致肺淤血。
在脓毒症状态下，心肌RAS的过度激活参与心肌缺血－再灌注损伤等的过程。
普遍认为细菌毒素及细胞因子共同作用下导致的低血压和低血容量是RAS系统被迅速激活的重要因素。