结直肠癌综述

结直肠癌综述

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结直肠癌综述

201４－0６－27 17:50来源:丁香园作者:张波

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本文是一篇关于结直肠癌的研究进展，于2０１4 年 4 月２６日由Ｈermaｎn Brenner发表于《柳叶刀》杂志。

结直肠癌是当今最常见的疾病之一，每年全球有约1２0 万名患者被确诊为结直肠癌，而有超过60 万名患者直接或间接死于结直肠癌。其在各地区的发病率有显著差异，这与所谓西方式生活有密切联系。男性结直肠癌的发病率高于女性。此外，结直肠癌的发病率会随着年龄的增大而增加，比如发达国家的结直肠癌发病中位年龄为70 岁。

虽然遗传因素是结直肠癌的的危险因素，但大部分结直肠癌都是散发的,并在几年内以腺瘤- 肿瘤的形式发生。

当前结直肠癌最主要的治疗手段是外科手术、新辅助放射治疗(患者是直肠癌）以及辅助化疗(患者为ＩＩＩ、IV期或高风险的IＩ期结肠癌）。

在生存期方面，Ｉ期患者的 5 年生存率可达90% 以上,而IV 期患者只有略大于１0％的生存率。内镜或血液筛查已被证实能有效降低结直肠癌发病率和死亡率，但大部分国家仍未开始实施有组织的筛查。

1、流行病学分析

１.1 发病率和死亡率

结直肠癌是人类主要恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位于第三位和第四位。每年有1２０万新确诊的病例,并且有超过60万名患者死于结直肠癌。结直肠癌发病率在50 岁以下年龄段较低,但会随着年龄的增大而增加。发达国家的结直肠癌发病中位年龄为7０岁。

该病在欧洲、北美和大洋洲较为多发，而在南亚、中亚及非洲则比较少见。如图1 所示，在200８年,按每百万人标准人口计算的年龄标准化发病率从４．3（中非,男性)到45.7(澳大利亚和新西兰，男性)和３.３（中非,女性)到３３（澳大利亚和新西兰,女性）。

ﻫ图1．２0０8 年预计男性结直肠癌年龄标准化发病率

原来的一些低风险国家,如西班牙、东欧及东亚的几个国家,被发现其国内飞速增长的发病率与所谓的西方式生活有密切联系。而包括美国的一些发达国家则随着结直肠镜筛查及结直肠息肉切除术的广泛使用,其结直肠癌发病率正呈现稳中有降的态势。

２008 年，按每百万人标准人口计算的年龄标准化死亡率从 3.5（中非,男性）到20.1（中欧和东欧,男性)和2.7（中非，女性）到12.2(中欧和东欧,女性)。

自从二十世纪80 年代以来，由于早期的发现与治疗,一些发达国家的结直肠癌死亡率正在不断下降。但在医疗条件不好的地区,如中美、南美和中国的农村地区,结直肠癌的死亡率仍在不断上升中（如图２)。

ﻫ图２．１９5５-2010年间部分国家的男性结直肠癌年龄标准化死亡率变化趋势

1．2 预后

在过去的几十年中,很多国家的结直肠癌生存率都有所提高。尤其是在一些高收入国家，如在美国、澳大利亚、加拿大及一些欧洲国家的结直肠癌５年生存率已经达到了65% 以上。但相对的，在一些低收入国家这个值还不到5０％。

结直肠癌的预计生存期会随着发病年龄的增大而减少。而对于年轻人，女性的生存率高于男性。

结直肠癌的疾病分期是最重要的预后因素。比如，２0０1年到20０7 年间，美国不同分期的结直肠癌患者的５年生存率分别为9０．1％(I期）,69.2%（IＩ期和III 期)和１1.7%(IV期)。

危险因素与预防

1．３风险因素及预防

与肺癌不同，大部分的结直肠癌不只有一个风险因素。除了年龄和性别,还有很多的危险因素值得注意,如结直肠癌家族史、炎性肠病、吸烟、过量饮酒、食用大量的红色的加工肉类(主要是指加工的四条腿的动物肉）、肥胖以及糖尿病等(具体见表1)。而这些风险因素中又以结直肠癌家族史和炎性肠病与结直肠癌的关系最为密切。虽然其他的风险因素在理论上可以避免，但现实生活中他们却更常见,并在结直肠癌发病史中扮演了极为重要的角色。

表１．结直肠癌的危险因素回顾

新的证据表明,感染幽门螺杆菌、梭杆菌属细菌及其他的一些潜在传染病原体可能与结直肠癌的发病有关。

结直肠癌的预防方法包括体育锻炼,使用激素替代疗法，服用阿司匹林以及使用内镜切除癌前病变(腺瘤)。另外,一些研究表明，饮食中加入丰富的水果、蔬菜、五谷杂粮和鱼对结直肠癌有预防作用。对于高血脂人群,他汀类药物的使用也有利于降低结直肠癌的发病概率。

最后，一些流行病学研究显示人体内维生素D 的含量与结直肠癌发病呈负相关。但其机理尚待进一步研究。

结直肠癌的发病还与遗传密切相关。根据一项大型的双生子研究结果,34.35％的结直肠癌风险可归因于遗传因素。这个遗传因素除了传统意义上的结直肠癌家族史以外，还包括家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性结直肠癌(Ｌyncｈ综合征）。全基因组关联研究却发现越来越多的单核苷酸多态性（SＮPs)与结直肠癌的关联并不大。荟萃分析表明,与结直肠

癌相关的SNPs 只占结直肠癌风险的很小比例,而且他们在与已知的环境风险因素相互作用时并不占主导地位。

２、病理分期

结直肠癌是根据局部浸润深度（T分期)、淋巴转移情况(Ｎ分期）和是否有远端转移（M 分期)来进行分期。并根据分期情况来决定治疗。虽然根据ＵICC 的ＴNM 分期可以从整体上指导规范化治疗并评估预后，但具体到个人，这两者都无法达到（在ＮCＣＮ治疗指南与个体化治疗齐头并进的背景下，这句话很值得玩味。)。尤其是UIＣC 分期为II期和IＩI 期的患者。

事实上,有相当多的患者并没有从化疗中获益。因此，提高肿瘤的信息标记可以帮助那些有高复发风险的患者从辅助治疗中收益。

3、分子发病机制

结直肠癌的分子发病机制是基因突变。最近二十年间的多项研究表明基因突变与结直肠癌的预后和治疗方案关系密切,也因于此,很多靶向治疗药应运而生。

3.1 腺瘤- 癌序列

不典型增生性腺瘤是最常见的结直肠癌癌前病变，但它发展成结直肠癌往往需要1０年以上。7０%以上的腺瘤形成都伴有APC基因突变，这似乎预示着ＡPC 基因突变与结直肠癌的癌前病变关系密切。此外，腺瘤－癌的进展通常还伴随着KＲAS 基因的激活以及P５3抑癌基因的表达抑制。这些特性的基因突变往往伴随着染色体数目和结构的变化。（如APC基因突变源于 5 号染色体上的５q21 遗传缺失，ｐ５３基因表达受到抑制则被认为是17 号染色体17p１3．1 的遗传缺失。)

然而,散发性结直肠癌中15％以上是通过完全不同的分子发病机制发生的。比如说锯齿状病变，这是这种典型的癌前病变往往表现为ＣpG 位点的甲基化和BRAF 基因的突变。这些病变很不起眼,因此在结肠镜筛查时往往难以识别。

大部分老年人，特别是老年女性广基锯齿腺瘤所引起的结直肠癌均表现为高度的微卫星不稳定性（hｉgh-leveｌｍｉｃｒｏｓaｔeｌｌite instａbｉliｔy,MSI-H）。

３.2 遗传方式

大约3％-5% 的结直肠癌来自遗传。遗传性结直肠癌是一种非常值得进一步研究分子机制的肿瘤。从遗传角度上看，肿瘤主要是由重要的抑癌基因和DＮA 修复基因表达失活以及野生型等位基因的突变所引起。

遗传性结直肠癌的最常见形式有两种,分别为遗传性非息肉病性结肠癌（林奇综合征，估计等位基因频率1:350至1:1700)和家族性腺瘤性结肠息肉病（估计等位基因频率1：1０00０）。这两种结直肠癌都是常染色体遗传疾病。

3.3 错配修复缺陷和MＳI-H

错配修复基因缺陷型结直肠癌的特点是累积许多通过染色体微卫星分布的基因缺失和插入错误。ＭSI-H 肿瘤呈现以下特点：定位在近端结肠;患者年龄小于5０岁（遗传型）或老年人（散发型）；同步发生其他肿瘤;局部病灶较大,且很少发生器官转移。

MSI－H的组织病理学特点为较差或混合性分化(高分化)和肿瘤浸润淋巴细胞的密集浸润。９０% 的MSI－H 型肿瘤至少有一种DNA 错配修复蛋白的失表达。

虽然DＮA错配修复基因的失活看起来更像是加速而非启动结直肠癌，但在肿瘤发展中DNA 错配修复启动的确切时间仍未可知。

４、与预后和治疗有关的分子标志物

４.１微卫星不稳定

除了遗传性结直肠癌,微卫星不稳定检测可以提供有效的预后信息和治疗反应。根据一个集合了32 例研究(共有764２名结直肠癌患者)的系统评价显示,有MＳＩ-H 的患者预